引用本文： 張凱月, 鄭昭時, 王涵, 劉松巖. 吡侖帕奈治療成人癲癇的臨床實踐. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 369-374. doi: 10.7507/2096-0247.202306008 復制
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是一種新型第三代抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs），是第一個選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受體拮抗劑，也是第一個選擇性抑制興奮性突觸后功能的ASMs[1]，其通過與突觸后膜上的AMPA受體非競爭性結合，從而阻斷AMPA受體介導的興奮性突觸傳遞，抑制發作擴散來發揮抗癲癇作用[2，3]。PER于2019年9月在中國正式獲批上市，可用于≥12歲局灶性癲癇（伴或不伴繼發全面性癲癇發作）的添加治療，并于2021年7月獲批用于≥4歲局灶性癲癇（伴或不伴繼發全面性癲癇發作）的單藥治療[4]。由于PER相關試驗多在歐洲或北美人群中進行，這就可能存在因為種族、遺傳及地區等因素不同而導致對PER的劑量及治療反應的不同，此外，PER在中國上市時間較短，長期觀察的臨床研究較少，缺乏PER對中國癲癇患者有效性、安全耐受性數據，需要進一步的臨床實踐資料及真實世界研究等證據來評估PER對中國癲癇患者的具體療效與安全耐受性，從而給出PER用于中國癲癇患者人群的使用建議及注意事項。本文回顧性分析應用PER治療的中國成人癲癇患者臨床資料，評估癲癇發作改善情況、PER應用劑量、耐受性，旨在真實世界中分析總結PER治療中國成人癲癇的臨床實踐經驗。
1 資料和方法
1.1 研究對象
回顧性分析2020年1月—2022年12月在吉林大學中日聯誼醫院神經內科接受治療的癲癇患者資料，根據納入、排除標準納入研究對象。本研究獲得吉林大學中日聯誼醫院倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① 符合國際抗癲癇聯盟2017年癲癇分類診斷標準[5]，明確診斷為癲癇的患者；② 已使用PER治療≥6個月，并可長期隨訪；③ 年齡≥16周歲。
1.1.2 排除標準
① 未接受PER治療，禁忌使用PER的癲癇患者；② 妊娠期、哺乳期癲癇患者；③ 合并有嚴重軀體疾病，嚴重肝腎功能不全的癲癇患者；④ 患有臨床顯著精神疾病，心理或行為問題，可能會影響研究的癲癇患者。
1.2 研究方法
1.2.1 資料信息
收集研究對象人口學及臨床特征資料，主要包括：① 基本情況：性別、年齡、癲癇病程、首發年齡、既往史、家族遺傳史等；② 臨床表現：癲癇發作類型、病因等；③ 輔助檢查：頭部影像學、腦電圖及相關化驗結果等；④ ASMs使用情況；⑤ PER治療前后癲癇發作變化；⑥ PER治療過程中出現的不良事件。
1.2.2 療效評估方法
PER治療≥6個月，劑量達到最大耐受維持劑量后，參照Engel分級[6]，患者癲癇發作次數與接受PER治療前的發作次數比進行療效評定，總有效率=（Ⅰ級無發作+Ⅱ級顯效+Ⅲ級有效）/總數×100%。療效等級評定Engel分級：Ⅰ級無發作：無發作（Seizure Free）；Ⅱ級顯效: 發作次數減少>75%以上；Ⅲ級有效: 發作次數減少在50%～75%之間；Ⅳ級略微有效：發作次數減少在25%～50%之間；Ⅴ級無效: 發作次數沒有減少或減少25%以下；Ⅵ級惡化：發作次數增加。
1.2.3 安全耐受性評估方法
PER安全耐受性評估標準是PER治療過程中發生的不良事件、不良事件發生率及因不良事件減量、停藥的患者比例等。
1.3 統計學方法
應用SPSS26.0統計軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示。非正態分布的計量資料用中位數（M）和四分位間距（IQR）描述，采用非參數檢驗。計數資料用頻數、率、百分比（%）表示，行χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 人口學及臨床特征
