癲癇（Epilepsy，EP）是兒童和青少年時期最常見慢性神經系統疾病之一，患病率為0.76%，約有3/4的癲癇患者于兒童時期起病。目前，關于治療癲癇發作的手段有多種，比如口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）、手術治療、生酮飲食等。然而，ASMs是大部分癲癇患者首選的治療方式，也是最重要、最基本的治療。奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）與拉考沙胺（Lacosamide，LCM）都屬于鈉通道阻滯劑，其前者是第二代的ASMs，是一種快鈉通道阻滯劑，而后者是作為第三代的ASMs，是一種慢鈉通道阻滯劑。鈉通道的快失活是以毫秒為單位，由內孔球鏈機制介導，有助于動作電位的終止和不應期的調節，是正常生理狀態下主要的失活方式。與鈉通道快失活不同的是，慢失活是以秒/分鐘為單位，可能涉及內孔結構的重排，增加動作電位閾值調節膜的興奮性，通常在病理狀態下，鈉離子通道更易進入慢失活狀態。目前，OXC和LCM已被美國食品藥品管理局、歐盟藥品管理局和中國國家藥品監督管理局批準用于4歲及以上癲癇患者局灶性起源（伴有或不伴有繼發性全面發作）的單藥或添加治療。本文將對LCM和OXC在治療兒童癲癇的藥代動力學、有效性及安全性等方面的研究做出了重點介紹。
引用本文： 衡婭婷, 楊欣偉, 孫玉瑤. 拉考沙胺與奧卡西平治療兒童局灶性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 310-315. doi: 10.7507/2096-0247.202305004 復制
癲癇（Epilepsy，EP）是兒童最常見的、慢性的、嚴重的神經系統疾病，在兒科人群中的發病率約占0.5%～1%，來自社會歧視、誤解、生活壓力、費用等方面給患者及家人所帶來的沉重負擔。目前關于治療癲癇的手段有多種，比如口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）、手術治療、生酮飲食等。藥物治療的臨床價值仍是不可替代的，大部分癲癇患者的治療手段主要依賴于口服ASMs，而在藥物治療中首選單藥治療[1-4]。奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）作為治療局灶性癲癇發作的常用藥物，是一種快鈉通道阻滯劑。隨著時間的推移，作為第三代ASMs的拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是目前臨床實踐中唯一的慢鈉通道阻滯劑。它不僅增加了癲癇藥物治療選擇廣度而且具有理想ASMs的藥代動力學。因此，獲得了越來越多的關注和接受。現將對LCM和OXC在治療兒童癲癇的藥代動力學、有效性及安全性等方面的研究做出重點介紹。
1 藥物概況、藥效學和藥代動力學
1.1 奧卡西平
OXC是卡馬西平的10酮衍生物，主要通過阻斷鈉離子通道，抑制高頻重復神經元放電，還可以增加鉀離子的傳導性及調節鈣離子通道，也可抑制谷氨酸的釋放來預防癲癇發作，其療效類似于卡馬西平，但安全性及耐受性高于卡馬西平[5, 6]。OXC 于1990年首次在丹麥被批準為ASMs，2000年被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批準為≥4歲兒童局灶性癲癇發作的單藥治療，或作為≥2歲兒童的輔助治療。在兒童患者中，OXC是目前已知唯一一種具有Ⅰ級療效/有效性的ASMs作為兒童局灶性癲癇發作的初始單藥治療，口服混懸液是臨床醫生開處方的常用劑型[7]。一項藥代動力學模型表明，對于大多數兒童患者每天給予20～30 mg/kg的給藥方案可達到OXC代謝物的治療范圍[8]。有報道指出，高劑量OXC療效明顯優于低劑量OXC[9]。OXC在口服給藥后被肝臟中的胞漿酶完全吸收（>95%），并迅速轉化為其活性代謝產物10-羥基卡西平，也稱利卡巴澤平。由于其快速代謝，OXC的濃度-時間曲線下面積比體內10-羥基卡西平低至少90%。因此，OXC的有效性主要通過測量10-羥基卡西平濃度來確定。OXC給藥后，10-羥基卡西平濃度在約2～4 h內達峰值。10-羥基卡西平的蛋白結合率低（39%），其分布體積在0.3～0.8 L/kg之間。10-羥基卡西平在尿液中無變化的排出（27%），尿苷二磷酸葡萄糖基轉移酶結合后排出（49%），只有一小部分（4%）被氧化為二羥基衍生物，而OXC及其結合代謝物（9%）在尿液中排出[10]。
