引用本文： 張淑靜, 張培松, 柳琳, 陳研修. 一例發生強直持續狀態成年Lennox-Gastaut綜合征患者的治療體會. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 443-446. doi: 10.7507/2096-0247.202305005 復制
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種兒童期發病的嚴重發育性癲癇性腦病[1]，主要特征是多種發作類型：包括強直發作、不典型失神發作、失張力發作、跌倒發作、非驚厥性癲癇持續狀態（Non-convulsive status epilepticus，NCSE）等，腦電圖（Electroencephalogram，EEG）示廣泛性慢棘慢波，和智力障礙/發育遲緩。睡眠中的強直發作是LGS最常見、最具特征性的發作類型，常常難以控制，無特殊治療，預后極差。多數患者治療目標是減少發作50%，減少致殘性癲癇發作類型頻率。而成年LGS患者出現難以控制的強直持續狀態，在成人神經內科鮮少遇到，其診斷和治療存在難度，是否需要進入超級難治性癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus，SRSE）流程處理？
SRSE指全身麻醉藥物治療癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）超過 24 h仍不能終止發作，其中包括麻醉藥物維持或減停過程中復發[2]。持續腦電圖監測（Continuous electroencephalogram monitoring，cEEG）在難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE）及SRSE患者中有著重要作用，可識別臨床微小發作（Non-convulsive epilepsy，NCS ）和NCSE 、確立治療目標、監測治療療效及減停靜脈鎮靜藥[3-4]。現報道一例發生強直持續狀態成年LGS患者的診療經過及cEEG監測情況，探討此類患者應如何確立治療目標及減停靜脈鎮靜藥。
病例資料 患者 男，33歲。2022年6月13日因“神情恍惚、嗜睡、納差7天”收治于聊城市人民醫院腦科醫院癲癇中心。患者出生史正常，3歲出現癲癇發作，有3種發作形式：① 點頭或跌倒發作；② 雙側強直陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures ，GTCS）；③ 睡眠中強直發作。智力運動發育落后于同齡兒，患者2016年2月、2017年3月先后兩次以SE收治于本中心，期間顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）示：雙側小腦腦溝增寬，影像診斷小腦萎縮；EEG監測示：背景節律稍慢，清醒期稍多量彌漫性慢波陣發，睡眠期廣泛性1～2.5 Hz慢棘慢波發放，監測到頻繁輕微強直發作；經積極治療病情好轉，調整藥物為丙戊酸鈉緩釋片 500 mg 每日兩次，奧卡西平 600 mg 每日兩次，苯妥英鈉 50 mg 每晚一次，發作次數減少。
