引用本文： 任瀛, 胡萬冬, 劉勇, 張洪偉. COL4A1基因變異致伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型一例. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 338-341. doi: 10.7507/2096-0247.202305009 復制
伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型（Brain small vessel disease 1 with or without ocular anomalies，BSVD1）是由COL4A1基因變異導致的IV型膠原蛋白異常相關的疾病[1-2]。該基因變異導致的表型譜非常廣泛，包括腦白質病、腦穿通畸形、腦裂畸形、腦出血、腦鈣化、遺傳性血管病伴腎病、先天性白內障、成人中風以及其他的神經系統異常，如癲癇、嬰兒偏癱、智力低下、肌張力障礙等[3-4]。研究者們常常將其與COL4A2基因變異所致的表型一起描述。與COL4A1/2基因變異相關的神經系統表型中，兒童期起病的局灶性癲癇是最常見的表型，常伴有癲癇持續狀態和難治性癲癇[4-5]。本研究于2022年10月通過高通量測序技術對1例臨床表現為胎兒期顱腦發育異常，出生后10個月出現嬰兒痙攣癥等表現的患兒進行全外顯子基因檢測，并應用Sanger測序進行家系驗證，結果顯示該患兒COL4A1基因存在1個新發雜合變異（c.3629G>C），為該患兒明確了遺傳學病因，為該家庭后期的遺傳咨詢提供了理論依據。該基因變異位點尚未報道，現報道如下。
病例資料 患兒 男，1歲2月齡，因“反復癲癇發作4個月”就診于山東大學附屬兒童醫院癲癇中心，入院診斷為嬰兒痙攣癥、發育遲緩、顱腦發育畸形。查體：身高 81 cm，體質量10.5 kg，頭圍44.3 cm，發育遲緩，雙眼追視不靈活，眼球右轉受限，四肢肌力正常，肌張力未見明顯異常，病理反射未引出。患兒系第２胎，第２產，足月順產，生后無窒息病史。父母表型正常，非近親婚配，有1個姐姐，身體健康。患兒母親妊娠34周時彩超提示胎兒雙頂徑及頭圍與孕期不符、右側側腦室略增寬；胎兒顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）提示：額葉血腫、側腦室額角擴張（軟化灶伴穿通畸形）。患兒生后1天完善顱腦MRI提示：新生兒腦內動脈血管纖細、左側額葉陳舊性出血、腦內多發異常信號考慮為腦梗死，4月齡時復查顱腦MRI提示：除左側額葉陳舊性出血及腦動脈遠端稀疏之外，還出現雙側腦室擴張伴左側基底節區異常改變、胼胝體形態相對細小的表現。患兒自10月齡起出現反復癲癇發作，表現為清醒時突然點頭一下，病初每日發作1～2次，逐漸頻繁，嚴重時每日發作30～40次。外院完善腦電圖提示高度失律，并監測到1次痙攣發作，診斷為嬰兒痙攣癥，口服“托吡酯膠囊”治療，逐漸增加劑量至7.14 mg/kg，控制欠佳，每天均有痙攣發作，故于2022年10月就診于我院。入院后完善腦電圖提示：背景明顯慢于同齡正常標準、睡眠周期被大量異常放電掩蓋不易分辨、發作間期為多灶性（后頭部著）放電、并監測到10余次全面性癲癇性痙攣發作（圖1、2）；復查頭顱MRI提示：膠質增生、胼胝體較細、兩側腦室不規則增寬、左側尾狀核頭及內囊前肢未見確切顯示、右側側腦室體前部異常信號（圖3）；Gesell發育量表提示：適應性、大運動、精細動作、個人社交為輕度發育遲緩，語言為中度發育遲緩；泌尿系彩超提示：雙腎體積大；尿常規及肌酸激酶未見明顯異常。家系全外顯子組基因檢測顯示患兒COL4A1基因存在1個雜合變異，此變異導致COL4A1基因第3629位核苷酸G被替換為C（c.3629G>C），導致第1210號氨基酸由甘氨酸變成丙氨酸（p.Gly1210Ala），該變異為錯義變異，該變異位點經Sanger驗證為新發變異，由于Sanger圖采用正向5’翻轉處理，所以峰圖只顯示正向鏈上序列變異（圖4）。