特發性肺纖維化( idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 為原因不明, 局限于肺, 以普通型間質性肺炎( usual interstitialpneumonitis, UIP) 為病理特征的慢性進行性發展的纖維化性間質性肺疾病。該病預后不良, 現無有效治療藥物[1] , 尋找有效治療IPF的藥物始終是該研究領域的熱點之一。迄今已有諸多針對肺纖維化發病機制的基礎研究成果, 并陸續轉化為新的研究藥物[2] 。IPF 臨床中心協作網的建立使數以百計的IPF患者比較快地入組參加新藥物臨床試驗, 并順利完成了多項高質量的雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗, 有力推動了IPF 治療領域的進展。遺憾的是, 近幾年已發表的多項臨床試驗結果[3-6] 令人失望。在挫折和期盼之中, 最新發表的吡非尼酮( pirfenidone) 治療IPF臨床試驗結果[7] 為無藥可治的IPF患者帶來了一線希望的曙光。
目的探討吡非尼酮片治療特發性肺纖維化(IPF)的臨床療效和安全性。 方法采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的方法,篩選出87例IPF患者,所有受試者均經知情同意自愿參加。按照隨機化數字方法分為兩組:吡非尼酮組(A組,43例),口服國產吡非尼酮片,療程48周,每次2片(0.4 g),每日3次(1.2 g/d),餐后服用;安慰劑組(B組,44例),口服安慰劑,療程和用法同A組。觀察時間為用藥12、24、36和48周。觀察指標包括:①臨床療效指標:肺功能變化,6分鐘步行試驗(6MWT),生活質量評分變化等;②安全性指標:不良事件發生率,以評價藥物對IPF患者的臨床有效性以及安全性。 結果主要療效指標變化:用藥12周,A組用力肺活量(FVC)增加(90±410) mL,B組下降(70±310)mL,兩組患者FVC變化值比較,差異有統計學意義(P<0.05)。次要療效指標變化:(1)第1秒用力呼氣容積(FEV1):用藥12和24周,兩組患者FEV1變化值比較,差異有統計學意義(P<0.05);(2)兩組患者一氧化碳彌散量(DLCO):兩組患者DLCO變化值比較,差異無統計學意義(P>0.05);(3)6MWT:用藥36和48周,兩組患者6MWT行走距離變化值比較,差異有統計學意義(P<0.05);(4)生活質量評分:在用藥12(癥狀除外)、24、36及48周各個時間點與基線的評分變化,兩組患者圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分以及呼吸困難評分之間的差異均有統計學意義(P<0.05)。安全性:A組43例患者中有36例發生不良事件,發生率為83.72%;B組44例患者中有32例發生不良事件,發生率為72.73%;發生率組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。 結論國產吡非尼酮片治療IPF具有良好的臨床療效和安全性。
目的系統評價吡非尼酮對特發性肺纖維化(IPF)的療效和安全性。 方法計算機檢索在PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫(VIP)發表的以吡非尼酮為干預措施治療IPF的隨機對照試驗。按Cochrane系統評價方法,評價納入研究的方法學質量并提取有效數據,采用RevMan 5.2進行Meta分析。 結果最終納入6篇文獻,合計1 727例。Meta分析結果顯示,與安慰劑對照組比較,吡非尼酮能提高治療前后肺活量變化率[WMD=0.06,95%CI(0.01,0.12),Z=2.48,P=0.01;異質性檢驗χ2=1.03,P=0.31];不能提高治療前后6分鐘步行試驗中最低氧分壓變化率[WMD=0.82,95%CI(-1.35,2.98),Z=0.74,P=0.46;異質性檢驗χ2=8.90,P=0.003];不能降低病死率[RR=0.62,95%CI(0.37,1.03),Z=1.85,P=0.06;異質性檢驗χ2=3.05,P=0.55]。吡非尼酮組光敏性、頭暈等主要不良反應發生率明顯高于對照組(P<0.05),關節痛不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。 結論由于納入文獻數量較少且存在設計和報道數據的缺陷,目前尚不能評價吡非尼酮的遠期療效和安全性,現有的臨床試驗證據不足以支持吡非尼酮成為IPF的治療用藥。
目的 探討轉化生長因子-β（TGF-β）對肥胖哮喘小鼠氣道重塑的影響及吡非尼酮干預的作用。 方法 75 只 C57BL/6J 小鼠隨機分為對照組（A 組）、肥胖組（B 組）、肥胖哮喘組（C 組）、布地奈德治療組（D 組）、吡非尼酮治療組（E 組）5 組，每組 15 只。肥胖小鼠以高脂飲食誘導肥胖模型，C、D、E 組采用卵清蛋白致敏激發建立哮喘模型，對照組以普通飼料飼養，生理鹽水致敏激發。D 組以布地奈德懸液（0.5 mg/ml）霧化，E 組以吡非尼酮（300 mg/kg）飲水干預，余組正常飲水。4 周后收集支氣管肺泡灌洗液（BALF）進行細胞計數及分類。肺組織切片觀察小鼠氣道炎癥及重塑情況，測定氣管壁總面積（WAt）、氣管平滑肌面積（WAm）和管腔基底膜周長（Pbm）。采用酶聯免疫吸附實驗、蛋白質印跡法檢測 TGF-β 水平。 結果 C 組小鼠 BALF 中白細胞總數、嗜酸性粒細胞百分比、TGF-β 水平、氣管壁厚度（WAt/Pbm）和平滑肌厚度（WAm/Pbm）均高于其他四組；E 組 BALF 中嗜酸性粒細胞百分比、WAt/Pbm 較 D 組減少（P 均<0.05）；TGF-β 水平按照 C、D、E、B、A 組依次遞減（P 均<0.05），且與 BALF 中嗜酸性粒細胞百分比呈正相關（r=0.79，P 均<0.01）。 結論 TGF-β 在肥胖哮喘小鼠氣道中高表達，與氣道重塑有密切關系。吡非尼酮能有效抑制 TGF-β 的表達，從而改善肥胖哮喘氣道重塑。
吡非尼酮和尼達尼布用于臨床顯示有效以后，針對特發性肺纖維化的藥物治療便開始以抗纖維化為主。目前關于特發性肺纖維化的研究主要針對發病機制和治療靶點，越來越多的靶向藥物逐步進入臨床試驗。該文通過檢索文獻，總結了近期吡非尼酮和尼達尼布單獨或聯合用藥治療特發性肺纖維化的研究結果，并對現在正進行各期臨床研究的基于分子生物學的新靶點抗纖維化藥物的機制和試驗結果作一綜述，旨在為如何選擇藥物治療特發性肺纖維化提供依據。