cenobamate是一種新型抗癲癇發作藥物（Antiseizure medication，ASMs），用于治療成人局灶性癲癇發作。cenobamate有獨特的藥理學特征，具有雙重作用機制，包括通過阻斷持續的鈉電流增強電壓門控鈉通道的滅活狀態，以及在非苯二氮卓結合位點上對γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）A受體的正性變構調節。研究顯示，cenobamate是局灶性癲癇的有效治療方法，表現在能顯著降低癲癇發作頻率、高應答率和較高的癲癇無發作率，且耐受性和安全性好。本文就cenobamate作為一種新型ASMs的作用機制、藥代動力學特征、臨床療效、安全性等方面進行綜述。
引用本文： 景映忠, 劉亞青. cenobamate在癲癇治療中的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 411-416. doi: 10.7507/2096-0247.202306011 復制
癲癇是一種常見的神經系統慢性疾病，也是導致全球神經系統疾病負擔的第五大疾病[1]。全球約有癲癇患者7 000萬，藥物是基本治療方法，但經過正規的藥物治療，仍有約1/3的患者為藥物難治性癲癇[2]。由于癲癇患者的病因組成復雜、發作類型多樣，癲癇及耐藥性癲癇患病率高，且存在過早死亡、致殘和其他并發癥的重大風險[3]，已成為全球關注的重要衛生健康問題，臨床中迫切需要更多不同機制的藥物可供選擇或聯合使用。
cenobamate是一種新的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medication，ASM），于2019年11月由美國食品藥品監督管理局（ Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療成人患者的局灶性癲癇發作，并于2021年3月由歐洲藥品管理局（ European Medicines Agency，EMA）批準用于輔助治療局灶性癲癇發作。截止目前cenobamate在國內仍處于臨床實驗觀察階段，相關報道較少。本文就cenobamate用于癲癇治療的作用機制、藥代動力學特征、臨床應用情況、安全性等方面進行綜述，為臨床醫生梳理cenobamate的相關認識。
1 cenobamate的分子結構及作用機制
cenobamate是一種新型的四唑烷基氨基甲酸酯衍生物，其活性成分分子式為C10H10ClN5O2，相對分子質量為267.67 g·mol?1 ，其化學結構式見圖1[4]。
圖1
cenobamate化學結構式
cenobamate在多種動物模型中研究表明對癲癇發作有效，但是確切機制尚不完全清楚。目前研究表明，cenobamate抗癲癇活性的機制包括通過阻斷持續鈉電流來增強電壓門控鈉通道的失活狀態，以及在非苯二氮卓結合位點對GABAA受體進行正向變構調節[5，6]。
cenobamate對電壓門控鈉通道（Voltage-gated sodium channels，VGSC）抑制作用不同于卡馬西平、拉莫三嗪等[5]，以濃度依賴性的方式優先抑制持續性鈉電流（INaP），導致膜電位的超極化，對瞬態鈉電流（INaT）的影響不大；與靜息態VGSC相比，cenobamate對失活的VGSC親和力更高，通過調節VGSC的快速失活同時延遲復活，減少去極化產生的動作電位數量，顯著地加速了VGSC失活動力學而降低了其恢復動力學，從而發揮抗癲癇作用。神經元膜的超極化能夠抑制VGSC的激活，有助于抑制谷氨酸釋放和興奮毒性[7，8]。此外，cenobamate作為GABAa受體的高親和力正變構調節劑[6]，激活突觸/突觸外GABA-A受體非苯二氮卓類結合位點，調節位相性抑制電流（Phaisc inhibition）和緊張性抑制電流（Tonic inhibition），而對突觸外GABAa受體介導的緊張抑制性電流發揮優先增強作用，在大腦中增強抑制性神經傳遞效應，從而減少癲癇發作。由于GABAa受體的變構調節發生在與苯二氮卓類結合無關的位點，因此cenobamate誘導依賴、戒斷癥狀和耐藥性的風險低于苯二氮卓類藥物[6]。
此外，cenobamate可能是一種很有前途的神經保護劑[9]。基于cenobamate激活GABAa受體的能力，通過激活PI3K/Akt-CREB-BDNF通路，導致抗凋亡因子水平升高，促凋亡因子水平降低，從而誘導細胞凋亡受到抑制，增加神經元存活[10]。
