生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是治療難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）有效的治療方法之一，在抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）無效或療效欠佳、無法手術或手術無效時，均推薦使用KD。生酮飲食中中鏈甘油三酯（Medium-chain triglyceride，MCT）生酮飲食的療效與經典生酮飲食（Classic ketogenic diet，CKD）一樣好，這已經在幾項回顧性、前瞻性和隨機研究中得到了證實，而且MCT比長鏈甘油三酯更能生酮，因此，中鏈甘油三酯飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCTD）允許更多的碳水化合物和蛋白質食物，這使得MCTD比CKD更美味。現就MCTD治療難治性癲癇的相關機制及臨床療效方面的研究進展進行綜述。
引用本文： 杜濤濤, 畢錦玉, 雒晨宇, 孫美珍. 中鏈甘油三酯生酮飲食治療難治性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 406-410. doi: 10.7507/2096-0247.202306004 復制
癲癇是神經系統第二大常見疾病，在普通人群中患病率為0.5%～2%，大部分患者使用抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）可得到很好控制，約有30%的患者對ASMs治療無效，稱其為難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）[1]。中鏈甘油三酯（Medium-chain triglycerides，MCT，C6-C12）是包含約60%辛酸和約40%癸酸來提供脂肪的甘油三酯。MCT比長鏈甘油三酯（Long-chain triglycerides，LCT）更容易生酮，故1971年哈滕洛徹[2]將中鏈甘油三酯飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCTD）引入的經典生酮飲食（Classic ketogenic diet，CKD）的改良方案。與CKD相比，MCTD與其療效未見統計學差異，且只有大約45%的膳食能量由這些中鏈脂肪提供，因此允許更大的碳水化合物成分[3]。目前，MCTD在世界范圍內用于治療難治性癲癇，主要應用于兒童，但也適用于成人[4]。該綜述的目的旨在描述我們對MCTD抗癲癇發作認識的最新進展。
1 MCT的代謝特征
中鏈甘油三酯是指飽和脂肪酸鏈長為6～12個碳的混合三酰基甘油，即己酸（C6:0）、辛酸（C8:0）和癸酸（C10:0），有時還包括十二烷酸（C12:0，俗稱月桂酸）[5]。甘油三酯在胃腸道中被脂肪酶分解，而脂肪酶優先水解中鏈酯，MCT被水解為中鏈脂肪酸（含有6～12個碳原子的脂肪酸）[6]，中鏈脂肪酸經腸道上皮細胞吸收后與蛋白質結合，不需要通過淋巴系統，直接通過門靜脈轉運到肝臟，轉運到輔酶肝細胞的中鏈脂肪酸不需要依賴肉堿轉移酶作用，直接進入線粒體內進行β-氧化[7]。通過β氧化快速代謝，產生酮體：β-羥基丁酸、乙酰乙酸和丙酮[5]。酮體被轉化為乙酰輔酶A，經過檸檬酸循環中產生三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）[8]，可產生比葡萄糖更高的能量。而且，中鏈脂肪酸能夠通過血腦屏障，脂肪酸腦濃度達到了血漿濃度的50%以上，為腦細胞（神經元和星形膠質細胞）提供了一種可替代的能量來源[9]。
2 MCTD的作用機制
2.1 中鏈脂肪酸
2.1.1 癸酸
