引用本文： 郭佳, 肖翔宇, 姚磊, 姜英楠, 譚新璐, 王琳, 劉瑞寒, 李秋波, 孔慶霞. DNM1基因變異所致發育性癲癇性腦病一例. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 437-442. doi: 10.7507/2096-0247.202306006 復制
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DNM1基因位于染色體9q34，編碼動力蛋白1，是動力蛋白樣家族蛋白的一種成員[1]。該蛋白是一種機械化學GTP酶，主要參與網格蛋白介導的內吞和內吞囊泡分裂，其僅在神經元中表達，主要定位于突觸前末端，參與突觸囊泡的內吞和神經遞質釋放后的膜循環[2]。DNM1基因的變異可導致發育性癲癇性腦病31型（Developmental epileptic encephalopathy 31，DEE31），DEE31是一種嚴重的早期嬰兒癲癇性腦病，臨床特征為早發型難治性癲癇、智力和語言發育障礙、運動障礙和肌張力低下，癲癇性痙攣發作是最常見的發作形式，腦電圖常表現為多灶性放電、高幅失律[3-5]。本文報道一例女性患兒表現為多種形式的全面性（痙攣發作、強直發作）和局灶性運動發作，服用多種抗癲癇發作藥物仍發作頻繁，加用氨乙烯酸，癲癇控制效果較好，但出現了身體不自在扭動，全外顯子測序發現患者DNM1基因新生突變，具體診療過程報道如下，以期為相關疾病的臨床診療提供一定參考。
病例資料 患兒 女，3 歲。因“發作性抽搐2年余”于入住我院小兒神經科。患兒2年余前（2019-06-02，約3.5月齡）無明顯誘因出現抽搐發作，眼瞼、面部及肢體抽搐，持續數秒，最長1 min，嚴重時1天內最多發作8次，病初每日均有發作，診斷“癲癇”。2019-11-08（約9月齡）時發作形式改變，表現為點頭、肢體上抬、成串或單發，平均2～3串/日，6～10次/串，先后服用“左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、氯硝西泮、拉考沙胺、丙戊酸、小兒抗癇膠囊，并行生酮飲食（目前仍在生酮飲食）”，痙攣發作控制欠佳。2022-01-04住院行促腎上腺皮質激素治療28天，癥狀改善不明顯，發作頻率較前頻繁，2022-02-18加用氨乙烯酸，氨乙烯酸加量至1 000 mg/日發作減少，加量至1 500 mg/日后無肉眼可見發作，10余天后出現身體不自在扭動，將喜保寧減量，上述癥狀消失，但腦電圖記錄到擠眼、聳肩或肢體內收上抬，單發。2022-05-23在清華大學玉泉醫院行迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS），發作控制，發作次數較前明顯減少。既往史：否認手術、外傷史，否認食物過敏史。個人史：G2P2（1個哥哥體健），足月剖宮產，無圍產期缺氧窒息，智力運動發育遲緩，3月齡俯臥時可短暫抬頭、手會抓握，現不會豎頭，無追聲、追視。無家族史。查體：頭圍 46.0 cm，神志清，精神可，無皮疹，雙肺呼吸音清，心音有力，腹平軟，肝脾不大，頸軟，克氏征、布氏征、巴氏征陰性，四肢肌張力低，手腳偏小。患兒目前口服抗癲癇發作藥物：托吡酯：25 mg 每12 h一次；丙戊酸鈉口服液：6 ml 每12 h一次；氨乙烯酸：早1片、晚1+1/4片；小兒抗癇膠囊：早中晚各4粒；氯巴占：2.5 mg 每12h一次，正在加藥中（2022-08-29，因腦電異常放電重）計劃減停氨乙烯酸。調整VNS參數，發作控制欠佳，抽搐的幅度較前略小減輕，但時間在延長，1 min～0.5 h不等。