2.1.1 一般資料
共納入69例隨訪資料完整的成人癲癇患者，其中男性42例（60.9%），女性27例（39.1%）。入組患者平均年齡（41.1±18.4）歲，中位年齡為36歲，癲癇病程平均時間（12.8±12.6）年，中位數為8年，癲癇首發年齡平均年齡（28.3±19.1）歲，中位數為27歲。入組患者中局灶性癲癇患者多見，有58例（84.1%）為局灶性癲癇（Focal onset seizures，FOS），其中局灶性癲癇伴繼發全面性癲癇發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）有54例，有11例（15.9%）患者為全面性癲癇（Generalized onset seizures，GOS）。另外，在ASMs使用情況方面，PER單藥治療組有28例（40.6%），聯合治療組有41例（59.4%）。早期添加PER治療的有19例（27.5%），晚期添加治療的有22例（31.9%）。另外在聯合治療組患者中，有19例用藥僅合并酶誘導型ASMs，有10例僅合并酶抑制型ASMs。不同分組條件下各亞組患者的基線特征（性別、年齡、癲癇病程）無統計學差異（P>0.05），見表1。
表1
不同分組條件下各組癲癇患者基線特征比較
2.1.2 吡侖帕奈劑量分析
入組癲癇患者PER治療劑量范圍為2 mg～8 mg，治療劑量中位數為4 mg。另外在PER劑量分組上，低劑量2 mg組有11例（15.9%），中劑量4 mg組包含35例（50.7%），稍高劑量5～8 mg組有23例（33.3%）。
2.2 吡侖帕奈總體療效評估與影響因素分析
2.2.1 吡侖帕奈對成人癲癇患者的總體療效
在69例患者中，療效為EngelⅠ級（無發作）的有12例（17.4%），Ⅱ級21例（30.4%），Ⅲ級14例（20.3%），Ⅳ級15例（21.7%），Ⅴ級7例（10.1%）。PER治療總有效率為68.1%，癲癇無發作率為17.4%。
2.2.2 吡侖帕奈療效影響因素分析
結果顯示單藥治療或聯合治療、合并ASMs類型及PER添加治療時間對PER療效無顯著影響（P>0.05）。對不同發作類型的療效分析結果顯示局灶性癲癇組（70.7%）有效率明顯高于全面性癲癇組（54.5%），但差異無統計學意義（P>0.05）。另外，PER中劑量4mg組有效率為65.7%，稍高劑量5～8 mg組有效率為91.3%，兩組之間有效率差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表2。
表2
吡侖帕奈療效影響因素分析［n（%）］
2.3 吡侖帕奈不良事件發生概況與影響因素分析
2.3.1 吡侖帕奈不良事件發生概況
入組患者中36例患者至少出現1種不良反應，不良反應發生率為52.2%。其中有15例出現情緒改變（焦慮、急躁、易怒等），11例出現頭暈，9例出現困倦嗜睡，6例出現共濟失調、走路不穩，3例出現記憶力減退，2例出現體重增加，2例出現頭痛，1例出現精神癥狀，1例出現肢體麻木，1例出現視物模糊，1例出現惡心不適、食欲減退。在入組癲癇患者中，最常見的不良事件為情緒改變與頭暈，沒有嚴重不良事件的發生，但有4例（5.8%）因不良反應減量，其中3例因不能耐受頭暈，1例因共濟失調，有5例（7.2%）因不良反應而選擇停藥，主要是情緒改變-過度焦慮、易怒。
2.3.2 吡侖帕奈不良反應發生相關因素分析
結果顯示單藥治療和聯合治療、早期添加與晚期添加、合并酶誘導型ASMs與合并酶抑制型ASMs組間不良反應發生率無顯著性差異（P>0.05）。PER不同劑量組間，低劑量2 mg組不良反應發生率18.2%，中劑量4 mg組不良反應發生率54.3%，稍高劑量5～8 mg組不良反應發生率65.2%，不同劑量組間不良反應發生率差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表3。