癸酸可穿透血腦屏障，直接選擇性地抑制動物模型中的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受體[10]。癸酸是一種廣譜的AMPA受體抑制劑，但在特定的亞基組合上具有不同的效力。癸酸抑制不會被較高的谷氨酸濃度逆轉，而是AMPA受體的非競爭性抑制劑[4]。癸酸對AMPA受體的抑制是電壓依賴性的，并且在去極化電位下更有效。這種電壓依賴性表明，癸酸降低AMPA受體電流的治療作用在突觸后激活和癲癇發作傳播過程中增強[11]。癸酸是一種公認的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激動劑，通過刺激線粒體生物發生和增加線粒體復合物I的活性來增強線粒體功能[12]。此外，研究發現300 μmol/L的癸酸可以阻斷來源于離體大鼠海馬體和結節性硬化癥患者的星形膠質細胞中的雷帕霉素復合物1機制靶點的活性[13]。
2.1.2 辛酸
辛酸的特異性分支衍生物提供了更有效的控制癲癇發作的能力[14]。新的支鏈辛酸衍生物，如5-甲基辛酸，可以提供體外和體內的癲癇發作控制和AMPA受體抑制。辛酸支鏈衍生物具有強大的神經保護作用[15]。辛酸在降低血糖濃度的情況下也以腺苷受體依賴的方式顯著提高了癲癇發作閾值[4]。
2.1.3 癸酸和辛酸
二者通過促進星形膠質細胞中的谷氨酰胺合成來促進神經元中γ-氨基丁酸（γ-aminobutanoic acid，GABA）合成。研究表明，星形膠質細胞衍生的谷氨酰胺是神經元GABA合成的關鍵底物，谷氨酰胺合成不足可導致癲癇發作[16]。MCT可直接提供辛酸和癸酸通過血腦屏障，星形膠質細胞是大腦中代謝辛酸和癸酸的主要代謝區，二者在星形膠質細胞代謝促進合成谷氨酰胺，促進神經元合成GABA達到抑制癲癇發作，且由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶對癸酸親和力高于辛酸及癸酸比辛酸的膜通透性更大，使得癸酸代謝優于辛酸[17]。
2.2 酮體
2.2.1 酮體可直接或間接影響氨基酸代謝，導致GABA和谷氨酸濃度的變化。
① 酮體可抑制谷氨酸能突觸傳遞:酮體可以直接抑制谷氨酸轉運體，減少興奮性遞質—谷氨酸的釋放，從而降低神經元興奮性[18]。實驗證明乙酰乙酸和β-羥丁酸可以通過調節囊泡谷氨酸轉運體（vesicular glutamate transporters，VGLUTS）抑制谷氨酸轉運至囊泡，從而減少谷氨酸釋放[19]，抑制癲癇發作；② 酮體可以誘導GABA合成及抑制GABA降解：酮體可使谷氨酸脫羧酶上調，從而誘導GABA的合成；酮體可改變GABA轉氨酶活性來抑制GABA降解[20]。
2.2.2 酮體可激活線粒體
ATP敏感的鉀離子通道:ATP敏感鉀通道（KATP）是受細胞內ATP濃度調節的內向整流鉀通道。神經細胞的興奮性取決于ATP濃度，當細胞內ATP處于低濃度時，KATP開放，鉀離子外流，使神經細胞去極化甚至超級化，以此來降低細胞的興奮性。酮體可以增加KATP通道的活性，促進其開放[21]，抑制癲癇發作。
2.2.3 酮體可激活雙孔結構域的鉀離子通道
雙孔結構域鉀離子通道（Two-pore domain potassium channels，K2P）可能被酮體和某些脂肪酸激活，導致鉀離子通過細胞膜持續流出，使神經元細胞膜超極化來降低神經元膜的興奮性，抑制癲癇發作[20]。
2.3 腺苷
增加腦內腺苷水平、激活A受體。腺苷是具有抗驚厥作用的內源性神經調質，廣泛分布于神經系統，在海馬作用最強[22]。腺苷激酶（Adenosine-kinase，ADK）通過磷酸化腺苷使其轉換為AMP來降低腺苷水平，調節中樞神經系統中腺苷的代謝。研究證實MCT可抑制腺苷激酶，從而增加腺苷水平，激活抑制性腺苷A1受體[23]，從而抑制癲癇發作。
2.4 腸道微生物