患者近7天神情恍惚、嗜睡、言語不交流，納差，時有干嘔；2天前有2次GTCS，均超過15 min，入院當天EEG監測，患者煩躁、不能入睡，未記錄到發作期圖形。14日夜間出現強直持續狀態，表現為瞪眼，雙上肢上抬或屈曲發硬，持續5～10 s，間隔1～2 min，序貫緩推地西泮10 mg，肌注苯巴比妥100 mg，靜脈泵入丙戊酸鈉50 mg/h癥狀稍好轉，15日發作增多，心電監護下靜脈泵入咪達唑侖5 mg/h遞增至20 mg/h，癥狀無緩解，轉入神經內科重癥監護室（Intensive care unit of Neurology，NICU）。加用丙泊酚 5 mg/h，臨床發作好轉，16日EEG監測示彌漫性慢波背景下雙側枕、后顳區稍多量異常放電，監測到數百次輕微強直發作，表現為雙眼球向上凝視，丙泊酚遞增至15 mg/h，未見臨床發作。20日擬EEG監測下減藥，結果示爆發-抑制圖形（圖1），爆發段彌漫性慢波混合多灶性癲癇樣異常波，抑制段電壓<20 uV，持續1～7 s，監測到數百次強直發作圖形（圖2），出現1次3 h長間隔期（1次/h），遂將丙泊酚調20 mg/h。22日cEEG監測下撤咪達唑侖以5 mg/h遞減，同時丙泊酚遞增至60 mg/h，強直發作頻次增加，各導波幅減低，抑制段電壓<5 uV，最長持續17 s；24日丙泊酚以10 mg/h遞減至40 mg/h，EEG明顯好轉，開始出現連續圖形（圖3），發作圖形減至1～2次/h，此時將丙泊酚加量，則會出現發作增多，繼續減量則醒睡可分，生理性波形出現，間期放電增多，無發作。患者病情逐漸好轉，能對答，間斷有癲癇發作，表現為雙眼向右凝視、雙下肢屈曲并抽搐，持續30 s～1 min。
圖1
患者2022年6月20日腦電圖爆發-抑制圖形
暴發段：彌漫性中-高波幅慢波活動發放，其中雙側前頭部或雙側后頭部稍多量尖波、尖慢波散發；抑制段：電壓<20 uv，持續1～7 s。同期咪達唑侖20 mg/h合用丙泊酚20 mg/h
圖2
患者2022年6月20日腦電圖強直發作圖形
廣泛性低波幅快波節律→波幅漸高、頻率漸慢為廣泛性中-高波幅快波、棘波節律，額區著，持續5～12 s；有時伴臨床癥狀，表現為雙眼向上凝視
圖3
患者2022年6月24日腦電圖丙泊酚減量后連續圖形
彌漫性中波幅慢波活動發放，其中左側前頭部中波幅尖波、尖慢波發放。同期丙泊酚40 mg/h
7月4日患者再次出現強直持續狀態，每次持續7～35s，1～2次/min，靜脈泵入咪達唑侖5 mg/h遞增，發作未減少；5日cEEG監測下更換為丙泊酚8 mg/h，發作時長減為5～20 s，頻次減為3～8 min 1次；增至15 mg/h，并以10 mg/h遞增至25 mg/h出現爆發-抑制圖形，發作時長減為3～10 s，頻次減為5～30 min 次；增至60 mg/h全面抑制，發作圖形遞減為4～40 min 1次；7日開始出現連續圖形，未出現發作期圖形，8日丙泊酚5 mg/3 h遞減至20 mg/h維持，9日發作圖形增至1～7 min 1次，仍為強直持續狀態。13日丙泊酚以5 mg/3 h減停，當日出現1次GTCS，持續35 min，發作后全面抑制4 h，此后cEEG為強直持續狀態與NCSE（圖4）交替出現，NCSE表現為雙側額極、額、前顳區中-高波幅尖波、尖慢波持續發放，有時空演變。胃管入氯硝西泮 2 mg 每日兩次，左乙拉西坦 1.5 g 每日兩次，丙戊酸鈉0.4 g每日兩次，奧卡西平 600 mg 每日兩次，托吡酯 25 mg 每日兩次。患者病情好轉后轉出NICU，7月30日EEG示：雙側額極、額、中央、前中顳區稍多量尖慢波、δ波發放，監測到百余次強直發作，表現為雙眼上翻，伴頭前傾或后仰。8月3日復查頭顱計算機斷層掃描（Computer tomography，CT）示：腦實質未見異常密度灶，雙側小腦腦溝增大，枕大池擴大，提示小腦萎縮（圖5）。8月8日出院時可對答，可行走，但步態不穩，仍有頻繁輕微強直發作。
圖4
患者2022年7月13日NCSE腦電圖
表現為額中線區及雙側額極、額、前顳區中-高波幅尖波、尖慢波持續發放，左右不同步，有時空演變，可波及相鄰導聯。停用靜脈麻醉藥后
圖5
患者2022年8月3日頭顱CT