2 cenobamate的藥物代謝動力學
cenobamate口服給藥，吸收相對較快，1～4 h后血藥濃度達峰，生物利用度88%，吸收不受食物攝入等影響[4]。研究表明[11]，在5～750 mg/d范圍內單次或多次給藥，cenobamate峰濃度（Cmax）均以劑量依賴的方式增加；每日單次給藥時，血藥濃度-時間曲線下面積（Area under the curve，AUC ）以劑量依賴的方式增加，但多次給藥后，AUC隨劑量的增加而成比例地增加；半衰期隨劑量增加而延長，從30 h（10 mg）增加到76 h（750 mg），但在治療劑量范圍內（100～400 mg/d）為50～60 h，每日一次給藥，約兩周后達到穩態血藥濃度[11]。cenobamate的血漿蛋白結合率為60%，主要與白蛋白結合，其表觀分布體積約為40～50 L[4]。
cenobamate在肝臟中通過多種途徑代謝[4]，主要包括尿苷5' -二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（Glucosyl transferase，UGT） 和細胞色素P450 （Cytochrome P450，CYP）系統，其中主要的葡萄糖醛酸化酶是UGT2B7，主要的CYP酶代謝包括CYP2E1、CYP2A6和CYP2B6。cenobamate主要通過腎臟排泄[4]，被放射性標記的產物經過尿液（88%）和糞（5%）排出體外。藥代動力學不受年齡（18～77歲）、性別、種族、體重/體表面積、脂肪攝入等因素的影響。單劑量口服cenobamate 200 mg，在輕度（Ccr 60～89 mL/min）和中度（Ccr 30～59 mL/min）腎功能損害患者中，受試者AUC較健康對照組分別升高1.4、1.5倍；嚴重腎功能損害（Ccr < 30 mL/min）受試者單劑量口服cenobamate 100 mg后，血漿AUC與健康對照組相比無明顯差異。在輕度（Child-Pugh 5～6分）和中度（Child-Pugh 7～9分）肝功能不全患者中，cenobamate 200 mg劑量組較健康對照組AUC分別高出2.1倍和2.3倍[4]。根據上述藥代動力學改變，輕中度、重度腎功能損害和輕中度肝功能損害患者使用cenobamate應謹慎并減少劑量。
3 cenobamate的臨床應用
3.1 cenobamate在局灶性癲癇中的應用
在兩項針對成人癲癇患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究中（C013和C017），對使用1～3種ASMs發作仍未得到控制的局灶性癲癇患者添加cenobamate，結果證實cenobamate輔助治療局灶性癲癇有效，并且在最高日劑量400 mg下觀察到最大療效[12，13]。在12周安慰劑對照的C013隨機研究中，cenobamate治療組（200 mg/d）癲癇發作頻率中位數降低了55.6%，而安慰劑組則降低了21.5%。在為期18周的C017的研究中，100～400 mg/d的劑量范圍被證明是有效的，在200或400 mg治療的患者癲癇發作頻率減少50%的比例分別為56%與64%，而安慰劑組減少了24%。在維持期，C013和C017研究中日劑量為200～400 mg，分別高達28.3%和21%的患者實現了無發作。C013研究和C017研究完成后分別有149例和355例受試者進入了開放標簽的擴展研究，均發現長期隨訪中cenobamate的治療獲益是持續的，隨著隨訪時間的延長，反應率明顯增加[14，15]。
一項在17個國家139個中心進行的cenobamate開放標簽擴展研究納入1347例難治性成人局灶性癲癇患者，應用低劑量起始并緩慢滴定的給藥方法研究cenobamate輔助治療癲癇的臨床收益[16]。該研究中，80%以上的患者在基線期服用2～3種ASMs，cenobamate的初始劑量為12.5 mg/d，在10～12周內緩慢滴定至200 mg/d，進一步允許增加至400 mg，平均用藥時長為9個月，13%的患者無癲癇發作，超過70%的患者癲癇發作頻率降低了50%，6個月的保留率達82.9%[16]。隨后，研究團隊繼續進行長程隨訪研究，治療12個月和24個月時cenobamate的保留率分別為80%和73%，患者的高保留率證明了該藥的長期有效性及耐受性[17]。有研究以開放標簽擴展方式繼續治療的49例患者進行了長達8年的臨床觀察研究，其中37例（76%）患者繼續治療3～8年（中位數5.6年），45%的患者癲癇發作減少了75%，29%的患者癲癇發作減少了90%，16%的患者無癲癇發作[18]。一項3期多中心開放標簽擴展研究數據的事后分析發現，30%癲癇手術或神經調控（VNS或反應性神經刺激）后未控制的局灶性癲癇患者在cenobamate治療后無癲癇發作[19]。