腸道微生物組的影響近些年在癲癇患者中不斷得到重視，在MCTD抗癲癇發作功效中也得到了強調，Olson[24]等發現脂肪∶蛋白質為6∶1的KD在小鼠中選擇性富集阿克曼氏菌和副擬桿菌，僅富集這兩種細菌就足以減少癲癇發作。Pilla[25]等在中鏈甘油三酯飲食對特發性癲癇犬糞便影響的研究中發現中鏈甘油三酯飲食增加了特發性癲癇犬腸道細菌豐富度，具有抗癲癇發作和行為調節作用。
2.5 線粒體功能
MCTD可促進線粒體生物發生，激活保護性轉錄因子，如過氧化物酶體增殖物激活受體-γ2（Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2，PPAR-γ2），并具有抗氧化和抗炎作用，限制了癲癇發作的產生[26]。
3 MCTD的療效與安全性
多項研究發現，MCTD療效非常好，與CKD沒有顯著差異。Neal[27]等評估MCTD在3、6和12個月時的療效，發現MCTKD和CKD組中基線癲癇發作的平均百分比無統計學差異（3個月：CKD 66.5%，MCTKD 68.9%；6個月：CKD 48.5%，MCTKD 67.6%；12個月：CKD 40.8%，MCTKD 53.2%；P均>0.05）。Liu等[28]總結了施瓦茨及Liu和Sell對CKD和MCTKD療效比較的研究發現，超過50%的兒童在癲癇發作降低了>50%。
MCTD的生酮率約為1.2∶1，因此允許更大的分量和更多的水果和蔬菜，比CKD更美味，需要更少的微量營養素補充劑，腎結石、低血糖、酮癥酸中毒、便秘、低骨密度和生長遲緩的發生率較少[29]。研究發現，與CKD相比，MCTD的攝入降低總膽固醇，增加高密度脂蛋白的水平，使總膽固醇/高密度脂蛋白比值顯著降低[30]。MCTD可增加熱量產生和減少脂肪沉積，這是因為，MCT的氧化作用比LCT更大，從而減少了脂肪酸在脂肪組織中沉積的機會[31]。另外，由于MCT的消化和吸收的差異以及其對β-氧化的后續影響，MCT飽腹感更強[32]。綜上，MCT生酮飲食可以降低血脂濃度，改善血脂譜，減少體脂，減輕體重。
K. Vita是MCTD一種新的配方，含有C10:C8為80:20的甘油三酯，研究發現，這種配方使因不良反應退出研究的參與者下降，最常見的胃腸道癥狀過度脹氣和便秘，但癥狀輕微，且胃腸道癥狀隨著時間的推移而減少，并通過逐步引入得到緩解，這種配方酮癥水平較低或沒有酮癥，但癲癇發作平均頻率顯著降低[33]。
4 操作方法
MCTD可于住院患者開展，也可于門診開展。MCTD適合那些食欲大、挑食者和年齡超過1歲的兒童、青少年、成年人，它們與CKD功效相同，而且營養更均衡。
4.1 啟動前準備工作
① 對患者和家屬進行全面評估和MCTD教育，指導如何準備飲食，購買小數克稱、血糖儀、尿酮試紙，識別和治療并發癥；學習如何規劃菜單。② 患者信息收集：臨床診斷、癲癇發作類型、頻率；藥物和給藥方法；家族史，生長、營養狀況、生長數據（身高、體重）；完整的飲食史；胃腸道問題、吞咽和咀嚼能力；以及飲食依從性的可能性。完善輔助檢查：血尿常規、肝腎功能、血脂、血糖、血清氨基酸及肉堿分析、血電解質、微量元素（可包括硒元素）；ASMs血濃度檢查（必要時）；尿有機酸篩查；骨代謝、骨齡及骨密度檢查；腎臟超聲及心臟超聲（必要時）；腦電圖及頭顱核磁檢查。
4.2 啟動時
MCTD可以禁食啟動，亦可不禁食啟動。① 禁食啟動：禁食一般于住院患者開展。禁食需持續12～24 h，最長不超過48 h，禁食期間可以隨意飲水，每隔6 h測量1次血糖、血酮值。當血酮≥2.5 mmol/L或尿酮達到+++后，停止禁食，計算出患者所需熱量，第1日從1/3開始，次日2/3，第3日增加至全量。禁食期間，密切關注患者病情變化，及時觀察患者是否出現如低血糖和高血酮等不良反應，若出現上述情況可以給患者30 ml的橙汁或適量10%的葡萄糖水對癥處理。禁食可以更快進入酮癥狀態，更有利于快速控制癲癇發作，對部分難治性癲癇持續狀態的患者更有益。② 不禁食啟動：可以直接在門診開展，患者更容易接受和適應。患者直接從總熱量的 1/3 開始，1～2周內逐日增加至全量，期間出現體重減輕、低血糖和酮癥酸中毒的情況較少[34]。