該變異為新發變異，符合強致病性證據（PS2）；該變異位于關鍵功能域，符合中等致病性證據（PM1）；GnomAD數據庫中未收錄該變異在人群中的頻率，符合中等致病性證據（PM2）；多種生物信息方法預測該變異會對基因或基因產物造成有害的影響，符合支持致病性證據（PP3）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南[6]，該變異判定為疑似致病性變異。根據患兒病史、實驗室檢查及基因檢測結果，患兒診斷為：① 伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型；② 癲癇（全面性癲癇性痙攣發作，嬰兒痙攣癥，遺傳性及結構性病因）；③ 全面發育遲緩；④ 顱腦發育畸形。本研究通過山東大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：SDFE-IRB/P-2022007），患兒監護人簽署知情同意書。
圖1
伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型患兒發作間期腦電圖示多灶性放電
圖2
伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型患兒發作期腦電圖示癲癇性痙攣發作
圖3
復查顱腦MRI
MRI提示：① 側腦室旁膠質增生；② 左側尾狀核異常；③ 胼胝體纖細；④ 側腦室增寬
圖4
Sanger測序
患兒被檢測到
治療及隨訪 患兒自10月齡開始口服“托吡酯膠囊”治療，入院時口服劑量為“7.14 mg/kg”，效果欠佳，每天均有痙攣發作，入院后給予促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）25 U/d治療14天，出院時仍有癲癇發作，故給予生酮飲食治療，出院后3個月隨訪，仍有癲癇發作，后逐漸添加丙戊酸鈉口服液（26.7 mg/kg）以及氯巴占（0.48 mg/kg），癲癇發作仍未完全緩解。
討論 BSVD1是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，是由COL4A1基因變異導致的IV型膠原蛋白異常相關的疾病[1, 2]。該基因變異導致的表型譜非常廣泛，研究者們常常將其與COL4A2基因變異所致的表型一起描述。這兩個基因變異會導致一種多系統疾病，通常以存在眼部、腎臟和肌肉受累的腦血管疾病為特征，具有臨床異質性和家族內可變表達的特點。這可能是因為基底膜中的變異體以組織特異性的方式導致病理變化，影響特定功能亞域的變異導致了COL4A1/A2綜合征的不同方面[7]。但是有資料顯示，COL4A2基因變異較COL4A1基因變異具有更輕的臨床表現[8]。與COL4A1/2基因變異相關的神經系統表型中，兒童期起病的局灶性癲癇是最常見的表型，也可表現為嬰兒痙攣癥，常伴有癲癇持續狀態和難治性癲癇[4, 5]。
本例患兒表現為頻繁癲癇發作、發育遲緩、胎兒頭顱MRI出現顱內出血伴側腦室額角擴張（軟化灶伴穿通畸形），生后定期復查頭顱MRI逐漸出現腦內動脈血管纖細、腦梗死、左側基底節區異常改變、胼胝體形態細小、右側側腦室體前部異常信號等表現；腦電圖提示異常放電，并監測到全面性癲癇性痙攣發作；泌尿系彩超提示雙腎體積大。但其父母表型正常，母孕期無宮內感染、毒物及放射線接觸史，無遺傳性疾病家族史。根據患兒臨床表現，應用家系全外顯子組基因檢測技術進行病因學檢測，發現患兒COL4A1基因存在1個雜合變異，此變異導致COL4A1基因第3629位核苷酸G被替換為C（c.3629G>C），導致第1210號氨基酸由甘氨酸變成丙氨酸（p.Gly1210Ala），該變異被判定為疑似致病性變異。