一項網絡薈萃分析間接的比較了cenobamate和其他4種ASMs對成人局灶性癲癇發作的相對療效和安全性，研究結果發現cenobamate在降低≥50%發作頻率方面優于布瓦西坦、醋酸艾司利卡西平、拉考沙胺和吡侖帕奈，認為cenobamate有可能成為降低≥50%和100%癲癇發作頻率的最佳選擇[20]。
近期的一項關于cenobamate輔助治療高度活躍的和超難治局灶性癲癇的“真實世界”研究[21]，定義高度活躍發作為基線時每月癲癇發作≥20次，將“超難治性”癲癇定義為在適當使用至少六種不同的抗癲癇治療（包括耐受良好的ASMs治療、癲癇手術和迷走神經刺激后未能控制癲癇發作。研究納入57例患者，接受cenobamate治療的中位持續時間11個月，中位劑量為250 mg/d（范圍75～350 mg/d），3例（5.3%）實現了無癲癇發作，發作頻率減少≥50%的患者占70.2%，其中42.1%的患者發作頻率減少了75%～99%，有55.6%的患者服用cenobamate治療后局灶進展為雙側強直陣攣發作得到控制。
綜上所述，cenobamate輔助治療成人局灶性癲癇是有效的，特別是在癲癇手術或神經調控治療后仍難治，發作高度活躍和超難治局灶性癲癇患者中也可能取得較好的療效，尤其在減少FBTCS方面可能有顯著優勢。
3.2 在其他難治性癲癇中的應用
Makridis等[22]回顧性評估了來自多中心的16例“超適應癥”使用cenobamate治療的兒童難治性癲癇，平均年齡15.38歲，基礎ASMs為1～4種，cenobamate初始劑量大多為12.5 mg/d（范圍6.25～25 mg/d），平均最大劑量為3.1mg/（kg·d）［范圍為0.89～7 mg/（kg·d）］，日劑量為182.81 mg （范圍為50～400 mg），中位隨訪時間為168.5天，31.3%的患者實現了癲癇無發作，37.5%的患者癲癇發作減少50%以上，認為cenobamate是治療小兒耐藥癲癇的有效藥物。美國一項單中心、回顧性研究納入21例難治性局灶性兒童癲癇患者，添加cenobamate后62.5%的患兒發作頻率減少>50%，19%的患者再無癲癇發作，認為cenobamate在難治性局灶性癲癇兒童人群中表現出與成人相似的有效性和安全性[23]。有學者報道了4例成人Dravet綜合征，cenobamate添加治療后癲癇發作顯著減少80%以上，隨訪時間長達542天，在這些患者中cenobamate是第一種能夠長期顯著減少癲癇發作的藥物[24]。
4 cenobamate的用法及用量
cenobamate適用于成年人部分發作性癲癇的治療。該藥應整片吞服[4，16]，每日1次，不受進食影響，在不同性別和種族之間無差別。為了降低皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀等不良反應的發生率，建議從低劑量起始緩慢滴定，起始劑量為12.5 mg/d，維持劑量為200 mg/d，根據發作和耐受情況可增加至最大劑量400 mg/d（表1）[16]。對于輕度至中度肝損害的患者，最大劑量應為每天200 mg，而對嚴重肝損害的患者不建議使用cenobamate。對于輕度、中度或嚴重腎功能受損的患者應考慮減少劑量，歐盟處方信息建議這些患者不超過300 mg/d，不建議用于正在進行血液透析的終末期腎病患者[4]。cenobamate是家族性短QT綜合征患者的禁忌藥物，與其他已知能縮短QT間期的藥物聯合使用時應謹慎[4，25]。由于血清中cenobamate及其活性代謝產物需要13天左右才能達到穩態，藥物加量時間間隔應為2周。停用cenobamate時需逐漸減停，不能驟然停藥[26]。若發生嚴重不良反應，需快速撤藥，但整個撤藥時間不能少于2周。
表1
FDA批準的Cenobamate用于局灶性發作的給藥計劃[16]
5 cenobamate的不良反應