表3
不良事件相關因素分析［n（%）］
3 討論
PER作為一種新型第三代ASMs，由于其獨特的作用靶點及新穎的治療機制，是一種潛在的廣譜ASMs，尤其是對于難治性癲癇患者可能是一種新的治療選擇。但由于PER在中國上市時間較短，相關臨床試驗研究也較少，在真實世界臨床應用中PER對中國癲癇患者的療效、安全性和耐受性如何，還需大量臨床數據驗證。
本研究在中國成人癲癇患者人群中，采用回顧性研究方法，共納入69例連續使用PER治療6月以上的成人癲癇患者，分析其療效和安全性，結果顯示PER治療總有效率為68.1%，癲癇無發作率為17.4%。共有36例至少出現1種不良反應，不良反應發生率為52.2%，最常見的不良反應為情緒改變（易怒、急躁、焦慮）與頭暈，少數患者出現共濟失調、體重增加、視物模糊、惡心不適等，本研究中隨著治療時間延長，大部分患者不適感減輕并可耐受，只有4例因不良反應減量，有5例因不良反應而選擇停藥。本研究結果顯示了PER用于癲癇治療的良好療效與安全耐受性，這與之前許多國外研究結果相一致[7-10]。
此外，2015年美國FDA及歐洲EMA批準PER可用于12歲及以上的原發性全面強直-陣攣性發作患者的添加治療，而我國PER適用范圍尚未包括全面性癲癇患者的添加或單藥治療。在本研究中，局灶性癲癇組PER有效率為70.7%。全面性癲癇組有效率為54.5%，兩組之間有效率差異無統計學意義（P>0.05），這與French等[11]的研究結果相一致，這表明在中國成人癲癇患者中無論是對于局灶性發作還是全面性發作，PER療效相當，對多種發作類型均有著良好療效，可視為一種廣譜ASMs。
在PER用于單藥治療方面，本研究中PER單藥治療組有效率為78.6%，PER聯合治療組有效率為61.0%。PER單藥治療組療效優于聯合治療組，兩組之間有效率差異雖然無統計學意義（P>0.05），但也表明PER單藥治療可有效控制癲癇發作，另一方面，單藥治療組多為首診或首次治療的癲癇患者，提示早期應用PER可早期獲益，本研究結果與文獻報道結果大致相同[12，13]。
另外，雖然通常選擇ASMs單藥治療作為癲癇的首選一線治療方案，但許多癲癇患者仍需多種ASMs聯合治療才能有效控制癲癇發作，多種ASMs聯合治療引起的藥代動力學相互作用有可能使癲癇管理復雜化[14]。在ASMs聯合用藥中，與酶誘導型ASMs（Enzyme-induced anti-seizure medications，EIASMs）的聯合用藥很普遍。先前有研究表明EIASMs可以影響各種同時服用的ASMs藥物代謝，導致同時服用的ASMs血清濃度降低[15]，從而推論與EIASMs聯合應用可能會降低PER暴露，因此合并EIASMs的癲癇患者可能需要更高劑量的PER，以達到與未合并EIASMs癲癇患者相似的療效[16]，而本研究結果顯示合并EIASMs與合并酶抑制型ASMs，PER有效率無顯著性差異（P>0.05）。因此需要進一步研究來證實伴隨的EIASMs對PER劑量暴露、療效與安全耐受性的影響。
在PER用于輔助添加治療時，本研究結果顯示早期添加治療組與晚期添加治療組兩組之間PER有效率無顯著性差異（P>0.05），但國外研究結果顯示使用PER作為首次添加治療的患者，其6個月及12個月時的無癲癇發作率要明顯高于晚期添加治療患者[17]。Rodríguez等[18]的回顧性研究結果表示當PER被用作第一次而不是第二次或更晚的輔助添加治療時，有效率及無癲癇發作率更好。本研究結果與文獻報道不同，還需擴大樣本量繼續觀察。