1.2 拉考沙胺
LCM具有獨特的作用機制，它選擇性地增強電壓門控鈉通道的緩慢失活，從而穩定過度興奮的神經細胞膜，抑制重復的神經元放電，這也不同于傳統的鈉通道阻滯劑抑制如：卡馬西平、OXC、拉莫三嗪等，他們作用于鈉通道的快速失活[11]。此外，LCM也與塌陷素反應中介蛋白2結合，而塌陷素反應中介蛋白2與癲癇發生有關[12]。它已被美國食品藥品管理局、歐盟藥品管理局和中國國家藥品監督管理局批準用于4歲及以上癲癇患者局灶性起源（伴有或不伴有繼發性全面發作）的單藥或添加治療[13, 14]。LCM在機體內的代謝特點，口服后迅速完全吸收，LCM給藥后0.5～4 h達血藥濃度，具有很高的生物利用度（接近100% ），個體間和個體內變異小，吸收不受食物影響，分布體積（約0.6 L/kg），血漿蛋白結合較低（<15%），藥物動力學與劑量呈線性比例，個體間和個體內變異較低。LCM原藥的血漿半衰期約為13 h，對P450酶沒有誘導和抑制作用，不影響其他藥物的代謝，由于LCM不是酶誘導的，所以發生藥物之間相互作用比較低，代謝主要從體循環由腎排泄和生物轉化消失，約40%的劑量以原型排泄，30%通過其主要代謝物（O-去甲基-l LCM）進行排泄，它失去已知的藥物活性[15]。目前LCM在中國上市的劑型有片劑、口服液、注射液。
2 藥物的療效及耐受性
2.1 OXC的療效及耐受性
OXC混懸液對2～14歲新診斷為局灶性癲癇的兒童具有與卡馬西平片劑相當的臨床療效，但OXC混懸液的不良事件較少，安全性更高[16]。Zhu[17]等比較了成年患者以OXC（113）和左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）（100）作為單藥治療局灶性癲癇的療效，發現80.5%接受OXC和62.0%接受LEV治療的患者在12周時實現了無癲癇發作（P>0.05），但與LEV相比，OXC組完成24個月且癲癇無發作的患者比例更高，這一差異是由于LEV組因不良事件退出的患者多于OXC組。治療過程中報道的不良事件有頭暈、頭痛、皮疹、嗜睡，通常都是輕度至中度。OXC被批準用于治療成人局灶性癲癇的藥物，其療效可以外推到1個月及以上的兒童患者。因此，它不再需要在兒科人群中進行獨立的療效試驗[18]。一項對初診1～70歲局灶性癲癇患者真實世界的研究表明：OXC組的3年癲癇無發作率26.2%，停藥率為50.8%[19]。另一項研究評估了OXC（83）與LEV（78）單藥治療新診斷嬰兒局灶性癲癇的有效性及安全性。經過12個月的隨訪，OXC組癲癇無發作率為73.5%（61/83），OXC組癲癇無發作率為41%（32/78）。OXC和LEV相關的不良事件耐受性良好。OXC 單藥治療可被視為<12月齡患者和無發育性和癲癇性腦病的癲癇患者的一線治療[20]。一項薈萃分析評估了OXC治療兒童癲癇的療效及安全性，結果顯示OXC組和其他ASMs組的無癲癇發作率分別為39.0%和37.7%。差異無統計學意義［RR = 1.06，95%CI（0.94，1.20），P=0.366）］[21]。在OXC單藥治療伴中央顳區棘波的自限性癲癇方面，國內有學者研究了關于拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）與OXC初始單藥治療新診斷伴中央顳區棘波的自限性癲癇的療效及安全性，結果顯示：LTG組與OXC組癲癇無作率分別為85.3%和82.4%，差異無統計學意義（χ2=1.892，P>0.05）[22]。