MCTD分為三餐加入膳食推薦攝入量（Dietary Recommended Intake，DRI），根據DRI，添加多種維生素和礦物質。飲食比例為50%MCT、21%LCT、19%碳水化合物和10%蛋白質。食物可包含牛奶、淀粉、蔬菜、水果、蛋白質、脂肪和MCT油組，每日卡路里根據年齡/性別×活動/應激因子的基礎代謝率（BMR）×（75%～100%）來計算。蛋白質用DRI計算，其含量至少為0.8～1.2 g/kg。維生素和礦物質補充劑根據基線生化指標進行調整，以滿足食物攝入量與DRI的差異，血清肉堿水平需滿足50～100 mg/kg。啟動MCTD后，及時補充維生素或礦物質。若出現腹瀉或嘔吐，下一次飲食中的MCT油含量降低10%，直到患者能夠忍受該飲食。嘔吐可用苯海拉明治療。如果嘔吐在6 h內復發，停止服用MCT油，并靜脈滴注生理鹽水進行水合；以低10%的MCTD劑量繼續喂養。在建立耐受的情況下，重新引入MCTD。
4.3 啟動后
患者啟動MCTD后，進行隨訪，觀察患者癲癇發作類型、頻率、尿酮水平、身高體重變化及生化指標，最初每月隨訪1次，連續3個月，然后每3～6個月隨訪1次。只要無副作用，尿酮含量低于16 mmol/L，根據個體的耐受情況，逐漸增加MCT含量以控制癲癇發作。在進行綜合評估后，我們繼續通過根據個體需要改變飲食結構、肉堿、維生素和礦物質補充劑來動態觀察患者狀況。
4.4 停用工作
MCT占比逐漸降低，約每1～3個月減少10%，以防止癲癇復發，碳水化合物百分比逐漸增加，在30%的MCT飲食持續6個月后，引入不含MCT油的低濃度碳水化合物飲食。即使恢復正常飲食，仍要避免吃甜食和“垃圾食品”。MCTD應至少平均使用3個月。對于癲癇發作減少>50%患者，通常在大約2年后停止；對于癲癇控制幾乎完全（癲癇發作減少>90%）和副作用低的兒童，據報道MCTD有效時長可達6～12年[35]。患有GLUT-1缺乏癥、PDHD或結節性硬化癥的兒童可能比患有其他情況的兒童需要更長的MCTD持續時間[32]。
5 展望
MCT因其在攝入、吸收和代謝方面的優越性越來越受歡迎，且隨著用牛奶或粉狀乳化、以油、粉末、飲料和營養棒等多種食用形式出現，MCT可以更容易添加到膳食或腸內營養中，使得MCTD在過去兩年中使用逐漸增長。然而，MCTD仍未得到廣泛和充分的應用。我們需要更多的研究來充分了解中鏈脂肪酸的抗驚厥作用和保護神經元作用機制。并且，根據現有的研究，目前尚不清楚哪種MCT配方是治療及預防癲癇發作的理想配方，確定MCT的理想組成和劑量將會很重要，需要更多和更大規模的臨床試驗。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是神經系統第二大常見疾病，在普通人群中患病率為0.5%～2%，大部分患者使用抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）可得到很好控制，約有30%的患者對ASMs治療無效，稱其為難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）[1]。中鏈甘油三酯（Medium-chain triglycerides，MCT，C6-C12）是包含約60%辛酸和約40%癸酸來提供脂肪的甘油三酯。MCT比長鏈甘油三酯（Long-chain triglycerides，LCT）更容易生酮，故1971年哈滕洛徹[2]將中鏈甘油三酯飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCTD）引入的經典生酮飲食（Classic ketogenic diet，CKD）的改良方案。與CKD相比，MCTD與其療效未見統計學差異，且只有大約45%的膳食能量由這些中鏈脂肪提供，因此允許更大的碳水化合物成分[3]。目前，MCTD在世界范圍內用于治療難治性癲癇，主要應用于兒童，但也適用于成人[4]。該綜述的目的旨在描述我們對MCTD抗癲癇發作認識的最新進展。