關于PER療效影響因素分析，本研究結果顯示PER劑量是影響PER療效的重要因素（P<0.05），這也與國外研究結果相一致[10]。另外關于PER治療過程中不良反應發生率的影響因素分析，本研究結果顯示PER不良反應發生率也與PER劑量相關（P<0.05）。由于本研究各個亞組樣本量的有限性，在PER治療前期藥物滴定速度對TEAE發生有無影響方面未行進一步分析，但國外有研究表明PER治療過程中精神行為類（攻擊行為、自殺、易激惹等）TEAE通常在治療的前6周滴定期間以及服用較高劑量PER時有著較高的發生率[19]，以及PER可預測的副作用的發生率也在較高劑量下更常見[20]。因此，臨床醫生應在PER藥物治療的最初幾周和服用較高劑量PER時注意監測患者有無TEAE，及時調整PER的劑量方案。
此外，關于PER在老年人群中的使用，我們要注意當涉及到老年人的ASMs選擇時，尤其是未接受過系統ASMs治療的老年癲癇患者，其選擇ASMs的首要決定性因素是安全性和耐受性，包括潛在的不良事件、藥物相互作用和ASMs對合并癥的影響[21]。本研究中>65歲年齡組中有11.1%的患者達到了完全無癲癇發作（Seizure Free），有效率為77.8%，不良反應發生率33.3%，但由于本研究納入的老年組患者較少，尚缺乏足夠的證據支持。另外，需注意的是，本研究主要關注中國成人癲癇患者人群中PER的療效與安全性，未納入兒童癲癇患者，需進一步的相關研究來評估PER在兒童癲癇患者中的具體療效與安全性。
由于納入的研究對象較少，且在對患者的隨訪過程中，可能存在信息偏倚的影響，本研究存在一定的局限性，仍需要大樣本量的進一步研究。另外，由于疫情等特殊原因，部分患者未能及時復診、購藥困難以及少數患者因不良反應減少了PER劑量，故研究對象中包含了11例低劑量2 mg患者，并且因樣本量的限制以及服用高劑量PER的患者較少，所以劑量分組時將其分為了低、中、稍高劑量組。此外因PER 2 mg為起始治療劑量，一般屬于前期藥物滴定階段，故本研究在療效分析時未對2 mg組行比較分析。本研究中，除2 mg治療組外，其他劑量選擇大部分患者是已達到較好療效或不良反應較大無法耐受繼續加量相關。
綜上所述，PER對中國成人癲癇患者治療，是一種有效且安全耐受性良好的ASMs，并且對多種癲癇發作類型有效，是一種廣譜的ASMs。同時本研究結果也表明PER治療過程中應注意PER劑量對療效與不良反應發生的影響，臨床醫生應根據每位癲癇患者特征給予患者“個性化”的ASMs方案。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是一種新型第三代抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs），是第一個選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受體拮抗劑，也是第一個選擇性抑制興奮性突觸后功能的ASMs[1]，其通過與突觸后膜上的AMPA受體非競爭性結合，從而阻斷AMPA受體介導的興奮性突觸傳遞，抑制發作擴散來發揮抗癲癇作用[2，3]。PER于2019年9月在中國正式獲批上市，可用于≥12歲局灶性癲癇（伴或不伴繼發全面性癲癇發作）的添加治療，并于2021年7月獲批用于≥4歲局灶性癲癇（伴或不伴繼發全面性癲癇發作）的單藥治療[4]。由于PER相關試驗多在歐洲或北美人群中進行，這就可能存在因為種族、遺傳及地區等因素不同而導致對PER的劑量及治療反應的不同，此外，PER在中國上市時間較短，長期觀察的臨床研究較少，缺乏PER對中國癲癇患者有效性、安全耐受性數據，需要進一步的臨床實踐資料及真實世界研究等證據來評估PER對中國癲癇患者的具體療效與安全耐受性，從而給出PER用于中國癲癇患者人群的使用建議及注意事項。本文回顧性分析應用PER治療的中國成人癲癇患者臨床資料，評估癲癇發作改善情況、PER應用劑量、耐受性，旨在真實世界中分析總結PER治療中國成人癲癇的臨床實踐經驗。
1 資料和方法
1.1 研究對象
回顧性分析2020年1月—2022年12月在吉林大學中日聯誼醫院神經內科接受治療的癲癇患者資料，根據納入、排除標準納入研究對象。本研究獲得吉林大學中日聯誼醫院倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① 符合國際抗癲癇聯盟2017年癲癇分類診斷標準[5]，明確診斷為癲癇的患者；② 已使用PER治療≥6個月，并可長期隨訪；③ 年齡≥16周歲。