COL4A1基因位于13q34，含有52個外顯子，編碼由1669個氨基酸殘基構成的IV型膠原蛋白的α1鏈。2個α1 鏈和1個由COL4A2基因編碼α2鏈組裝成異三聚體，它們是最豐富的IV型膠原成分[3]。IV型膠原蛋白是基底膜的結構成分，表達于所有組織中，尤其是在脈管系統中[3，4]。膠原蛋白的α鏈由氨基端區（7S）、羧基端區（NC1）和三螺旋區域（THR）3個結構域組成。THR是IV型膠原的主要組成部分，由氨基酸三聯體重復序列（Gly-Xaa-Yaa）組成，第一個是甘氨酸（Gly），其他兩個是任意氨基酸，大多數致病性COL4A1/2變異是錯義的，導致一個甘氨酸被不同的氨基酸取代。COL4A1基因變異使血管基底膜不穩定，血管容易受到環境因素的影響，如出生創傷、腦損傷、過度運動和抗凝血劑的使用，眼睛、腎臟、骨骼肌，特別是大腦的血管都會受到影響，中樞神經系統以外的征象可為COL4A1相關疾病的診斷提供線索[4]。早在2005年，Gould及其同事就發現了小鼠的COL4A1基因雜合變異可以抑制IV型膠原蛋白的合成、分泌進而影響血管基底膜的穩定性，導致小鼠圍產期腦出血，部分變異體出現腦穿通畸形甚至死亡[1]。另外，COL4A1基因變異還被發現與腫瘤的發生及進展相關，例如COL4A1通過激活FAK-Src信號通路促進肝細胞癌的生長和轉移[9]，并且COL4A1表達升高與低級別膠質瘤、胰腺腺癌、皮膚黑色素瘤和胃腺癌患者的低生存率相關[10]，提示COL4A1可能會成為癌癥靶向治療的一個新靶點或者癌癥治療中有價值的分子標志物[11]。
目前COL4A1基因已有300余個變異位點，本研究中發現的基因變異為錯義變異，導致第1210號氨基酸由甘氨酸變成丙氨酸，與大多數致病性變異一致[4，9]，都是甘氨酸被替代。人類遺傳疾病突變數據庫（Human gene mutation database，HGMD）收錄的已知變異中，有該基因3629G>T的變異報道，患者表現為大腦性癱瘓、癲癇和發育遲緩等。但是，c.3629G>C變異類型未見報道[12]。迄今為止報道過的COL4A1/2基因變異相關腦病患者已經超過百例，幾乎所有人都是在出生后確診[3，4]。既往的報道中，與COL4A1變異相關的腦MRI結果是非特異性的，包括腦穿通畸形、腦室擴張、腦室周圍白質軟化、腦白質減少、側腦室或基底神經節不對稱、結節狀灰質異位、腦裂畸形、后顱窩畸形、腦梗死、多小腦回、局灶性皮質發育不良等[4]。本例患兒胎兒期出現的顱內出血、腦穿通畸形都屬于該基因常見的臨床特征[13]。但是，并不是所有攜帶該基因變異患者均出現腦穿通畸形，因此考慮COL4A1基因變異與環境因素共同作用導致了該疾病，比如陰道分娩時巨大的機械壓力導致大量的腦出血。因此可以建議攜帶COL4A1變異基因的高危家庭，進行剖宮產或者額外的圍產期護理，避免創傷性分娩、減少腦出血風險。
本例患兒并沒有獲得癲癇的完全緩解。到目前為止，還沒有與COL4A1變異相關的癲癇發作的靶向治療方法。對于嬰兒痙攣癥的2種一線治療藥物ACTH及氨己烯酸，也僅僅對一部分患兒有效[4]。也有功能性大腦半球切除術成功治療COL4A1變異相關的癲癇性腦病的報道[14]。本例患兒確診為嬰兒嬰兒痙攣癥，院外給予托吡酯膠囊治療后效果差，于我院接受ACTH治療14天，癲癇發作仍未控制。出院后生酮飲食治療，并逐漸添加丙戊酸鈉口服液以及氯巴占治療，癲癇發作仍未完全緩解，仍需要繼續調整抗癲癇發作藥物或行術前評估。COL4A1基因變異還可以導致眼部、腎臟和肌肉受累，該患兒尿常規未見明顯異常，也沒有肌酸激酶的升高，但是泌尿系彩超提示雙腎體積大，后期需繼續隨訪。