在兩項雙盲隨機對照試驗中，輔助cenobamate治療組和安慰劑組發生與治療相關的不良事件分別為66%和44%，其嚴重程度大多被評為輕度或中度[27]。cenobamate與劑量相關最常見的不良反應是中樞神經系統相關癥狀，包括嗜睡、頭暈、疲勞、平衡障礙和復視。在同時使用鈉通道阻滯劑治療的患者中觀察到不良事件的發生率略高[13]。在使用cenobamate的患者中，報道有4例發生了過敏反應，其中3例發生在治療第1、10、57天，主要表現為皮膚癥狀（手掌、腳底發紅、耳朵癢；瘙癢性皮疹和發熱；皮疹和面部腫脹），嚴重程度為中度；另外1例患者在治療第24天出現嚴重的皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀，系嚴重不良反應，但所有病例均停用cenobamate后最終康復[27]。值得注意的是，大型三期開放標簽長期安全性研究中，采用 “低劑量起始-緩慢滴定”的方案，1339例暴露于cenobamate的患者中并沒有報告皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀病例，緩慢滴定的方法有望將免疫介導的特異反應風險降至最低[16，28]。
cenobamate可能使受試者的QT間期縮短，且與劑量相關[4]。在劑量為200mg和500mg組中分別有31%和66%的個體被觀察到QT間期縮短超過20ms，而在安慰劑組中這一比例為6～17%。在治療劑量或超治療劑量下，cenobamate對心率或心電圖其他參數（如PR、QRS等）沒有臨床相關影響[25]。因此，家族性短QT綜合征患者應禁用cenobamate。同時服用cenobamate和有縮短QT間期作用的藥物（包括洋地黃、撲米酮、苯妥英等）時應謹慎，因為可能會產生協同作用而增加QT間期縮短的風險。
6 cenobamate與其他藥物之間的相關作用
cenobamate是一種CYP2C19抑制劑和CYP3A4、CYP2B6的誘導劑，因此，它可能引起多種藥物-藥物相互作用。
6.1 與其他ASM之間的相互作用：
在臨床應用中，ASM常常以不同的組合聯合治療癲癇，藥物-藥物相互作用的潛在風險主要是由于誘導或抑制藥物代謝酶所致[4，16，28]。
cenobamate對CYP2C19有抑制作用，200 mg/d合用使苯妥英和苯巴比妥的AUC分別增加了84%和37%，而卡馬西平血漿濃度將下降約24%；而苯妥英和苯巴比妥將cenobamate的AUC分別降低了28%和15%。因此，在cenobamate滴定期間應監測苯妥英和苯巴比妥的血漿濃度并減少劑量[16]，特別是苯妥英的劑量可能需要減少高達50%。基于cenobamate在人群的PK分析，100～400 mg/d劑量合用能使拉莫三嗪血藥濃度降低21～52%。由此可見，與cenobamate聯用時拉莫三嗪和卡馬西平的劑量需要適當增加以維持療效。氯巴占與cenobamat合用，可能會引起氯巴占的活性代謝產物血漿濃度增加，應減少氯巴占的劑量以避免不良事件發生。cenobamate對CYP3A4有誘導作用，推斷合用藥時可能需要增加氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、米達唑侖、吡侖帕奈和唑尼沙胺的劑量。丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦、拉考沙胺與cenobamate合用時，其藥代動力學沒有明顯變化。
6.2 與非ASM之間的相互作用
臨床研究顯示cenobamate聯合使用其他藥物，使奧美拉唑的Cmax和AUC分別增加83%和107%，而苯丙胺和咪達唑侖的Cmax分別降低23%和61%，AUC降低39%和72%；與華法林合用時未報告顯著的藥代動力學差異[4，29]。由于cenobamate對CYP3A4有誘導作用，婦女應使用非口服避孕藥的替代類型的避孕措施，以避免藥物避孕失敗（使雌激素和孕激素AUC降低50%）[4]。此外，cenobamate可能有神經系統不良反應如增加鎮靜、嗜睡等，在臨床中應謹慎聯用其他的中樞神經系統抑制劑或酒精等。
7 展望和小結
cenobamate已被美國FDA和EMA批準用于治療局灶性癲癇發作。早期的臨床研究證明，cenobamate是局灶性癲癇的一種有效治療方法，能顯著降低發作頻率，保留率高，無發作率相對較高。在開放標簽擴展試驗和“真實世界”隊列研究中也觀察到了同樣的結果，并表明了cenobamate的長期有效性。cenobamate也被證明具有良好的耐受性和安全性，大多數不良反應與輕至中度的中樞神經系統癥狀有關。目前最關注的安全問題是DRESS的風險 （顯然可以通過緩慢的滴定來避免）和QT間期縮短（cenobamate禁用于家族性短QT綜合征患者，同時服用有縮短QT間期作用的藥物應謹慎）。