1 MCT的代謝特征
中鏈甘油三酯是指飽和脂肪酸鏈長為6～12個碳的混合三酰基甘油，即己酸（C6:0）、辛酸（C8:0）和癸酸（C10:0），有時還包括十二烷酸（C12:0，俗稱月桂酸）[5]。甘油三酯在胃腸道中被脂肪酶分解，而脂肪酶優先水解中鏈酯，MCT被水解為中鏈脂肪酸（含有6～12個碳原子的脂肪酸）[6]，中鏈脂肪酸經腸道上皮細胞吸收后與蛋白質結合，不需要通過淋巴系統，直接通過門靜脈轉運到肝臟，轉運到輔酶肝細胞的中鏈脂肪酸不需要依賴肉堿轉移酶作用，直接進入線粒體內進行β-氧化[7]。通過β氧化快速代謝，產生酮體：β-羥基丁酸、乙酰乙酸和丙酮[5]。酮體被轉化為乙酰輔酶A，經過檸檬酸循環中產生三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）[8]，可產生比葡萄糖更高的能量。而且，中鏈脂肪酸能夠通過血腦屏障，脂肪酸腦濃度達到了血漿濃度的50%以上，為腦細胞（神經元和星形膠質細胞）提供了一種可替代的能量來源[9]。
2 MCTD的作用機制
2.1 中鏈脂肪酸
2.1.1 癸酸
癸酸可穿透血腦屏障，直接選擇性地抑制動物模型中的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受體[10]。癸酸是一種廣譜的AMPA受體抑制劑，但在特定的亞基組合上具有不同的效力。癸酸抑制不會被較高的谷氨酸濃度逆轉，而是AMPA受體的非競爭性抑制劑[4]。癸酸對AMPA受體的抑制是電壓依賴性的，并且在去極化電位下更有效。這種電壓依賴性表明，癸酸降低AMPA受體電流的治療作用在突觸后激活和癲癇發作傳播過程中增強[11]。癸酸是一種公認的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激動劑，通過刺激線粒體生物發生和增加線粒體復合物I的活性來增強線粒體功能[12]。此外，研究發現300 μmol/L的癸酸可以阻斷來源于離體大鼠海馬體和結節性硬化癥患者的星形膠質細胞中的雷帕霉素復合物1機制靶點的活性[13]。
2.1.2 辛酸
辛酸的特異性分支衍生物提供了更有效的控制癲癇發作的能力[14]。新的支鏈辛酸衍生物，如5-甲基辛酸，可以提供體外和體內的癲癇發作控制和AMPA受體抑制。辛酸支鏈衍生物具有強大的神經保護作用[15]。辛酸在降低血糖濃度的情況下也以腺苷受體依賴的方式顯著提高了癲癇發作閾值[4]。
2.1.3 癸酸和辛酸
二者通過促進星形膠質細胞中的谷氨酰胺合成來促進神經元中γ-氨基丁酸（γ-aminobutanoic acid，GABA）合成。研究表明，星形膠質細胞衍生的谷氨酰胺是神經元GABA合成的關鍵底物，谷氨酰胺合成不足可導致癲癇發作[16]。MCT可直接提供辛酸和癸酸通過血腦屏障，星形膠質細胞是大腦中代謝辛酸和癸酸的主要代謝區，二者在星形膠質細胞代謝促進合成谷氨酰胺，促進神經元合成GABA達到抑制癲癇發作，且由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶對癸酸親和力高于辛酸及癸酸比辛酸的膜通透性更大，使得癸酸代謝優于辛酸[17]。
2.2 酮體
2.2.1 酮體可直接或間接影響氨基酸代謝，導致GABA和谷氨酸濃度的變化。
① 酮體可抑制谷氨酸能突觸傳遞:酮體可以直接抑制谷氨酸轉運體，減少興奮性遞質—谷氨酸的釋放，從而降低神經元興奮性[18]。實驗證明乙酰乙酸和β-羥丁酸可以通過調節囊泡谷氨酸轉運體（vesicular glutamate transporters，VGLUTS）抑制谷氨酸轉運至囊泡，從而減少谷氨酸釋放[19]，抑制癲癇發作；② 酮體可以誘導GABA合成及抑制GABA降解：酮體可使谷氨酸脫羧酶上調，從而誘導GABA的合成；酮體可改變GABA轉氨酶活性來抑制GABA降解[20]。
2.2.2 酮體可激活線粒體