討論 綜合分析此患者兒童期起病，多種發作形式，EEG示廣泛性慢棘慢波，睡眠期頻繁強直發作，精神運動發育遲緩，考慮診斷為LGS[1，5]、發育性癲癇性腦病。此次住院期間全身麻醉藥物治療>24 h仍不能終止發作，且減停麻醉藥物后SE復發，結合EEG發作期圖形，考慮診斷SRSE[1-2]。SRSE是一種神經科急癥，有較高發病率和死亡率，23～48%已確診SE患者進展為RSE，22% RSE患者轉變為SRSE，原因包括RSE治療不充分、感染炎癥、結構病變、依從性差等[6-7]。而此例成年LGS患者出現難以控制的強直持續狀態，主要原因是其LGS癲癇性腦病本身及依從性差，可按SRSE流程處理，其治療目標需結合癲癇性腦病特點制定。
抗癲癇發作藥物加重發作的診斷標準之一：使用時出現發作頻率明顯增多，減量或停藥后恢復基線，再重新用藥則發作頻率又增多；還可表現為發作頻率增加、持續時間延長或出現新的發作類型，多見于難治性癲癇患者，減少抗癲癇發作藥物劑量或不必要的聯合用藥可逆轉[1，8]。且多藥聯合的鎮靜作用可增加強直發作頻率[1，8]。
cEEG監測作用：① 發現SE后的NCS或NCSE，并及時治療；② 確立治療目標，包括抑制癲癇發作、不同程度的爆發-抑制圖形、全面電壓抑制，最佳EEG目標沒有明確定義；③ 監測治療療效及減停靜脈鎮靜藥[4，9]。94% SRSE患者在第2個周期時癲癇發作終止，少數需要4個周期連續麻醉藥治療，達到治療目標，極具挑戰的患者可能需要忍受長達5～7天的藥物昏迷[7，9-10]。本報道中此患者2次SRSE分別忍受長達10天和9天的藥物昏迷，明顯長于報道中藥物昏迷時間。
該例患者第1次SRSE當咪達唑侖20 mg/h合用丙泊酚20 mg/h可達到爆發-抑制圖形，且發作減少>50%，維持2個周期后撤咪達唑侖，同時將丙泊酚增加至60 mg/h， EEG示全面抑制，爆發段<20 uV，抑制段<5 uV最長可達17 s，且發作次數更密集，未能進一步控制發作頻率，反而增加了呼吸循環管理難度[4，9]；繼續維持2個周期后丙泊酚減至40 mg/h，EEG明顯好轉，此時加量發作次數會增多，繼續減量則EEG持續好轉。進一步說明后期丙泊酚加量及延長使用加重了強直發作，符合抗癲癇發作藥物加重發作的診斷標準 [1，8]。因此，當咪達唑侖20 mg/h合用丙泊酚20 mg/h可達到爆發-抑制圖形，且發作減少>50%，維持2個周期開始減停靜脈麻醉藥物，是理想時機；后續繼續增加藥量及延長藥物昏迷時間，以期達到無發作，患者并未從中受益。
此患者第2次SRSE鎮靜麻醉藥物更換為丙泊酚后，劑量25 mg/h可達到爆發-抑制圖形，發作減少>50%，繼續加量至60 mg/h，達到全面抑制，發作次數更少，第3個周期后未再出現強直圖形，第4個周期開始5 mg/3 h遞減至20 mg/h維持，強直發作逐漸增多，第5個周期發作次數1～7分鐘1次，之后有持續增加，第9個周期減停丙泊酚，當日出現長達35 min GTCS，此后超過3天EEG為強直持續狀態與NCSE交替出現，成為延遲患者蘇醒的主要因素。因此，丙泊酚25 mg/h可達到爆發-抑制圖形，發作減少>50%，維持1～2個周期開始減停靜脈麻醉藥物，是理想時機；后續繼續增加藥量及延長藥物昏迷時間，以期達到無發作，患者并未從中受益。
綜上所述，此例成年LGS患者出現2次難以控制的強直持續狀態，cEEG監測下使用麻醉鎮靜藥物，達到爆發-抑制圖形，且發作減少>50%，維持1～2個周期，是理想的減停靜脈麻醉藥的時機；繼續增加丙泊酚劑量，患者病情并未得到持續改善。繼續追求更佳療效，不是明智選擇。極量丙泊酚的使用可能延緩了此患者的恢復，且一定程度上增強了第2次SRSE頻次及強度。因此，該患者cEEG監測下，確立目標應為發作減少50%、和/或出現爆發-抑制圖形，維持適當周期（24～48 h）[1，3-4，7，9] ，緩慢減藥，可減少忍受藥物昏迷的時間，減輕呼吸循環副作用，減輕其經濟負擔。