輔助檢查 實驗室檢查：肝腎功、電解質、血常規、凝血常規、心肌酶譜，血、尿有機酸代謝正常。視頻腦電圖（Videoelectroencephalography， VEEG）：2019-06-02 VEEG示：左右中后顳區少許放電。2019-06-07 VEEG示：雙目左凝視、口唇發青 、吞咽動作、肢體及眼眉抖動 ，四肢不詳，多灶性發作，2次起源于右側顳區的局灶性發作。2021-12-20 VEEG示：異常幼兒視頻腦電圖，高峰失節律、痙攣發作。2022-03-01 背景活動：全導彌漫性2～7 Hz左右不規則慢波的基礎上，夾雜著大量多灶性尖波、棘波、慢波、棘慢波、尖慢波、多棘波，左右不對稱，前后不同步（圖1）；睡眠期：大量放電，睡眠周期區分不明顯；異常學齡前兒童視頻腦電圖，高峰失節律，痙攣發作； 2022-08-10背景活動：清醒安靜閉目時雙側后頭部為4.4～7.1 Hz 45～75 uV θ活動與節律，其上覆蓋較多低波幅快波，睜眼可見波幅降低；睡眠期：偶爾可見紡錘波、睡眠期慢波，左右基本對稱，無睡眠周期紊亂；異常波：醒睡各期可見大量右側額區、左側后顳區不同步性高-極高波幅尖波、尖慢波、多尖慢波散發、簇發或連續發放，睡眠增多，呈持續狀態，向同側臨近導聯擴散。睡醒各期可見多量右側前顳區、少許右側枕區、右側頂區和左側頂區中-高波幅尖波、尖慢波、多尖慢波散發或簇發，向同側臨近導聯擴散；異常學齡前兒童視頻腦電圖，大量多灶性放；全導2～3 Hz不規則慢波后跟隨16～20 Hz低波幅快波節律0.5～1 s后電壓下降1～2 s后恢復背景節律（圖2）。頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）平掃：2019-06-02頭顱MRI平掃見圖3；2019-10-10頭顱MRI平掃見圖4；2022-05 外院頭顱MRI平掃示：額顳區蛛網膜下腔增寬，胼胝體細，雙額葉腦溝稍寬，雙側腦室前角偏大，雙側丘腦、基底節區DWI不均勻增高（未見影像學資料）；2022-08-10頭顱MRI平掃見圖5。基因檢測：患者全外顯子基因測序提示DNM1新生突變，cDNA序列上第443號-469號位點的堿基發生缺失，導致148號谷氨酰胺-156號異亮氨酸氨基酸缺失（圖6）。蛋白質的功能預測圖：蛋白質預測發現，該基因突變導致其編碼的GTPase酶結構域組三級結構發生改變，可能導致了GTPase酶結構域組功能降低，最終導致信號轉導失敗，GTPase 酶結構域變異存在嚴重或顯著智力發育障礙（圖7）。
圖1
醒睡各期背景活動雜亂無章，在全導彌漫性2～5 Hz左右不規則慢波的基礎上，夾雜著大量的多灶性尖波、棘波、尖慢波、棘慢波、慢波、多棘波、多棘慢波、快波節律，左右不對稱，前后不同步
圖2
全導2～3 Hz 不規則慢波后跟隨16～20 Hz低波幅快波節律0.5～1 s后電壓下降1～2 s后恢復背景節律
圖3
2019-06-02頭顱MRI平掃：未見明顯異常
圖4
2019-10-10頭顱MRI平掃：雙額顳部腦外間隙稍增寬
圖5
2022-08-10頭顱MRI平掃及彌散加權成像+癲癇特殊序列：雙側丘腦信號異常
圖6
全基因組遺傳疾病檢測一代驗證結果（2022-08-10）
患兒
圖7
蛋白質預測發現，基因突變的GTPase酶結構域組三級結構