1.1.2 排除標準
① 未接受PER治療，禁忌使用PER的癲癇患者；② 妊娠期、哺乳期癲癇患者；③ 合并有嚴重軀體疾病，嚴重肝腎功能不全的癲癇患者；④ 患有臨床顯著精神疾病，心理或行為問題，可能會影響研究的癲癇患者。
1.2 研究方法
1.2.1 資料信息
收集研究對象人口學及臨床特征資料，主要包括：① 基本情況：性別、年齡、癲癇病程、首發年齡、既往史、家族遺傳史等；② 臨床表現：癲癇發作類型、病因等；③ 輔助檢查：頭部影像學、腦電圖及相關化驗結果等；④ ASMs使用情況；⑤ PER治療前后癲癇發作變化；⑥ PER治療過程中出現的不良事件。
1.2.2 療效評估方法
PER治療≥6個月，劑量達到最大耐受維持劑量后，參照Engel分級[6]，患者癲癇發作次數與接受PER治療前的發作次數比進行療效評定，總有效率=（Ⅰ級無發作+Ⅱ級顯效+Ⅲ級有效）/總數×100%。療效等級評定Engel分級：Ⅰ級無發作：無發作（Seizure Free）；Ⅱ級顯效: 發作次數減少>75%以上；Ⅲ級有效: 發作次數減少在50%～75%之間；Ⅳ級略微有效：發作次數減少在25%～50%之間；Ⅴ級無效: 發作次數沒有減少或減少25%以下；Ⅵ級惡化：發作次數增加。
1.2.3 安全耐受性評估方法
PER安全耐受性評估標準是PER治療過程中發生的不良事件、不良事件發生率及因不良事件減量、停藥的患者比例等。
1.3 統計學方法
應用SPSS26.0統計軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示。非正態分布的計量資料用中位數（M）和四分位間距（IQR）描述，采用非參數檢驗。計數資料用頻數、率、百分比（%）表示，行χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 人口學及臨床特征
2.1.1 一般資料
共納入69例隨訪資料完整的成人癲癇患者，其中男性42例（60.9%），女性27例（39.1%）。入組患者平均年齡（41.1±18.4）歲，中位年齡為36歲，癲癇病程平均時間（12.8±12.6）年，中位數為8年，癲癇首發年齡平均年齡（28.3±19.1）歲，中位數為27歲。入組患者中局灶性癲癇患者多見，有58例（84.1%）為局灶性癲癇（Focal onset seizures，FOS），其中局灶性癲癇伴繼發全面性癲癇發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）有54例，有11例（15.9%）患者為全面性癲癇（Generalized onset seizures，GOS）。另外，在ASMs使用情況方面，PER單藥治療組有28例（40.6%），聯合治療組有41例（59.4%）。早期添加PER治療的有19例（27.5%），晚期添加治療的有22例（31.9%）。另外在聯合治療組患者中，有19例用藥僅合并酶誘導型ASMs，有10例僅合并酶抑制型ASMs。不同分組條件下各亞組患者的基線特征（性別、年齡、癲癇病程）無統計學差異（P>0.05），見表1。
表1
不同分組條件下各組癲癇患者基線特征比較
2.1.2 吡侖帕奈劑量分析
入組癲癇患者PER治療劑量范圍為2 mg～8 mg，治療劑量中位數為4 mg。另外在PER劑量分組上，低劑量2 mg組有11例（15.9%），中劑量4 mg組包含35例（50.7%），稍高劑量5～8 mg組有23例（33.3%）。
2.2 吡侖帕奈總體療效評估與影響因素分析
2.2.1 吡侖帕奈對成人癲癇患者的總體療效
在69例患者中，療效為EngelⅠ級（無發作）的有12例（17.4%），Ⅱ級21例（30.4%），Ⅲ級14例（20.3%），Ⅳ級15例（21.7%），Ⅴ級7例（10.1%）。PER治療總有效率為68.1%，癲癇無發作率為17.4%。
2.2.2 吡侖帕奈療效影響因素分析