ATP敏感的鉀離子通道:ATP敏感鉀通道（KATP）是受細胞內ATP濃度調節的內向整流鉀通道。神經細胞的興奮性取決于ATP濃度，當細胞內ATP處于低濃度時，KATP開放，鉀離子外流，使神經細胞去極化甚至超級化，以此來降低細胞的興奮性。酮體可以增加KATP通道的活性，促進其開放[21]，抑制癲癇發作。
2.2.3 酮體可激活雙孔結構域的鉀離子通道
雙孔結構域鉀離子通道（Two-pore domain potassium channels，K2P）可能被酮體和某些脂肪酸激活，導致鉀離子通過細胞膜持續流出，使神經元細胞膜超極化來降低神經元膜的興奮性，抑制癲癇發作[20]。
2.3 腺苷
增加腦內腺苷水平、激活A受體。腺苷是具有抗驚厥作用的內源性神經調質，廣泛分布于神經系統，在海馬作用最強[22]。腺苷激酶（Adenosine-kinase，ADK）通過磷酸化腺苷使其轉換為AMP來降低腺苷水平，調節中樞神經系統中腺苷的代謝。研究證實MCT可抑制腺苷激酶，從而增加腺苷水平，激活抑制性腺苷A1受體[23]，從而抑制癲癇發作。
2.4 腸道微生物
腸道微生物組的影響近些年在癲癇患者中不斷得到重視，在MCTD抗癲癇發作功效中也得到了強調，Olson[24]等發現脂肪∶蛋白質為6∶1的KD在小鼠中選擇性富集阿克曼氏菌和副擬桿菌，僅富集這兩種細菌就足以減少癲癇發作。Pilla[25]等在中鏈甘油三酯飲食對特發性癲癇犬糞便影響的研究中發現中鏈甘油三酯飲食增加了特發性癲癇犬腸道細菌豐富度，具有抗癲癇發作和行為調節作用。
2.5 線粒體功能
MCTD可促進線粒體生物發生，激活保護性轉錄因子，如過氧化物酶體增殖物激活受體-γ2（Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2，PPAR-γ2），并具有抗氧化和抗炎作用，限制了癲癇發作的產生[26]。
3 MCTD的療效與安全性
多項研究發現，MCTD療效非常好，與CKD沒有顯著差異。Neal[27]等評估MCTD在3、6和12個月時的療效，發現MCTKD和CKD組中基線癲癇發作的平均百分比無統計學差異（3個月：CKD 66.5%，MCTKD 68.9%；6個月：CKD 48.5%，MCTKD 67.6%；12個月：CKD 40.8%，MCTKD 53.2%；P均>0.05）。Liu等[28]總結了施瓦茨及Liu和Sell對CKD和MCTKD療效比較的研究發現，超過50%的兒童在癲癇發作降低了>50%。
MCTD的生酮率約為1.2∶1，因此允許更大的分量和更多的水果和蔬菜，比CKD更美味，需要更少的微量營養素補充劑，腎結石、低血糖、酮癥酸中毒、便秘、低骨密度和生長遲緩的發生率較少[29]。研究發現，與CKD相比，MCTD的攝入降低總膽固醇，增加高密度脂蛋白的水平，使總膽固醇/高密度脂蛋白比值顯著降低[30]。MCTD可增加熱量產生和減少脂肪沉積，這是因為，MCT的氧化作用比LCT更大，從而減少了脂肪酸在脂肪組織中沉積的機會[31]。另外，由于MCT的消化和吸收的差異以及其對β-氧化的后續影響，MCT飽腹感更強[32]。綜上，MCT生酮飲食可以降低血脂濃度，改善血脂譜，減少體脂，減輕體重。
K. Vita是MCTD一種新的配方，含有C10:C8為80:20的甘油三酯，研究發現，這種配方使因不良反應退出研究的參與者下降，最常見的胃腸道癥狀過度脹氣和便秘，但癥狀輕微，且胃腸道癥狀隨著時間的推移而減少，并通過逐步引入得到緩解，這種配方酮癥水平較低或沒有酮癥，但癲癇發作平均頻率顯著降低[33]。
4 操作方法
MCTD可于住院患者開展，也可于門診開展。MCTD適合那些食欲大、挑食者和年齡超過1歲的兒童、青少年、成年人，它們與CKD功效相同，而且營養更均衡。
4.1 啟動前準備工作