討論 發育性和癲癇性腦病是一組以癲癇為特征的神經發育障礙，兒童期早期發作，嚴重的精神運動發育遲緩或退化，在某些情況下甚至早期死亡[6]。 DEE具有遺傳異質性，目前有80多種不同的亞型被納入人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），由潛在的遺傳缺陷定義[7-8]。大多數病例是由常染色體顯性從頭變異引起的散發性事件，但也觀察到常染色體隱性和X連鎖遺傳模式[9]。2014年，EuroEPINOMICS-RES協作組報道了DNM1基因變異與DEEs相關的情況，該研究報道了5例DNM1基因變異患兒，其中5例為嬰兒痙攣癥，4例轉型為LGS，其中2例癲癇發作前即有明顯的發育落后[3]。隨著二代測序技術的臨床應用，越來越多的報道證明了DNM1基因變異與DEE的相關性，但國內文獻報道尚不多見。
據報道，在DEE患者中，已經發現了20多個純錯義變體和單個2-氨基酸插入框，這些變異主要聚集在GTP酶結構域或DNM1的中央中間結構域中的一個區域，這些變異可能會影響到DNM1的功能，從而導致神經發育障礙和癲癇 [3-5]。而本研究一例DNM1基因變異相關癲癇患兒，其全外顯子基因測序提示DNM1新生突變，cDNA序列上第443～469號位點的堿基發生缺失，導致148號谷氨酰胺-156號異亮氨酸氨基酸缺失。此外，有研究表明雜合的動力-1敲除小鼠是可行的，并且沒有表現出任何明顯的異常，這進一步證明單倍性不足不是人類DNM1相關DEE的潛在病理機制，與患者類似，純合的動力-1敲除小鼠在出生時表現正常，但是其運動協調性較差，對牛奶的攝入減少，并在出生后的前兩周內因發育不良而死亡[10]。
DNM1基因變異相關的癲癇多在1歲內起病，本研究的患兒癲癇發作起病年齡約3.5月齡。有研究發現，DNM1中的純合、功能喪失變異會導致DEE，所有被鑒定為功能喪失變異的雜合子攜帶者的父母都是健康的，沒有表現出任何臨床癥狀，表明了DNM1的突變類型決定了其遺傳模式[11]。本病例中其患兒為雜合子，而父親、母親為野生型。此外，有研究指出，多數患兒表現為痙攣發作，也有少數患兒表現為局灶性發作、不典型失神發作及強直發作[3-6]。DNM1基因變異還可導致其他神經系統異常，包括肌張力減退和運動障礙[3-6]。本研究中患兒肌張力低。
DNM1基因變異相關癲癇患兒腦電圖背景活動減慢，發作間期腦電圖多數可見多灶性放電，半數以上有高度失律，部分可見局灶性放電、陣發性快波節律[3-5]。本患兒與其相符。DNM1基因變異可導致髓鞘發育不良或延遲、胼胝體發育不良，少數可有大腦皮質萎縮[3-6]。本患兒頭顱MRI異常，但未見大腦皮質萎縮。
患兒發作頻繁，多種抗癲癇藥物聯合、生酮飲食、VNS應用，癥狀控制欠佳，目前來看，氨乙烯酸控制該患兒癲癇發作較好，但所致顱腦丘腦異常信號，影響尚不明確。氨己烯酸片為γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyris acid，GABA）的類似物，能特異性地與GABA氨基轉移酶結合，且不可逆轉，導致腦內GABA濃度增高，從而發揮抗癲癇作用，臨床上喜保寧用于治療其他抗癲癇藥無效的癲癇，特別是部分性發作；喜保寧還可治療嬰兒痙攣癥（韋斯特綜合征、West綜合征）[12]。氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）最易受關注的不良反應是不可逆的視野缺損，此外還包括頭暈、頭痛、眩暈及氨己烯酸相關的VABAM（VGB相關頭顱MRI異常）[13]。VGB是劑量依賴性的，VGB開始后3～12個月發現峰值[14-15]。停止VGB或減少VGB劑量時，其作用部分或完全相反[14-16]。大多數VABAM無癥狀[15]。VABAM的最早觀測時間為30天。相關危險因素的回歸分析顯示VGB的峰值劑量是VABAM的危險因素。比較不同MRI序列，DWI比T2WI對VABAM的評價更敏感。即使使用常規劑量的VGB［即，50～150 mg/（kg·d）］，也可能出現VABAM。因此，即使使用常規劑量的VGB，也應定期進行MRI檢查[17]。