結果顯示單藥治療或聯合治療、合并ASMs類型及PER添加治療時間對PER療效無顯著影響（P>0.05）。對不同發作類型的療效分析結果顯示局灶性癲癇組（70.7%）有效率明顯高于全面性癲癇組（54.5%），但差異無統計學意義（P>0.05）。另外，PER中劑量4mg組有效率為65.7%，稍高劑量5～8 mg組有效率為91.3%，兩組之間有效率差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表2。
表2
吡侖帕奈療效影響因素分析［n（%）］
2.3 吡侖帕奈不良事件發生概況與影響因素分析
2.3.1 吡侖帕奈不良事件發生概況
入組患者中36例患者至少出現1種不良反應，不良反應發生率為52.2%。其中有15例出現情緒改變（焦慮、急躁、易怒等），11例出現頭暈，9例出現困倦嗜睡，6例出現共濟失調、走路不穩，3例出現記憶力減退，2例出現體重增加，2例出現頭痛，1例出現精神癥狀，1例出現肢體麻木，1例出現視物模糊，1例出現惡心不適、食欲減退。在入組癲癇患者中，最常見的不良事件為情緒改變與頭暈，沒有嚴重不良事件的發生，但有4例（5.8%）因不良反應減量，其中3例因不能耐受頭暈，1例因共濟失調，有5例（7.2%）因不良反應而選擇停藥，主要是情緒改變-過度焦慮、易怒。
2.3.2 吡侖帕奈不良反應發生相關因素分析
結果顯示單藥治療和聯合治療、早期添加與晚期添加、合并酶誘導型ASMs與合并酶抑制型ASMs組間不良反應發生率無顯著性差異（P>0.05）。PER不同劑量組間，低劑量2 mg組不良反應發生率18.2%，中劑量4 mg組不良反應發生率54.3%，稍高劑量5～8 mg組不良反應發生率65.2%，不同劑量組間不良反應發生率差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表3。
表3
不良事件相關因素分析［n（%）］
3 討論
PER作為一種新型第三代ASMs，由于其獨特的作用靶點及新穎的治療機制，是一種潛在的廣譜ASMs，尤其是對于難治性癲癇患者可能是一種新的治療選擇。但由于PER在中國上市時間較短，相關臨床試驗研究也較少，在真實世界臨床應用中PER對中國癲癇患者的療效、安全性和耐受性如何，還需大量臨床數據驗證。
本研究在中國成人癲癇患者人群中，采用回顧性研究方法，共納入69例連續使用PER治療6月以上的成人癲癇患者，分析其療效和安全性，結果顯示PER治療總有效率為68.1%，癲癇無發作率為17.4%。共有36例至少出現1種不良反應，不良反應發生率為52.2%，最常見的不良反應為情緒改變（易怒、急躁、焦慮）與頭暈，少數患者出現共濟失調、體重增加、視物模糊、惡心不適等，本研究中隨著治療時間延長，大部分患者不適感減輕并可耐受，只有4例因不良反應減量，有5例因不良反應而選擇停藥。本研究結果顯示了PER用于癲癇治療的良好療效與安全耐受性，這與之前許多國外研究結果相一致[7-10]。
此外，2015年美國FDA及歐洲EMA批準PER可用于12歲及以上的原發性全面強直-陣攣性發作患者的添加治療，而我國PER適用范圍尚未包括全面性癲癇患者的添加或單藥治療。在本研究中，局灶性癲癇組PER有效率為70.7%。全面性癲癇組有效率為54.5%，兩組之間有效率差異無統計學意義（P>0.05），這與French等[11]的研究結果相一致，這表明在中國成人癲癇患者中無論是對于局灶性發作還是全面性發作，PER療效相當，對多種發作類型均有著良好療效，可視為一種廣譜ASMs。
在PER用于單藥治療方面，本研究中PER單藥治療組有效率為78.6%，PER聯合治療組有效率為61.0%。PER單藥治療組療效優于聯合治療組，兩組之間有效率差異雖然無統計學意義（P>0.05），但也表明PER單藥治療可有效控制癲癇發作，另一方面，單藥治療組多為首診或首次治療的癲癇患者，提示早期應用PER可早期獲益，本研究結果與文獻報道結果大致相同[12，13]。