綜上，cenobamate是一種很有前途的ASM。但是，還需要進一步的研究來確定cenobamate的臨床作用是否能擴展到其他癲癇發作類型中，并需要進一步評估其在特殊患者群體（如嬰兒、兒童、老年人和共患病患者）中的療效和安全性。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一種常見的神經系統慢性疾病，也是導致全球神經系統疾病負擔的第五大疾病[1]。全球約有癲癇患者7 000萬，藥物是基本治療方法，但經過正規的藥物治療，仍有約1/3的患者為藥物難治性癲癇[2]。由于癲癇患者的病因組成復雜、發作類型多樣，癲癇及耐藥性癲癇患病率高，且存在過早死亡、致殘和其他并發癥的重大風險[3]，已成為全球關注的重要衛生健康問題，臨床中迫切需要更多不同機制的藥物可供選擇或聯合使用。
cenobamate是一種新的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medication，ASM），于2019年11月由美國食品藥品監督管理局（ Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療成人患者的局灶性癲癇發作，并于2021年3月由歐洲藥品管理局（ European Medicines Agency，EMA）批準用于輔助治療局灶性癲癇發作。截止目前cenobamate在國內仍處于臨床實驗觀察階段，相關報道較少。本文就cenobamate用于癲癇治療的作用機制、藥代動力學特征、臨床應用情況、安全性等方面進行綜述，為臨床醫生梳理cenobamate的相關認識。
1 cenobamate的分子結構及作用機制
cenobamate是一種新型的四唑烷基氨基甲酸酯衍生物，其活性成分分子式為C10H10ClN5O2，相對分子質量為267.67 g·mol?1 ，其化學結構式見圖1[4]。
圖1
cenobamate化學結構式
cenobamate在多種動物模型中研究表明對癲癇發作有效，但是確切機制尚不完全清楚。目前研究表明，cenobamate抗癲癇活性的機制包括通過阻斷持續鈉電流來增強電壓門控鈉通道的失活狀態，以及在非苯二氮卓結合位點對GABAA受體進行正向變構調節[5，6]。
cenobamate對電壓門控鈉通道（Voltage-gated sodium channels，VGSC）抑制作用不同于卡馬西平、拉莫三嗪等[5]，以濃度依賴性的方式優先抑制持續性鈉電流（INaP），導致膜電位的超極化，對瞬態鈉電流（INaT）的影響不大；與靜息態VGSC相比，cenobamate對失活的VGSC親和力更高，通過調節VGSC的快速失活同時延遲復活，減少去極化產生的動作電位數量，顯著地加速了VGSC失活動力學而降低了其恢復動力學，從而發揮抗癲癇作用。神經元膜的超極化能夠抑制VGSC的激活，有助于抑制谷氨酸釋放和興奮毒性[7，8]。此外，cenobamate作為GABAa受體的高親和力正變構調節劑[6]，激活突觸/突觸外GABA-A受體非苯二氮卓類結合位點，調節位相性抑制電流（Phaisc inhibition）和緊張性抑制電流（Tonic inhibition），而對突觸外GABAa受體介導的緊張抑制性電流發揮優先增強作用，在大腦中增強抑制性神經傳遞效應，從而減少癲癇發作。由于GABAa受體的變構調節發生在與苯二氮卓類結合無關的位點，因此cenobamate誘導依賴、戒斷癥狀和耐藥性的風險低于苯二氮卓類藥物[6]。
此外，cenobamate可能是一種很有前途的神經保護劑[9]。基于cenobamate激活GABAa受體的能力，通過激活PI3K/Akt-CREB-BDNF通路，導致抗凋亡因子水平升高，促凋亡因子水平降低，從而誘導細胞凋亡受到抑制，增加神經元存活[10]。
2 cenobamate的藥物代謝動力學
cenobamate口服給藥，吸收相對較快，1～4 h后血藥濃度達峰，生物利用度88%，吸收不受食物攝入等影響[4]。研究表明[11]，在5～750 mg/d范圍內單次或多次給藥，cenobamate峰濃度（Cmax）均以劑量依賴的方式增加；每日單次給藥時，血藥濃度-時間曲線下面積（Area under the curve，AUC ）以劑量依賴的方式增加，但多次給藥后，AUC隨劑量的增加而成比例地增加；半衰期隨劑量增加而延長，從30 h（10 mg）增加到76 h（750 mg），但在治療劑量范圍內（100～400 mg/d）為50～60 h，每日一次給藥，約兩周后達到穩態血藥濃度[11]。cenobamate的血漿蛋白結合率為60%，主要與白蛋白結合，其表觀分布體積約為40～50 L[4]。