Reyes-Valenzuela G等[18]研究表明，West綜合征嬰兒VGB治療后出現MRI異常，且表現為劑量依賴性。MRI異常的常見部位包括蒼白球和腦干，其次是丘腦和齒狀核。VABAM發生的危險因素可能包括年齡<11月齡和VGB較高劑量［>165 mg/（kg·d）］。在MRI上，VGB相關的大腦異常通常在VGB停用后解決，可能需要3個月的時間。
Kim等[19]對55例報道病例的系統回顧顯示，GTPase或中間結構域變異的患者比其他患者有更嚴重的智力殘疾（P<0.001）和更低的步行功能水平（P=0.001）或語言和語言功能水平（P<0.001）。而本文DNM1基因變異位于GTPase，屬于較常見的變異區域，確有嚴重的智力殘疾。
綜上，DNM1基因變異的DEEs患兒多在嬰兒期出現癲癇發作，癲癇發作類型主要為痙攣發作和局灶性發作，并伴有肌張力降低。少數患兒頭顱MRI可見大腦皮質萎縮及胼胝體發育不良，多數患兒為藥物難治性癲癇。此外，DNM1中的純合、功能喪失變異會導致DEE，所有被鑒定為功能喪失變異的雜合子攜帶者的父母都是健康的。氯己烯酸是輔助治療此類患兒的有效藥物，但在應用氯己烯酸治療時，出現身體不自主扭動、反應遲鈍、肌陣攣等發作時，應注意復查患兒頭顱MRI，及時調整劑量，以免VABAM的發生。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
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DNM1基因位于染色體9q34，編碼動力蛋白1，是動力蛋白樣家族蛋白的一種成員[1]。該蛋白是一種機械化學GTP酶，主要參與網格蛋白介導的內吞和內吞囊泡分裂，其僅在神經元中表達，主要定位于突觸前末端，參與突觸囊泡的內吞和神經遞質釋放后的膜循環[2]。DNM1基因的變異可導致發育性癲癇性腦病31型（Developmental epileptic encephalopathy 31，DEE31），DEE31是一種嚴重的早期嬰兒癲癇性腦病，臨床特征為早發型難治性癲癇、智力和語言發育障礙、運動障礙和肌張力低下，癲癇性痙攣發作是最常見的發作形式，腦電圖常表現為多灶性放電、高幅失律[3-5]。本文報道一例女性患兒表現為多種形式的全面性（痙攣發作、強直發作）和局灶性運動發作，服用多種抗癲癇發作藥物仍發作頻繁，加用氨乙烯酸，癲癇控制效果較好，但出現了身體不自在扭動，全外顯子測序發現患者DNM1基因新生突變，具體診療過程報道如下，以期為相關疾病的臨床診療提供一定參考。