國外也有學者研究了關于LEV（32）和OXC（32）單藥治療伴中央顳區棘波自限性癲癇的療效其報告指出，在治療3和6個月后，OXC組的有效治療率顯著高于LEV組（分別為50.00% vs. 37.50%和78.12% vs. 53.12%）。兩組在治療3個月時療效無統計學差異（P=0.313），然而兩組在治療6個月時療效有統計學差異（P=0.035）。在治療3、6個月后，OXC組和LEV組腦電圖改善的有效率（分別為40.63% vs. 31.25%和59.38% vs. 43.75%）。兩組的腦電圖改善率無統計學差異。在智力和認知發展方面，OXC組患兒的選擇反應時間、心理旋轉和威斯康星卡片分類測試結果均有顯著改善（P<0.05）。LEV和OXC均耐受性良好，分別有18.75%和21.88%的兒童報告輕度不良事件（P=0.756）[23]。
一項納入11項隨機對照試驗以1241例兒童和青少年為研究對象的Meta分析指出：治療期間出現的不良事件（Treatment emergent adverse event，TEAE）的發生率為49.2%，最常見的是惡心、嘔吐、視力模糊或復視、頭痛和皮疹。這些TEAE也會隨著時間或優化劑量而減弱。通常停用奧卡西平的常見原因是皮疹[21]。有病例報道，長期使用OXC可能會導致低丙種球蛋白血癥[24]。據報道指出，OXC和LEV能改善癲癇患兒的焦慮和抑郁情況[17]。值得注意的是，有研究表明OXC比卡馬西平更易發生低鈉血癥，它通常是無癥狀性，但可導致癲癇發作頻率增加、呼吸窘迫，嚴重者可發生昏迷，用藥時間越長，越容易發生低鈉血癥，血清鈉濃度與OXC治療持續時間呈顯著負相關（r=?0.427，P=0.017），OXC治療每增加1年發生低鈉血癥的風險增加1.3倍［OR=1.326，95%CI（1.027，1.712），P=0.031］，其他因素（性別、年齡、多藥、OXC劑量和血藥濃度）與低鈉血癥的發生沒有相關性[25，26]。對于伴中央顳區棘波的自限性癲癇的治療一些國家推薦OXC、LEV、卡馬西平、丙戊酸鈉和LTG作為一線藥物。然而，其中一些藥物與認知能力下降有關。然而，有研究評估了關于奧卡西平單藥治療伴中央顳區棘波的自限性癲癇前后對認知功能的影響研究顯示：十個認知測試分數中有五個有所改善，包括視覺追蹤、配對相關學習（語言）、配對相關學習（數字）、單詞語義和簡單減法。在有關生活質量的神經心理學數據中，觀察到情緒、生活質量QOLIE-social和QOLIE-total有明顯的改善。OXC是安全的，不會損害神經心理功能，對患有伴中央顳區棘波的自限性癲癇的兒童沒有明顯的情緒負擔。最重要的是，OXC對兒童對生活質量的提升有積極影響，特別是在幸福感和生活滿意度方面[23]。有學者研究了關于OXC對新診斷小兒癲癇患者語言功能的影響，結果顯示OXC對成人和兒童都是一種有效的ASMs ，并且使用安全而不會引起語言或認知不良反應[27, 28]。服用ASMs會導致甲狀腺功能異常。尤其是第一代的ASMs，如：苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉影響甲狀腺的功能，最常見的臨床表現為亞臨床甲減[29]。在一項長達5年關于OXC對癲癇兒童和青少年甲狀腺功能影響的研究，中位隨訪時間為51個月，使用OXC后，血清T3、T4、FT4水平顯著降低（P<0.001）。但促甲狀腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）水平在OXC治療期間無明顯變化。血清T3和FT4水平急劇下降出現在OXC治療的前兩年[30]。
2.2 LCM的療效及耐受性