此為單一病例報道存在局限性，希望對同類型患者診療情況有幫助。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種兒童期發病的嚴重發育性癲癇性腦病[1]，主要特征是多種發作類型：包括強直發作、不典型失神發作、失張力發作、跌倒發作、非驚厥性癲癇持續狀態（Non-convulsive status epilepticus，NCSE）等，腦電圖（Electroencephalogram，EEG）示廣泛性慢棘慢波，和智力障礙/發育遲緩。睡眠中的強直發作是LGS最常見、最具特征性的發作類型，常常難以控制，無特殊治療，預后極差。多數患者治療目標是減少發作50%，減少致殘性癲癇發作類型頻率。而成年LGS患者出現難以控制的強直持續狀態，在成人神經內科鮮少遇到，其診斷和治療存在難度，是否需要進入超級難治性癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus，SRSE）流程處理？
SRSE指全身麻醉藥物治療癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）超過 24 h仍不能終止發作，其中包括麻醉藥物維持或減停過程中復發[2]。持續腦電圖監測（Continuous electroencephalogram monitoring，cEEG）在難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE）及SRSE患者中有著重要作用，可識別臨床微小發作（Non-convulsive epilepsy，NCS ）和NCSE 、確立治療目標、監測治療療效及減停靜脈鎮靜藥[3-4]。現報道一例發生強直持續狀態成年LGS患者的診療經過及cEEG監測情況，探討此類患者應如何確立治療目標及減停靜脈鎮靜藥。
病例資料 患者 男，33歲。2022年6月13日因“神情恍惚、嗜睡、納差7天”收治于聊城市人民醫院腦科醫院癲癇中心。患者出生史正常，3歲出現癲癇發作，有3種發作形式：① 點頭或跌倒發作；② 雙側強直陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures ，GTCS）；③ 睡眠中強直發作。智力運動發育落后于同齡兒，患者2016年2月、2017年3月先后兩次以SE收治于本中心，期間顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）示：雙側小腦腦溝增寬，影像診斷小腦萎縮；EEG監測示：背景節律稍慢，清醒期稍多量彌漫性慢波陣發，睡眠期廣泛性1～2.5 Hz慢棘慢波發放，監測到頻繁輕微強直發作；經積極治療病情好轉，調整藥物為丙戊酸鈉緩釋片 500 mg 每日兩次，奧卡西平 600 mg 每日兩次，苯妥英鈉 50 mg 每晚一次，發作次數減少。
患者近7天神情恍惚、嗜睡、言語不交流，納差，時有干嘔；2天前有2次GTCS，均超過15 min，入院當天EEG監測，患者煩躁、不能入睡，未記錄到發作期圖形。14日夜間出現強直持續狀態，表現為瞪眼，雙上肢上抬或屈曲發硬，持續5～10 s，間隔1～2 min，序貫緩推地西泮10 mg，肌注苯巴比妥100 mg，靜脈泵入丙戊酸鈉50 mg/h癥狀稍好轉，15日發作增多，心電監護下靜脈泵入咪達唑侖5 mg/h遞增至20 mg/h，癥狀無緩解，轉入神經內科重癥監護室（Intensive care unit of Neurology，NICU）。加用丙泊酚 5 mg/h，臨床發作好轉，16日EEG監測示彌漫性慢波背景下雙側枕、后顳區稍多量異常放電，監測到數百次輕微強直發作，表現為雙眼球向上凝視，丙泊酚遞增至15 mg/h，未見臨床發作。