cenobamate在肝臟中通過多種途徑代謝[4]，主要包括尿苷5' -二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（Glucosyl transferase，UGT） 和細胞色素P450 （Cytochrome P450，CYP）系統，其中主要的葡萄糖醛酸化酶是UGT2B7，主要的CYP酶代謝包括CYP2E1、CYP2A6和CYP2B6。cenobamate主要通過腎臟排泄[4]，被放射性標記的產物經過尿液（88%）和糞（5%）排出體外。藥代動力學不受年齡（18～77歲）、性別、種族、體重/體表面積、脂肪攝入等因素的影響。單劑量口服cenobamate 200 mg，在輕度（Ccr 60～89 mL/min）和中度（Ccr 30～59 mL/min）腎功能損害患者中，受試者AUC較健康對照組分別升高1.4、1.5倍；嚴重腎功能損害（Ccr < 30 mL/min）受試者單劑量口服cenobamate 100 mg后，血漿AUC與健康對照組相比無明顯差異。在輕度（Child-Pugh 5～6分）和中度（Child-Pugh 7～9分）肝功能不全患者中，cenobamate 200 mg劑量組較健康對照組AUC分別高出2.1倍和2.3倍[4]。根據上述藥代動力學改變，輕中度、重度腎功能損害和輕中度肝功能損害患者使用cenobamate應謹慎并減少劑量。
3 cenobamate的臨床應用
3.1 cenobamate在局灶性癲癇中的應用
在兩項針對成人癲癇患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究中（C013和C017），對使用1～3種ASMs發作仍未得到控制的局灶性癲癇患者添加cenobamate，結果證實cenobamate輔助治療局灶性癲癇有效，并且在最高日劑量400 mg下觀察到最大療效[12，13]。在12周安慰劑對照的C013隨機研究中，cenobamate治療組（200 mg/d）癲癇發作頻率中位數降低了55.6%，而安慰劑組則降低了21.5%。在為期18周的C017的研究中，100～400 mg/d的劑量范圍被證明是有效的，在200或400 mg治療的患者癲癇發作頻率減少50%的比例分別為56%與64%，而安慰劑組減少了24%。在維持期，C013和C017研究中日劑量為200～400 mg，分別高達28.3%和21%的患者實現了無發作。C013研究和C017研究完成后分別有149例和355例受試者進入了開放標簽的擴展研究，均發現長期隨訪中cenobamate的治療獲益是持續的，隨著隨訪時間的延長，反應率明顯增加[14，15]。
一項在17個國家139個中心進行的cenobamate開放標簽擴展研究納入1347例難治性成人局灶性癲癇患者，應用低劑量起始并緩慢滴定的給藥方法研究cenobamate輔助治療癲癇的臨床收益[16]。該研究中，80%以上的患者在基線期服用2～3種ASMs，cenobamate的初始劑量為12.5 mg/d，在10～12周內緩慢滴定至200 mg/d，進一步允許增加至400 mg，平均用藥時長為9個月，13%的患者無癲癇發作，超過70%的患者癲癇發作頻率降低了50%，6個月的保留率達82.9%[16]。隨后，研究團隊繼續進行長程隨訪研究，治療12個月和24個月時cenobamate的保留率分別為80%和73%，患者的高保留率證明了該藥的長期有效性及耐受性[17]。有研究以開放標簽擴展方式繼續治療的49例患者進行了長達8年的臨床觀察研究，其中37例（76%）患者繼續治療3～8年（中位數5.6年），45%的患者癲癇發作減少了75%，29%的患者癲癇發作減少了90%，16%的患者無癲癇發作[18]。一項3期多中心開放標簽擴展研究數據的事后分析發現，30%癲癇手術或神經調控（VNS或反應性神經刺激）后未控制的局灶性癲癇患者在cenobamate治療后無癲癇發作[19]。