另外，雖然通常選擇ASMs單藥治療作為癲癇的首選一線治療方案，但許多癲癇患者仍需多種ASMs聯合治療才能有效控制癲癇發作，多種ASMs聯合治療引起的藥代動力學相互作用有可能使癲癇管理復雜化[14]。在ASMs聯合用藥中，與酶誘導型ASMs（Enzyme-induced anti-seizure medications，EIASMs）的聯合用藥很普遍。先前有研究表明EIASMs可以影響各種同時服用的ASMs藥物代謝，導致同時服用的ASMs血清濃度降低[15]，從而推論與EIASMs聯合應用可能會降低PER暴露，因此合并EIASMs的癲癇患者可能需要更高劑量的PER，以達到與未合并EIASMs癲癇患者相似的療效[16]，而本研究結果顯示合并EIASMs與合并酶抑制型ASMs，PER有效率無顯著性差異（P>0.05）。因此需要進一步研究來證實伴隨的EIASMs對PER劑量暴露、療效與安全耐受性的影響。
在PER用于輔助添加治療時，本研究結果顯示早期添加治療組與晚期添加治療組兩組之間PER有效率無顯著性差異（P>0.05），但國外研究結果顯示使用PER作為首次添加治療的患者，其6個月及12個月時的無癲癇發作率要明顯高于晚期添加治療患者[17]。Rodríguez等[18]的回顧性研究結果表示當PER被用作第一次而不是第二次或更晚的輔助添加治療時，有效率及無癲癇發作率更好。本研究結果與文獻報道不同，還需擴大樣本量繼續觀察。
關于PER療效影響因素分析，本研究結果顯示PER劑量是影響PER療效的重要因素（P<0.05），這也與國外研究結果相一致[10]。另外關于PER治療過程中不良反應發生率的影響因素分析，本研究結果顯示PER不良反應發生率也與PER劑量相關（P<0.05）。由于本研究各個亞組樣本量的有限性，在PER治療前期藥物滴定速度對TEAE發生有無影響方面未行進一步分析，但國外有研究表明PER治療過程中精神行為類（攻擊行為、自殺、易激惹等）TEAE通常在治療的前6周滴定期間以及服用較高劑量PER時有著較高的發生率[19]，以及PER可預測的副作用的發生率也在較高劑量下更常見[20]。因此，臨床醫生應在PER藥物治療的最初幾周和服用較高劑量PER時注意監測患者有無TEAE，及時調整PER的劑量方案。
此外，關于PER在老年人群中的使用，我們要注意當涉及到老年人的ASMs選擇時，尤其是未接受過系統ASMs治療的老年癲癇患者，其選擇ASMs的首要決定性因素是安全性和耐受性，包括潛在的不良事件、藥物相互作用和ASMs對合并癥的影響[21]。本研究中>65歲年齡組中有11.1%的患者達到了完全無癲癇發作（Seizure Free），有效率為77.8%，不良反應發生率33.3%，但由于本研究納入的老年組患者較少，尚缺乏足夠的證據支持。另外，需注意的是，本研究主要關注中國成人癲癇患者人群中PER的療效與安全性，未納入兒童癲癇患者，需進一步的相關研究來評估PER在兒童癲癇患者中的具體療效與安全性。
由于納入的研究對象較少，且在對患者的隨訪過程中，可能存在信息偏倚的影響，本研究存在一定的局限性，仍需要大樣本量的進一步研究。另外，由于疫情等特殊原因，部分患者未能及時復診、購藥困難以及少數患者因不良反應減少了PER劑量，故研究對象中包含了11例低劑量2 mg患者，并且因樣本量的限制以及服用高劑量PER的患者較少，所以劑量分組時將其分為了低、中、稍高劑量組。此外因PER 2 mg為起始治療劑量，一般屬于前期藥物滴定階段，故本研究在療效分析時未對2 mg組行比較分析。本研究中，除2 mg治療組外，其他劑量選擇大部分患者是已達到較好療效或不良反應較大無法耐受繼續加量相關。
綜上所述，PER對中國成人癲癇患者治療，是一種有效且安全耐受性良好的ASMs，并且對多種癲癇發作類型有效，是一種廣譜的ASMs。同時本研究結果也表明PER治療過程中應注意PER劑量對療效與不良反應發生的影響，臨床醫生應根據每位癲癇患者特征給予患者“個性化”的ASMs方案。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