LCM對4～17歲局灶性癲癇患兒添加治療的療效已在多中心隨機雙盲安慰劑對照期臨床研究SP0969得到了證實，經過6周滴定期及10周的維持期后，結果顯示安慰劑于拉考沙胺組每4周發作頻率減少分別為21.7%和51.7%（P<0.001），有效率分別為33.3%和52.9%（P<0.001）[31]。巴西一個癲癇中心收集26例患者進行回顧性研究顯示，納入年齡<16歲的難治性癲癇患者作為研究對象，給予LCM添加或單藥治療3、9個月后進行隨訪發作頻率降低≥50%分別為73.1%、73.9%。有2例患兒出現輕度（如嗜睡和行為改變）或（癲癇發作惡化）的不良反應[32]。在中東一項納入50例平均年齡10歲的局灶性癲癇患兒作為研究對象的研究中指出：其基線期間平均發作情況36.2次/月，在添加LCM治療6、12、24個月時隨訪，無癲癇發作頻率分別為32.8%、29.7%、12.5%。在最后一次隨訪時超過74.1%的患者仍維持LCM治療。最常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐和偶有重影。有4例兒患者在從基線ASMs切換后，由于缺乏療效或耐受性而停止使用 LCM 單藥治療[33]。一項關于LCM治療兒童癲癇的安全性、有效性和耐受性研究表明，50例（69%）癲癇發作頻率減少50%以上。隨著時間的推移，無癲癇發作率增加，在3、6和12個月分別為14%、19%和20%，與此前的報道一致。該研究還揭示患者的癲癇是否緩解與基線ASMs和LCM的引入順序有關（P<0.05）。越早引入LCM，癲癇越容易緩解。在整個LCM治療期間，22例患兒（30.5%）發生至少1次不良反應[34]。雖然在澳大利亞關于兒童使用LCM的報道比較少，但在療效及耐受性方面與其他國家報道的一致[35]。一項包括21項研究的Meta分析是以納入1 230例兒科患者為研究對象，來研究LCM治療任何類型癲癇患兒的有效性及安全性。結果顯示：LCM治療患者每28天癲癇發作頻率降低33.1%，31.5%的患者報告了TEAE，最常見TEAE是嗜睡（15.0%）、頭暈（9.9%）和嗜睡（8.3%）[36]。日本學者[37]及中國學者[38]研究發現，LCM單藥治療兒童伴中央顳區棘波的自限性癲癇的總有效率為 ≥70%、療效明顯、不良反應輕、安全性高、具有較高的臨床應用價值。拉考沙胺口服液可有效控制兒童癲癇發作，所有年齡段患兒接受LCM治療后發作頻率均有降低，21.7%的患兒發作頻率降低≥50%[39]。國內一項研究以60例新診斷和難治性局灶性癲癇患兒為研究對象，以常規治療為對照組（30例）和LCM治療為研究組（30例），結果表明：LCM單藥治療兒童局灶性癲癇的療效明顯高于對照組，兩組智商、生理功能、學校功能、情感功能比較，治療組高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）[40]。 在荷蘭一項納入79例兒童患者的觀察性研究中，LCM在第3、12、24個月時的保留率分別為：89.9%（n=71）、68.4%（n=54）、54.4%（n=43）。LCM在第3、12、24個月時的有效率分別為60.5%、67.9%、71.4%，停藥的主要原因是無效或加重，其次是副作用，在治療過程中出現最常見的不良反應：嗜睡（18.2%），行為改變（15.6%）、頭痛（9.1%）和頭暈（9.1%）[41]。有報告指出，LCM對日本小兒局灶性癲癇的治療是有效的，其療效隨劑量的增加而增加，在此前的報道中提到相對較高的LCM劑量對兒科患者有效，在這篇報道中大部分患者的維持劑量是>5 mg/（kg·d），結果≥50%的患者發作頻率降低50%。盡管在LCM治療過程中出現了癲癇加重可能伴有或不伴有煩躁或嗜睡，但劑量與TEAE之間沒有任何關系。對于癲癇控制不佳的患者，LCM應給予最大可耐受劑量（需逐漸增加劑量）[42]。Yorns等[43]對5～15歲的難治性局灶性癲癇患兒進行了一項前瞻性研究，這些患兒都經歷了兩種或兩種以上的ASMs治療失敗后添加LCM治療，其中6%的患者無癲癇發作，41%的患者癲癇發作頻率減少50%，4%的患者癲癇發作次數減少，1%的患者對癲癇發作沒有反應。在一項回顧性觀察性研究中，有65%的兒童繼續使用LCM治療12個月或更長時間。對任何類型癲癇患兒（如：局灶性和全面性癲癇、各種癲癇類型等）有類似的保留率。4例特發性全身性癲癇患兒的保留率為100%。LCM主要因無效而停藥；只有18%的患兒因不良事件而停用LCM。總的來說，不良事件很少發生（13%）[44]。