一項網絡薈萃分析間接的比較了cenobamate和其他4種ASMs對成人局灶性癲癇發作的相對療效和安全性，研究結果發現cenobamate在降低≥50%發作頻率方面優于布瓦西坦、醋酸艾司利卡西平、拉考沙胺和吡侖帕奈，認為cenobamate有可能成為降低≥50%和100%癲癇發作頻率的最佳選擇[20]。
近期的一項關于cenobamate輔助治療高度活躍的和超難治局灶性癲癇的“真實世界”研究[21]，定義高度活躍發作為基線時每月癲癇發作≥20次，將“超難治性”癲癇定義為在適當使用至少六種不同的抗癲癇治療（包括耐受良好的ASMs治療、癲癇手術和迷走神經刺激后未能控制癲癇發作。研究納入57例患者，接受cenobamate治療的中位持續時間11個月，中位劑量為250 mg/d（范圍75～350 mg/d），3例（5.3%）實現了無癲癇發作，發作頻率減少≥50%的患者占70.2%，其中42.1%的患者發作頻率減少了75%～99%，有55.6%的患者服用cenobamate治療后局灶進展為雙側強直陣攣發作得到控制。
綜上所述，cenobamate輔助治療成人局灶性癲癇是有效的，特別是在癲癇手術或神經調控治療后仍難治，發作高度活躍和超難治局灶性癲癇患者中也可能取得較好的療效，尤其在減少FBTCS方面可能有顯著優勢。
3.2 在其他難治性癲癇中的應用
Makridis等[22]回顧性評估了來自多中心的16例“超適應癥”使用cenobamate治療的兒童難治性癲癇，平均年齡15.38歲，基礎ASMs為1～4種，cenobamate初始劑量大多為12.5 mg/d（范圍6.25～25 mg/d），平均最大劑量為3.1mg/（kg·d）［范圍為0.89～7 mg/（kg·d）］，日劑量為182.81 mg （范圍為50～400 mg），中位隨訪時間為168.5天，31.3%的患者實現了癲癇無發作，37.5%的患者癲癇發作減少50%以上，認為cenobamate是治療小兒耐藥癲癇的有效藥物。美國一項單中心、回顧性研究納入21例難治性局灶性兒童癲癇患者，添加cenobamate后62.5%的患兒發作頻率減少>50%，19%的患者再無癲癇發作，認為cenobamate在難治性局灶性癲癇兒童人群中表現出與成人相似的有效性和安全性[23]。有學者報道了4例成人Dravet綜合征，cenobamate添加治療后癲癇發作顯著減少80%以上，隨訪時間長達542天，在這些患者中cenobamate是第一種能夠長期顯著減少癲癇發作的藥物[24]。
4 cenobamate的用法及用量
cenobamate適用于成年人部分發作性癲癇的治療。該藥應整片吞服[4，16]，每日1次，不受進食影響，在不同性別和種族之間無差別。為了降低皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀等不良反應的發生率，建議從低劑量起始緩慢滴定，起始劑量為12.5 mg/d，維持劑量為200 mg/d，根據發作和耐受情況可增加至最大劑量400 mg/d（表1）[16]。對于輕度至中度肝損害的患者，最大劑量應為每天200 mg，而對嚴重肝損害的患者不建議使用cenobamate。對于輕度、中度或嚴重腎功能受損的患者應考慮減少劑量，歐盟處方信息建議這些患者不超過300 mg/d，不建議用于正在進行血液透析的終末期腎病患者[4]。cenobamate是家族性短QT綜合征患者的禁忌藥物，與其他已知能縮短QT間期的藥物聯合使用時應謹慎[4，25]。由于血清中cenobamate及其活性代謝產物需要13天左右才能達到穩態，藥物加量時間間隔應為2周。停用cenobamate時需逐漸減停，不能驟然停藥[26]。若發生嚴重不良反應，需快速撤藥，但整個撤藥時間不能少于2周。
表1
FDA批準的Cenobamate用于局灶性發作的給藥計劃[16]
5 cenobamate的不良反應
在兩項雙盲隨機對照試驗中，輔助cenobamate治療組和安慰劑組發生與治療相關的不良事件分別為66%和44%，其嚴重程度大多被評為輕度或中度[27]。cenobamate與劑量相關最常見的不良反應是中樞神經系統相關癥狀，包括嗜睡、頭暈、疲勞、平衡障礙和復視。在同時使用鈉通道阻滯劑治療的患者中觀察到不良事件的發生率略高[13]。在使用cenobamate的患者中，報道有4例發生了過敏反應，其中3例發生在治療第1、10、57天，主要表現為皮膚癥狀（手掌、腳底發紅、耳朵癢；瘙癢性皮疹和發熱；皮疹和面部腫脹），嚴重程度為中度；另外1例患者在治療第24天出現嚴重的皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀，系嚴重不良反應，但所有病例均停用cenobamate后最終康復[27]。值得注意的是，大型三期開放標簽長期安全性研究中，采用 “低劑量起始-緩慢滴定”的方案，1339例暴露于cenobamate的患者中并沒有報告皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀病例，緩慢滴定的方法有望將免疫介導的特異反應風險降至最低[16，28]。