病例資料 患兒 女，3 歲。因“發作性抽搐2年余”于入住我院小兒神經科。患兒2年余前（2019-06-02，約3.5月齡）無明顯誘因出現抽搐發作，眼瞼、面部及肢體抽搐，持續數秒，最長1 min，嚴重時1天內最多發作8次，病初每日均有發作，診斷“癲癇”。2019-11-08（約9月齡）時發作形式改變，表現為點頭、肢體上抬、成串或單發，平均2～3串/日，6～10次/串，先后服用“左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、氯硝西泮、拉考沙胺、丙戊酸、小兒抗癇膠囊，并行生酮飲食（目前仍在生酮飲食）”，痙攣發作控制欠佳。2022-01-04住院行促腎上腺皮質激素治療28天，癥狀改善不明顯，發作頻率較前頻繁，2022-02-18加用氨乙烯酸，氨乙烯酸加量至1 000 mg/日發作減少，加量至1 500 mg/日后無肉眼可見發作，10余天后出現身體不自在扭動，將喜保寧減量，上述癥狀消失，但腦電圖記錄到擠眼、聳肩或肢體內收上抬，單發。2022-05-23在清華大學玉泉醫院行迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS），發作控制，發作次數較前明顯減少。既往史：否認手術、外傷史，否認食物過敏史。個人史：G2P2（1個哥哥體健），足月剖宮產，無圍產期缺氧窒息，智力運動發育遲緩，3月齡俯臥時可短暫抬頭、手會抓握，現不會豎頭，無追聲、追視。無家族史。查體：頭圍 46.0 cm，神志清，精神可，無皮疹，雙肺呼吸音清，心音有力，腹平軟，肝脾不大，頸軟，克氏征、布氏征、巴氏征陰性，四肢肌張力低，手腳偏小。患兒目前口服抗癲癇發作藥物：托吡酯：25 mg 每12 h一次；丙戊酸鈉口服液：6 ml 每12 h一次；氨乙烯酸：早1片、晚1+1/4片；小兒抗癇膠囊：早中晚各4粒；氯巴占：2.5 mg 每12h一次，正在加藥中（2022-08-29，因腦電異常放電重）計劃減停氨乙烯酸。調整VNS參數，發作控制欠佳，抽搐的幅度較前略小減輕，但時間在延長，1 min～0.5 h不等。
輔助檢查 實驗室檢查：肝腎功、電解質、血常規、凝血常規、心肌酶譜，血、尿有機酸代謝正常。視頻腦電圖（Videoelectroencephalography， VEEG）：2019-06-02 VEEG示：左右中后顳區少許放電。2019-06-07 VEEG示：雙目左凝視、口唇發青 、吞咽動作、肢體及眼眉抖動 ，四肢不詳，多灶性發作，2次起源于右側顳區的局灶性發作。2021-12-20 VEEG示：異常幼兒視頻腦電圖，高峰失節律、痙攣發作。2022-03-01 背景活動：全導彌漫性2～7 Hz左右不規則慢波的基礎上，夾雜著大量多灶性尖波、棘波、慢波、棘慢波、尖慢波、多棘波，左右不對稱，前后不同步（圖1）；睡眠期：大量放電，睡眠周期區分不明顯；異常學齡前兒童視頻腦電圖，高峰失節律，痙攣發作； 2022-08-10背景活動：清醒安靜閉目時雙側后頭部為4.4～7.1 Hz 45～75 uV θ活動與節律，其上覆蓋較多低波幅快波，睜眼可見波幅降低；睡眠期：偶爾可見紡錘波、睡眠期慢波，左右基本對稱，無睡眠周期紊亂；異常波：醒睡各期可見大量右側額區、左側后顳區不同步性高-極高波幅尖波、尖慢波、多尖慢波散發、簇發或連續發放，睡眠增多，呈持續狀態，向同側臨近導聯擴散。睡醒各期可見多量右側前顳區、少許右側枕區、右側頂區和左側頂區中-高波幅尖波、尖慢波、多尖慢波散發或簇發，向同側臨近導聯擴散；異常學齡前兒童視頻腦電圖，大量多灶性放；全導2～3 Hz不規則慢波后跟隨16～20 Hz低波幅快波節律0.5～1 s后電壓下降1～2 s后恢復背景節律（圖2）。頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）平掃：2019-06-02頭顱MRI平掃見圖3；2019-10-10頭顱MRI平掃見圖4；2022-05 外院頭顱MRI平掃示：額顳區蛛網膜下腔增寬，胼胝體細，雙額葉腦溝稍寬，雙側腦室前角偏大，雙側丘腦、基底節區DWI不均勻增高（未見影像學資料）；2022-08-10頭顱MRI平掃見圖5。