20日擬EEG監測下減藥，結果示爆發-抑制圖形（圖1），爆發段彌漫性慢波混合多灶性癲癇樣異常波，抑制段電壓<20 uV，持續1～7 s，監測到數百次強直發作圖形（圖2），出現1次3 h長間隔期（1次/h），遂將丙泊酚調20 mg/h。22日cEEG監測下撤咪達唑侖以5 mg/h遞減，同時丙泊酚遞增至60 mg/h，強直發作頻次增加，各導波幅減低，抑制段電壓<5 uV，最長持續17 s；24日丙泊酚以10 mg/h遞減至40 mg/h，EEG明顯好轉，開始出現連續圖形（圖3），發作圖形減至1～2次/h，此時將丙泊酚加量，則會出現發作增多，繼續減量則醒睡可分，生理性波形出現，間期放電增多，無發作。患者病情逐漸好轉，能對答，間斷有癲癇發作，表現為雙眼向右凝視、雙下肢屈曲并抽搐，持續30 s～1 min。
圖1
患者2022年6月20日腦電圖爆發-抑制圖形
暴發段：彌漫性中-高波幅慢波活動發放，其中雙側前頭部或雙側后頭部稍多量尖波、尖慢波散發；抑制段：電壓<20 uv，持續1～7 s。同期咪達唑侖20 mg/h合用丙泊酚20 mg/h
圖2
患者2022年6月20日腦電圖強直發作圖形
廣泛性低波幅快波節律→波幅漸高、頻率漸慢為廣泛性中-高波幅快波、棘波節律，額區著，持續5～12 s；有時伴臨床癥狀，表現為雙眼向上凝視
圖3
患者2022年6月24日腦電圖丙泊酚減量后連續圖形
彌漫性中波幅慢波活動發放，其中左側前頭部中波幅尖波、尖慢波發放。同期丙泊酚40 mg/h
7月4日患者再次出現強直持續狀態，每次持續7～35s，1～2次/min，靜脈泵入咪達唑侖5 mg/h遞增，發作未減少；5日cEEG監測下更換為丙泊酚8 mg/h，發作時長減為5～20 s，頻次減為3～8 min 1次；增至15 mg/h，并以10 mg/h遞增至25 mg/h出現爆發-抑制圖形，發作時長減為3～10 s，頻次減為5～30 min 次；增至60 mg/h全面抑制，發作圖形遞減為4～40 min 1次；7日開始出現連續圖形，未出現發作期圖形，8日丙泊酚5 mg/3 h遞減至20 mg/h維持，9日發作圖形增至1～7 min 1次，仍為強直持續狀態。13日丙泊酚以5 mg/3 h減停，當日出現1次GTCS，持續35 min，發作后全面抑制4 h，此后cEEG為強直持續狀態與NCSE（圖4）交替出現，NCSE表現為雙側額極、額、前顳區中-高波幅尖波、尖慢波持續發放，有時空演變。胃管入氯硝西泮 2 mg 每日兩次，左乙拉西坦 1.5 g 每日兩次，丙戊酸鈉0.4 g每日兩次，奧卡西平 600 mg 每日兩次，托吡酯 25 mg 每日兩次。患者病情好轉后轉出NICU，7月30日EEG示：雙側額極、額、中央、前中顳區稍多量尖慢波、δ波發放，監測到百余次強直發作，表現為雙眼上翻，伴頭前傾或后仰。8月3日復查頭顱計算機斷層掃描（Computer tomography，CT）示：腦實質未見異常密度灶，雙側小腦腦溝增大，枕大池擴大，提示小腦萎縮（圖5）。8月8日出院時可對答，可行走，但步態不穩，仍有頻繁輕微強直發作。
圖4
患者2022年7月13日NCSE腦電圖
表現為額中線區及雙側額極、額、前顳區中-高波幅尖波、尖慢波持續發放，左右不同步，有時空演變，可波及相鄰導聯。停用靜脈麻醉藥后
圖5
患者2022年8月3日頭顱CT