本例患兒的COL4A1基因變異類型（c.3629G>C）尚未被報道，這為后期研究該基因的基因型與表型相關性提供了臨床依據。由于COL4A1變異具有明顯的不完全外顯率和較高的家族內變異性，而且環境因素可能是腦出血的誘因，因此早期基因檢測有助于早期識別疾病的病因，通過剖宮產可避免腦血管疾病的發生或降低腦出血的嚴重程度。本例患兒并沒有獲得癲癇的完全緩解，希望更多的臨床醫生進行基礎研究，可以提出更好的治療方案。總之，本研究說明基因檢測可以為顱腦發育畸形、嬰兒痙攣癥及發育遲緩的患兒提供病因診斷的依據，有利于家庭的優生優育及產前咨詢。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型（Brain small vessel disease 1 with or without ocular anomalies，BSVD1）是由COL4A1基因變異導致的IV型膠原蛋白異常相關的疾病[1-2]。該基因變異導致的表型譜非常廣泛，包括腦白質病、腦穿通畸形、腦裂畸形、腦出血、腦鈣化、遺傳性血管病伴腎病、先天性白內障、成人中風以及其他的神經系統異常，如癲癇、嬰兒偏癱、智力低下、肌張力障礙等[3-4]。研究者們常常將其與COL4A2基因變異所致的表型一起描述。與COL4A1/2基因變異相關的神經系統表型中，兒童期起病的局灶性癲癇是最常見的表型，常伴有癲癇持續狀態和難治性癲癇[4-5]。本研究于2022年10月通過高通量測序技術對1例臨床表現為胎兒期顱腦發育異常，出生后10個月出現嬰兒痙攣癥等表現的患兒進行全外顯子基因檢測，并應用Sanger測序進行家系驗證，結果顯示該患兒COL4A1基因存在1個新發雜合變異（c.3629G>C），為該患兒明確了遺傳學病因，為該家庭后期的遺傳咨詢提供了理論依據。該基因變異位點尚未報道，現報道如下。
病例資料 患兒 男，1歲2月齡，因“反復癲癇發作4個月”就診于山東大學附屬兒童醫院癲癇中心，入院診斷為嬰兒痙攣癥、發育遲緩、顱腦發育畸形。查體：身高 81 cm，體質量10.5 kg，頭圍44.3 cm，發育遲緩，雙眼追視不靈活，眼球右轉受限，四肢肌力正常，肌張力未見明顯異常，病理反射未引出。患兒系第２胎，第２產，足月順產，生后無窒息病史。父母表型正常，非近親婚配，有1個姐姐，身體健康。患兒母親妊娠34周時彩超提示胎兒雙頂徑及頭圍與孕期不符、右側側腦室略增寬；胎兒顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）提示：額葉血腫、側腦室額角擴張（軟化灶伴穿通畸形）。患兒生后1天完善顱腦MRI提示：新生兒腦內動脈血管纖細、左側額葉陳舊性出血、腦內多發異常信號考慮為腦梗死，4月齡時復查顱腦MRI提示：除左側額葉陳舊性出血及腦動脈遠端稀疏之外，還出現雙側腦室擴張伴左側基底節區異常改變、胼胝體形態相對細小的表現。患兒自10月齡起出現反復癲癇發作，表現為清醒時突然點頭一下，病初每日發作1～2次，逐漸頻繁，嚴重時每日發作30～40次。外院完善腦電圖提示高度失律，并監測到1次痙攣發作，診斷為嬰兒痙攣癥，口服“托吡酯膠囊”治療，逐漸增加劑量至7.14 mg/kg，控制欠佳，每天均有痙攣發作，故于2022年10月就診于我院。入院后完善腦電圖提示：背景明顯慢于同齡正常標準、睡眠周期被大量異常放電掩蓋不易分辨、發作間期為多灶性（后頭部著）放電、并監測到10余次全面性癲癇性痙攣發作（圖1、2）；復查頭顱MRI提示：膠質增生、胼胝體較細、兩側腦室不規則增寬、左側尾狀核頭及內囊前肢未見確切顯示、右側側腦室體前部異常信號（圖3）；Gesell發育量表提示：適應性、大運動、精細動作、個人社交為輕度發育遲緩，語言為中度發育遲緩；泌尿系彩超提示：雙腎體積大；尿常規及肌酸激酶未見明顯異常。家系全外顯子組基因檢測顯示患兒COL4A1基因存在1個雜合變異，此變異導致COL4A1基因第3629位核苷酸G被替換為C（c.3629G>C），導致第1210號氨基酸由甘氨酸變成丙氨酸（p.Gly1210Ala），該變異為錯義變異，該變異位點經Sanger驗證為新發變異，由于Sanger圖采用正向5’翻轉處理，所以峰圖只顯示正向鏈上序列變異（圖4）。