基因檢測：患者全外顯子基因測序提示DNM1新生突變，cDNA序列上第443號-469號位點的堿基發生缺失，導致148號谷氨酰胺-156號異亮氨酸氨基酸缺失（圖6）。蛋白質的功能預測圖：蛋白質預測發現，該基因突變導致其編碼的GTPase酶結構域組三級結構發生改變，可能導致了GTPase酶結構域組功能降低，最終導致信號轉導失敗，GTPase 酶結構域變異存在嚴重或顯著智力發育障礙（圖7）。
圖1
醒睡各期背景活動雜亂無章，在全導彌漫性2～5 Hz左右不規則慢波的基礎上，夾雜著大量的多灶性尖波、棘波、尖慢波、棘慢波、慢波、多棘波、多棘慢波、快波節律，左右不對稱，前后不同步
圖2
全導2～3 Hz 不規則慢波后跟隨16～20 Hz低波幅快波節律0.5～1 s后電壓下降1～2 s后恢復背景節律
圖3
2019-06-02頭顱MRI平掃：未見明顯異常
圖4
2019-10-10頭顱MRI平掃：雙額顳部腦外間隙稍增寬
圖5
2022-08-10頭顱MRI平掃及彌散加權成像+癲癇特殊序列：雙側丘腦信號異常
圖6
全基因組遺傳疾病檢測一代驗證結果（2022-08-10）
患兒
圖7
蛋白質預測發現，基因突變的GTPase酶結構域組三級結構
討論 發育性和癲癇性腦病是一組以癲癇為特征的神經發育障礙，兒童期早期發作，嚴重的精神運動發育遲緩或退化，在某些情況下甚至早期死亡[6]。 DEE具有遺傳異質性，目前有80多種不同的亞型被納入人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），由潛在的遺傳缺陷定義[7-8]。大多數病例是由常染色體顯性從頭變異引起的散發性事件，但也觀察到常染色體隱性和X連鎖遺傳模式[9]。2014年，EuroEPINOMICS-RES協作組報道了DNM1基因變異與DEEs相關的情況，該研究報道了5例DNM1基因變異患兒，其中5例為嬰兒痙攣癥，4例轉型為LGS，其中2例癲癇發作前即有明顯的發育落后[3]。隨著二代測序技術的臨床應用，越來越多的報道證明了DNM1基因變異與DEE的相關性，但國內文獻報道尚不多見。
據報道，在DEE患者中，已經發現了20多個純錯義變體和單個2-氨基酸插入框，這些變異主要聚集在GTP酶結構域或DNM1的中央中間結構域中的一個區域，這些變異可能會影響到DNM1的功能，從而導致神經發育障礙和癲癇 [3-5]。而本研究一例DNM1基因變異相關癲癇患兒，其全外顯子基因測序提示DNM1新生突變，cDNA序列上第443～469號位點的堿基發生缺失，導致148號谷氨酰胺-156號異亮氨酸氨基酸缺失。此外，有研究表明雜合的動力-1敲除小鼠是可行的，并且沒有表現出任何明顯的異常，這進一步證明單倍性不足不是人類DNM1相關DEE的潛在病理機制，與患者類似，純合的動力-1敲除小鼠在出生時表現正常，但是其運動協調性較差，對牛奶的攝入減少，并在出生后的前兩周內因發育不良而死亡[10]。
DNM1基因變異相關的癲癇多在1歲內起病，本研究的患兒癲癇發作起病年齡約3.5月齡。有研究發現，DNM1中的純合、功能喪失變異會導致DEE，所有被鑒定為功能喪失變異的雜合子攜帶者的父母都是健康的，沒有表現出任何臨床癥狀，表明了DNM1的突變類型決定了其遺傳模式[11]。本病例中其患兒為雜合子，而父親、母親為野生型。此外，有研究指出，多數患兒表現為痙攣發作，也有少數患兒表現為局灶性發作、不典型失神發作及強直發作[3-6]。DNM1基因變異還可導致其他神經系統異常，包括肌張力減退和運動障礙[3-6]。本研究中患兒肌張力低。