① 對患者和家屬進行全面評估和MCTD教育，指導如何準備飲食，購買小數克稱、血糖儀、尿酮試紙，識別和治療并發癥；學習如何規劃菜單。② 患者信息收集：臨床診斷、癲癇發作類型、頻率；藥物和給藥方法；家族史，生長、營養狀況、生長數據（身高、體重）；完整的飲食史；胃腸道問題、吞咽和咀嚼能力；以及飲食依從性的可能性。完善輔助檢查：血尿常規、肝腎功能、血脂、血糖、血清氨基酸及肉堿分析、血電解質、微量元素（可包括硒元素）；ASMs血濃度檢查（必要時）；尿有機酸篩查；骨代謝、骨齡及骨密度檢查；腎臟超聲及心臟超聲（必要時）；腦電圖及頭顱核磁檢查。
4.2 啟動時
MCTD可以禁食啟動，亦可不禁食啟動。① 禁食啟動：禁食一般于住院患者開展。禁食需持續12～24 h，最長不超過48 h，禁食期間可以隨意飲水，每隔6 h測量1次血糖、血酮值。當血酮≥2.5 mmol/L或尿酮達到+++后，停止禁食，計算出患者所需熱量，第1日從1/3開始，次日2/3，第3日增加至全量。禁食期間，密切關注患者病情變化，及時觀察患者是否出現如低血糖和高血酮等不良反應，若出現上述情況可以給患者30 ml的橙汁或適量10%的葡萄糖水對癥處理。禁食可以更快進入酮癥狀態，更有利于快速控制癲癇發作，對部分難治性癲癇持續狀態的患者更有益。② 不禁食啟動：可以直接在門診開展，患者更容易接受和適應。患者直接從總熱量的 1/3 開始，1～2周內逐日增加至全量，期間出現體重減輕、低血糖和酮癥酸中毒的情況較少[34]。
MCTD分為三餐加入膳食推薦攝入量（Dietary Recommended Intake，DRI），根據DRI，添加多種維生素和礦物質。飲食比例為50%MCT、21%LCT、19%碳水化合物和10%蛋白質。食物可包含牛奶、淀粉、蔬菜、水果、蛋白質、脂肪和MCT油組，每日卡路里根據年齡/性別×活動/應激因子的基礎代謝率（BMR）×（75%～100%）來計算。蛋白質用DRI計算，其含量至少為0.8～1.2 g/kg。維生素和礦物質補充劑根據基線生化指標進行調整，以滿足食物攝入量與DRI的差異，血清肉堿水平需滿足50～100 mg/kg。啟動MCTD后，及時補充維生素或礦物質。若出現腹瀉或嘔吐，下一次飲食中的MCT油含量降低10%，直到患者能夠忍受該飲食。嘔吐可用苯海拉明治療。如果嘔吐在6 h內復發，停止服用MCT油，并靜脈滴注生理鹽水進行水合；以低10%的MCTD劑量繼續喂養。在建立耐受的情況下，重新引入MCTD。
4.3 啟動后
患者啟動MCTD后，進行隨訪，觀察患者癲癇發作類型、頻率、尿酮水平、身高體重變化及生化指標，最初每月隨訪1次，連續3個月，然后每3～6個月隨訪1次。只要無副作用，尿酮含量低于16 mmol/L，根據個體的耐受情況，逐漸增加MCT含量以控制癲癇發作。在進行綜合評估后，我們繼續通過根據個體需要改變飲食結構、肉堿、維生素和礦物質補充劑來動態觀察患者狀況。
4.4 停用工作
MCT占比逐漸降低，約每1～3個月減少10%，以防止癲癇復發，碳水化合物百分比逐漸增加，在30%的MCT飲食持續6個月后，引入不含MCT油的低濃度碳水化合物飲食。即使恢復正常飲食，仍要避免吃甜食和“垃圾食品”。MCTD應至少平均使用3個月。對于癲癇發作減少>50%患者，通常在大約2年后停止；對于癲癇控制幾乎完全（癲癇發作減少>90%）和副作用低的兒童，據報道MCTD有效時長可達6～12年[35]。患有GLUT-1缺乏癥、PDHD或結節性硬化癥的兒童可能比患有其他情況的兒童需要更長的MCTD持續時間[32]。
5 展望
MCT因其在攝入、吸收和代謝方面的優越性越來越受歡迎，且隨著用牛奶或粉狀乳化、以油、粉末、飲料和營養棒等多種食用形式出現，MCT可以更容易添加到膳食或腸內營養中，使得MCTD在過去兩年中使用逐漸增長。然而，MCTD仍未得到廣泛和充分的應用。我們需要更多的研究來充分了解中鏈脂肪酸的抗驚厥作用和保護神經元作用機制。并且，根據現有的研究，目前尚不清楚哪種MCT配方是治療及預防癲癇發作的理想配方，確定MCT的理想組成和劑量將會很重要，需要更多和更大規模的臨床試驗。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。