該變異為新發變異，符合強致病性證據（PS2）；該變異位于關鍵功能域，符合中等致病性證據（PM1）；GnomAD數據庫中未收錄該變異在人群中的頻率，符合中等致病性證據（PM2）；多種生物信息方法預測該變異會對基因或基因產物造成有害的影響，符合支持致病性證據（PP3）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南[6]，該變異判定為疑似致病性變異。根據患兒病史、實驗室檢查及基因檢測結果，患兒診斷為：① 伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型；② 癲癇（全面性癲癇性痙攣發作，嬰兒痙攣癥，遺傳性及結構性病因）；③ 全面發育遲緩；④ 顱腦發育畸形。本研究通過山東大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：SDFE-IRB/P-2022007），患兒監護人簽署知情同意書。
圖1
伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型患兒發作間期腦電圖示多灶性放電
圖2
伴或不伴眼部異常的腦小血管病1型患兒發作期腦電圖示癲癇性痙攣發作
圖3
復查顱腦MRI
MRI提示：① 側腦室旁膠質增生；② 左側尾狀核異常；③ 胼胝體纖細；④ 側腦室增寬
圖4
Sanger測序
患兒被檢測到
治療及隨訪 患兒自10月齡開始口服“托吡酯膠囊”治療，入院時口服劑量為“7.14 mg/kg”，效果欠佳，每天均有痙攣發作，入院后給予促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）25 U/d治療14天，出院時仍有癲癇發作，故給予生酮飲食治療，出院后3個月隨訪，仍有癲癇發作，后逐漸添加丙戊酸鈉口服液（26.7 mg/kg）以及氯巴占（0.48 mg/kg），癲癇發作仍未完全緩解。
討論 BSVD1是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，是由COL4A1基因變異導致的IV型膠原蛋白異常相關的疾病[1, 2]。該基因變異導致的表型譜非常廣泛，研究者們常常將其與COL4A2基因變異所致的表型一起描述。這兩個基因變異會導致一種多系統疾病，通常以存在眼部、腎臟和肌肉受累的腦血管疾病為特征，具有臨床異質性和家族內可變表達的特點。這可能是因為基底膜中的變異體以組織特異性的方式導致病理變化，影響特定功能亞域的變異導致了COL4A1/A2綜合征的不同方面[7]。但是有資料顯示，COL4A2基因變異較COL4A1基因變異具有更輕的臨床表現[8]。與COL4A1/2基因變異相關的神經系統表型中，兒童期起病的局灶性癲癇是最常見的表型，也可表現為嬰兒痙攣癥，常伴有癲癇持續狀態和難治性癲癇[4, 5]。
本例患兒表現為頻繁癲癇發作、發育遲緩、胎兒頭顱MRI出現顱內出血伴側腦室額角擴張（軟化灶伴穿通畸形），生后定期復查頭顱MRI逐漸出現腦內動脈血管纖細、腦梗死、左側基底節區異常改變、胼胝體形態細小、右側側腦室體前部異常信號等表現；腦電圖提示異常放電，并監測到全面性癲癇性痙攣發作；泌尿系彩超提示雙腎體積大。但其父母表型正常，母孕期無宮內感染、毒物及放射線接觸史，無遺傳性疾病家族史。根據患兒臨床表現，應用家系全外顯子組基因檢測技術進行病因學檢測，發現患兒COL4A1基因存在1個雜合變異，此變異導致COL4A1基因第3629位核苷酸G被替換為C（c.3629G>C），導致第1210號氨基酸由甘氨酸變成丙氨酸（p.Gly1210Ala），該變異被判定為疑似致病性變異。