cenobamate可能使受試者的QT間期縮短，且與劑量相關[4]。在劑量為200mg和500mg組中分別有31%和66%的個體被觀察到QT間期縮短超過20ms，而在安慰劑組中這一比例為6～17%。在治療劑量或超治療劑量下，cenobamate對心率或心電圖其他參數（如PR、QRS等）沒有臨床相關影響[25]。因此，家族性短QT綜合征患者應禁用cenobamate。同時服用cenobamate和有縮短QT間期作用的藥物（包括洋地黃、撲米酮、苯妥英等）時應謹慎，因為可能會產生協同作用而增加QT間期縮短的風險。
6 cenobamate與其他藥物之間的相關作用
cenobamate是一種CYP2C19抑制劑和CYP3A4、CYP2B6的誘導劑，因此，它可能引起多種藥物-藥物相互作用。
6.1 與其他ASM之間的相互作用：
在臨床應用中，ASM常常以不同的組合聯合治療癲癇，藥物-藥物相互作用的潛在風險主要是由于誘導或抑制藥物代謝酶所致[4，16，28]。
cenobamate對CYP2C19有抑制作用，200 mg/d合用使苯妥英和苯巴比妥的AUC分別增加了84%和37%，而卡馬西平血漿濃度將下降約24%；而苯妥英和苯巴比妥將cenobamate的AUC分別降低了28%和15%。因此，在cenobamate滴定期間應監測苯妥英和苯巴比妥的血漿濃度并減少劑量[16]，特別是苯妥英的劑量可能需要減少高達50%。基于cenobamate在人群的PK分析，100～400 mg/d劑量合用能使拉莫三嗪血藥濃度降低21～52%。由此可見，與cenobamate聯用時拉莫三嗪和卡馬西平的劑量需要適當增加以維持療效。氯巴占與cenobamat合用，可能會引起氯巴占的活性代謝產物血漿濃度增加，應減少氯巴占的劑量以避免不良事件發生。cenobamate對CYP3A4有誘導作用，推斷合用藥時可能需要增加氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、米達唑侖、吡侖帕奈和唑尼沙胺的劑量。丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦、拉考沙胺與cenobamate合用時，其藥代動力學沒有明顯變化。
6.2 與非ASM之間的相互作用
臨床研究顯示cenobamate聯合使用其他藥物，使奧美拉唑的Cmax和AUC分別增加83%和107%，而苯丙胺和咪達唑侖的Cmax分別降低23%和61%，AUC降低39%和72%；與華法林合用時未報告顯著的藥代動力學差異[4，29]。由于cenobamate對CYP3A4有誘導作用，婦女應使用非口服避孕藥的替代類型的避孕措施，以避免藥物避孕失敗（使雌激素和孕激素AUC降低50%）[4]。此外，cenobamate可能有神經系統不良反應如增加鎮靜、嗜睡等，在臨床中應謹慎聯用其他的中樞神經系統抑制劑或酒精等。
7 展望和小結
cenobamate已被美國FDA和EMA批準用于治療局灶性癲癇發作。早期的臨床研究證明，cenobamate是局灶性癲癇的一種有效治療方法，能顯著降低發作頻率，保留率高，無發作率相對較高。在開放標簽擴展試驗和“真實世界”隊列研究中也觀察到了同樣的結果，并表明了cenobamate的長期有效性。cenobamate也被證明具有良好的耐受性和安全性，大多數不良反應與輕至中度的中樞神經系統癥狀有關。目前最關注的安全問題是DRESS的風險 （顯然可以通過緩慢的滴定來避免）和QT間期縮短（cenobamate禁用于家族性短QT綜合征患者，同時服用有縮短QT間期作用的藥物應謹慎）。
綜上，cenobamate是一種很有前途的ASM。但是，還需要進一步的研究來確定cenobamate的臨床作用是否能擴展到其他癲癇發作類型中，并需要進一步評估其在特殊患者群體（如嬰兒、兒童、老年人和共患病患者）中的療效和安全性。
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