DNM1基因變異相關癲癇患兒腦電圖背景活動減慢，發作間期腦電圖多數可見多灶性放電，半數以上有高度失律，部分可見局灶性放電、陣發性快波節律[3-5]。本患兒與其相符。DNM1基因變異可導致髓鞘發育不良或延遲、胼胝體發育不良，少數可有大腦皮質萎縮[3-6]。本患兒頭顱MRI異常，但未見大腦皮質萎縮。
患兒發作頻繁，多種抗癲癇藥物聯合、生酮飲食、VNS應用，癥狀控制欠佳，目前來看，氨乙烯酸控制該患兒癲癇發作較好，但所致顱腦丘腦異常信號，影響尚不明確。氨己烯酸片為γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyris acid，GABA）的類似物，能特異性地與GABA氨基轉移酶結合，且不可逆轉，導致腦內GABA濃度增高，從而發揮抗癲癇作用，臨床上喜保寧用于治療其他抗癲癇藥無效的癲癇，特別是部分性發作；喜保寧還可治療嬰兒痙攣癥（韋斯特綜合征、West綜合征）[12]。氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）最易受關注的不良反應是不可逆的視野缺損，此外還包括頭暈、頭痛、眩暈及氨己烯酸相關的VABAM（VGB相關頭顱MRI異常）[13]。VGB是劑量依賴性的，VGB開始后3～12個月發現峰值[14-15]。停止VGB或減少VGB劑量時，其作用部分或完全相反[14-16]。大多數VABAM無癥狀[15]。VABAM的最早觀測時間為30天。相關危險因素的回歸分析顯示VGB的峰值劑量是VABAM的危險因素。比較不同MRI序列，DWI比T2WI對VABAM的評價更敏感。即使使用常規劑量的VGB［即，50～150 mg/（kg·d）］，也可能出現VABAM。因此，即使使用常規劑量的VGB，也應定期進行MRI檢查[17]。
Reyes-Valenzuela G等[18]研究表明，West綜合征嬰兒VGB治療后出現MRI異常，且表現為劑量依賴性。MRI異常的常見部位包括蒼白球和腦干，其次是丘腦和齒狀核。VABAM發生的危險因素可能包括年齡<11月齡和VGB較高劑量［>165 mg/（kg·d）］。在MRI上，VGB相關的大腦異常通常在VGB停用后解決，可能需要3個月的時間。
Kim等[19]對55例報道病例的系統回顧顯示，GTPase或中間結構域變異的患者比其他患者有更嚴重的智力殘疾（P<0.001）和更低的步行功能水平（P=0.001）或語言和語言功能水平（P<0.001）。而本文DNM1基因變異位于GTPase，屬于較常見的變異區域，確有嚴重的智力殘疾。
綜上，DNM1基因變異的DEEs患兒多在嬰兒期出現癲癇發作，癲癇發作類型主要為痙攣發作和局灶性發作，并伴有肌張力降低。少數患兒頭顱MRI可見大腦皮質萎縮及胼胝體發育不良，多數患兒為藥物難治性癲癇。此外，DNM1中的純合、功能喪失變異會導致DEE，所有被鑒定為功能喪失變異的雜合子攜帶者的父母都是健康的。氯己烯酸是輔助治療此類患兒的有效藥物，但在應用氯己烯酸治療時，出現身體不自主扭動、反應遲鈍、肌陣攣等發作時，應注意復查患兒頭顱MRI，及時調整劑量，以免VABAM的發生。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