COL4A1基因位于13q34，含有52個外顯子，編碼由1669個氨基酸殘基構成的IV型膠原蛋白的α1鏈。2個α1 鏈和1個由COL4A2基因編碼α2鏈組裝成異三聚體，它們是最豐富的IV型膠原成分[3]。IV型膠原蛋白是基底膜的結構成分，表達于所有組織中，尤其是在脈管系統中[3，4]。膠原蛋白的α鏈由氨基端區（7S）、羧基端區（NC1）和三螺旋區域（THR）3個結構域組成。THR是IV型膠原的主要組成部分，由氨基酸三聯體重復序列（Gly-Xaa-Yaa）組成，第一個是甘氨酸（Gly），其他兩個是任意氨基酸，大多數致病性COL4A1/2變異是錯義的，導致一個甘氨酸被不同的氨基酸取代。COL4A1基因變異使血管基底膜不穩定，血管容易受到環境因素的影響，如出生創傷、腦損傷、過度運動和抗凝血劑的使用，眼睛、腎臟、骨骼肌，特別是大腦的血管都會受到影響，中樞神經系統以外的征象可為COL4A1相關疾病的診斷提供線索[4]。早在2005年，Gould及其同事就發現了小鼠的COL4A1基因雜合變異可以抑制IV型膠原蛋白的合成、分泌進而影響血管基底膜的穩定性，導致小鼠圍產期腦出血，部分變異體出現腦穿通畸形甚至死亡[1]。另外，COL4A1基因變異還被發現與腫瘤的發生及進展相關，例如COL4A1通過激活FAK-Src信號通路促進肝細胞癌的生長和轉移[9]，并且COL4A1表達升高與低級別膠質瘤、胰腺腺癌、皮膚黑色素瘤和胃腺癌患者的低生存率相關[10]，提示COL4A1可能會成為癌癥靶向治療的一個新靶點或者癌癥治療中有價值的分子標志物[11]。
目前COL4A1基因已有300余個變異位點，本研究中發現的基因變異為錯義變異，導致第1210號氨基酸由甘氨酸變成丙氨酸，與大多數致病性變異一致[4，9]，都是甘氨酸被替代。人類遺傳疾病突變數據庫（Human gene mutation database，HGMD）收錄的已知變異中，有該基因3629G>T的變異報道，患者表現為大腦性癱瘓、癲癇和發育遲緩等。但是，c.3629G>C變異類型未見報道[12]。迄今為止報道過的COL4A1/2基因變異相關腦病患者已經超過百例，幾乎所有人都是在出生后確診[3，4]。既往的報道中，與COL4A1變異相關的腦MRI結果是非特異性的，包括腦穿通畸形、腦室擴張、腦室周圍白質軟化、腦白質減少、側腦室或基底神經節不對稱、結節狀灰質異位、腦裂畸形、后顱窩畸形、腦梗死、多小腦回、局灶性皮質發育不良等[4]。本例患兒胎兒期出現的顱內出血、腦穿通畸形都屬于該基因常見的臨床特征[13]。但是，并不是所有攜帶該基因變異患者均出現腦穿通畸形，因此考慮COL4A1基因變異與環境因素共同作用導致了該疾病，比如陰道分娩時巨大的機械壓力導致大量的腦出血。因此可以建議攜帶COL4A1變異基因的高危家庭，進行剖宮產或者額外的圍產期護理，避免創傷性分娩、減少腦出血風險。
本例患兒并沒有獲得癲癇的完全緩解。到目前為止，還沒有與COL4A1變異相關的癲癇發作的靶向治療方法。對于嬰兒痙攣癥的2種一線治療藥物ACTH及氨己烯酸，也僅僅對一部分患兒有效[4]。也有功能性大腦半球切除術成功治療COL4A1變異相關的癲癇性腦病的報道[14]。本例患兒確診為嬰兒嬰兒痙攣癥，院外給予托吡酯膠囊治療后效果差，于我院接受ACTH治療14天，癲癇發作仍未控制。出院后生酮飲食治療，并逐漸添加丙戊酸鈉口服液以及氯巴占治療，癲癇發作仍未完全緩解，仍需要繼續調整抗癲癇發作藥物或行術前評估。COL4A1基因變異還可以導致眼部、腎臟和肌肉受累，該患兒尿常規未見明顯異常，也沒有肌酸激酶的升高，但是泌尿系彩超提示雙腎體積大，后期需繼續隨訪。
本例患兒的COL4A1基因變異類型（c.3629G>C）尚未被報道，這為后期研究該基因的基因型與表型相關性提供了臨床依據。由于COL4A1變異具有明顯的不完全外顯率和較高的家族內變異性，而且環境因素可能是腦出血的誘因，因此早期基因檢測有助于早期識別疾病的病因，通過剖宮產可避免腦血管疾病的發生或降低腦出血的嚴重程度。本例患兒并沒有獲得癲癇的完全緩解，希望更多的臨床醫生進行基礎研究，可以提出更好的治療方案。總之，本研究說明基因檢測可以為顱腦發育畸形、嬰兒痙攣癥及發育遲緩的患兒提供病因診斷的依據，有利于家庭的優生優育及產前咨詢。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