討論 綜合分析此患者兒童期起病，多種發作形式，EEG示廣泛性慢棘慢波，睡眠期頻繁強直發作，精神運動發育遲緩，考慮診斷為LGS[1，5]、發育性癲癇性腦病。此次住院期間全身麻醉藥物治療>24 h仍不能終止發作，且減停麻醉藥物后SE復發，結合EEG發作期圖形，考慮診斷SRSE[1-2]。SRSE是一種神經科急癥，有較高發病率和死亡率，23～48%已確診SE患者進展為RSE，22% RSE患者轉變為SRSE，原因包括RSE治療不充分、感染炎癥、結構病變、依從性差等[6-7]。而此例成年LGS患者出現難以控制的強直持續狀態，主要原因是其LGS癲癇性腦病本身及依從性差，可按SRSE流程處理，其治療目標需結合癲癇性腦病特點制定。
抗癲癇發作藥物加重發作的診斷標準之一：使用時出現發作頻率明顯增多，減量或停藥后恢復基線，再重新用藥則發作頻率又增多；還可表現為發作頻率增加、持續時間延長或出現新的發作類型，多見于難治性癲癇患者，減少抗癲癇發作藥物劑量或不必要的聯合用藥可逆轉[1，8]。且多藥聯合的鎮靜作用可增加強直發作頻率[1，8]。
cEEG監測作用：① 發現SE后的NCS或NCSE，并及時治療；② 確立治療目標，包括抑制癲癇發作、不同程度的爆發-抑制圖形、全面電壓抑制，最佳EEG目標沒有明確定義；③ 監測治療療效及減停靜脈鎮靜藥[4，9]。94% SRSE患者在第2個周期時癲癇發作終止，少數需要4個周期連續麻醉藥治療，達到治療目標，極具挑戰的患者可能需要忍受長達5～7天的藥物昏迷[7，9-10]。本報道中此患者2次SRSE分別忍受長達10天和9天的藥物昏迷，明顯長于報道中藥物昏迷時間。
該例患者第1次SRSE當咪達唑侖20 mg/h合用丙泊酚20 mg/h可達到爆發-抑制圖形，且發作減少>50%，維持2個周期后撤咪達唑侖，同時將丙泊酚增加至60 mg/h， EEG示全面抑制，爆發段<20 uV，抑制段<5 uV最長可達17 s，且發作次數更密集，未能進一步控制發作頻率，反而增加了呼吸循環管理難度[4，9]；繼續維持2個周期后丙泊酚減至40 mg/h，EEG明顯好轉，此時加量發作次數會增多，繼續減量則EEG持續好轉。進一步說明后期丙泊酚加量及延長使用加重了強直發作，符合抗癲癇發作藥物加重發作的診斷標準 [1，8]。因此，當咪達唑侖20 mg/h合用丙泊酚20 mg/h可達到爆發-抑制圖形，且發作減少>50%，維持2個周期開始減停靜脈麻醉藥物，是理想時機；后續繼續增加藥量及延長藥物昏迷時間，以期達到無發作，患者并未從中受益。
此患者第2次SRSE鎮靜麻醉藥物更換為丙泊酚后，劑量25 mg/h可達到爆發-抑制圖形，發作減少>50%，繼續加量至60 mg/h，達到全面抑制，發作次數更少，第3個周期后未再出現強直圖形，第4個周期開始5 mg/3 h遞減至20 mg/h維持，強直發作逐漸增多，第5個周期發作次數1～7分鐘1次，之后有持續增加，第9個周期減停丙泊酚，當日出現長達35 min GTCS，此后超過3天EEG為強直持續狀態與NCSE交替出現，成為延遲患者蘇醒的主要因素。因此，丙泊酚25 mg/h可達到爆發-抑制圖形，發作減少>50%，維持1～2個周期開始減停靜脈麻醉藥物，是理想時機；后續繼續增加藥量及延長藥物昏迷時間，以期達到無發作，患者并未從中受益。
綜上所述，此例成年LGS患者出現2次難以控制的強直持續狀態，cEEG監測下使用麻醉鎮靜藥物，達到爆發-抑制圖形，且發作減少>50%，維持1～2個周期，是理想的減停靜脈麻醉藥的時機；繼續增加丙泊酚劑量，患者病情并未得到持續改善。繼續追求更佳療效，不是明智選擇。極量丙泊酚的使用可能延緩了此患者的恢復，且一定程度上增強了第2次SRSE頻次及強度。因此，該患者cEEG監測下，確立目標應為發作減少50%、和/或出現爆發-抑制圖形，維持適當周期（24～48 h）[1，3-4，7，9] ，緩慢減藥，可減少忍受藥物昏迷的時間，減輕呼吸循環副作用，減輕其經濟負擔。此為單一病例報道存在局限性，希望對同類型患者診療情況有幫助。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