LCM常見不良事件為頭暈、嗜睡，通常為輕至中度，頭暈和嗜睡主要發生在滴定期[45]。SP657和SP1001兩項生物等效性試驗中LCM口服液添加治療在兒童中的安全性良好，不良事件與成人研究中觀察到的不良事件一致，未發現新的安全性問題[31]。LCM治療期間，失眠為最常見的精神類不良事件，但發生率僅2.3%且與用藥無關，未見CLM相關自殺傾向事件，未報告有精神分裂、記憶缺陷、健忘、認知障礙等不良精神心理不良事件[46]。有病例報道，LCM可能會加重失神或肌陣攣發作[47]。抑郁的發生也常與癲癇類型相關，局灶性癲癇比全面性癲癇更易共患抑郁，而LCM既對抑郁有正向作用，又能改善患兒的情緒與認知[48]。LCM在改善癲癇患兒的執行功能及言語記憶等方面有明顯的積極作用[49]。Pasha等[50]和Farkas等[31]研究表明： LCM治療后Connor’s行為評定量表（臨床指數）和CBCL兒童行為量表評分明顯改善具有統計學差異。LCM對血脂無影響[51]、肝酶升高[52]、低鈉血癥[53]、骨密度減低[54]、心律失常[55]（如：心房顫動、QRS延長）、中性粒細胞顯著降低（但都在正常范圍內）、免疫球蛋白A顯著升高（但未出現臨床表現）[56]。肝酶升高，低鈉血癥、心律失常都是在中老年患者中報道的，而血脂、中性粒細胞降低、免疫球蛋白A升高是在兒童青少年患者中報道的。LCM對體重和食欲影響最小[57]。有病例報道，LCM治療劑量越大，發生藥物誘導性運動障礙的風險越高[58]，LCM可引起結節性脂膜炎[59]。
3 小結與展望
目前研究表明，LCM和OXC治療兒童癲癇患者具有良好的療效及安全性。因此，LCM和OXC對于兒童癲癇患者的選擇是有價值的。將來仍需大量研究進一步探索LCM對兒童青少年肝酶、骨密度、心律失常方面的問題。第三代ASMs對認知影響比較小，無藥物之間的相互作用。由于兒科群體的特殊性，往往需要根據按公斤體重計算每日給藥，然而LCM和OXC都有口服液制劑，在兒科使用也比較便利。對于難治性癲癇越早添加LCM，實現癲癇緩解的可能性越大。很多家長比較關心體重與食欲問題，然而LCM和OXC對體重和食欲影響比較小。癲癇患兒服用OXC治療期間應復查TSH和FT4，可在頭兩年每3個月進行一次，之后每年進行一次。LCM和OXC除了在癲癇領域的應用前景，然而在其他領域的應用前景有待進一步研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇（Epilepsy，EP）是兒童最常見的、慢性的、嚴重的神經系統疾病，在兒科人群中的發病率約占0.5%～1%，來自社會歧視、誤解、生活壓力、費用等方面給患者及家人所帶來的沉重負擔。目前關于治療癲癇的手段有多種，比如口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）、手術治療、生酮飲食等。藥物治療的臨床價值仍是不可替代的，大部分癲癇患者的治療手段主要依賴于口服ASMs，而在藥物治療中首選單藥治療[1-4]。奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）作為治療局灶性癲癇發作的常用藥物，是一種快鈉通道阻滯劑。隨著時間的推移，作為第三代ASMs的拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是目前臨床實踐中唯一的慢鈉通道阻滯劑。它不僅增加了癲癇藥物治療選擇廣度而且具有理想ASMs的藥代動力學。因此，獲得了越來越多的關注和接受。現將對LCM和OXC在治療兒童癲癇的藥代動力學、有效性及安全性等方面的研究做出重點介紹。
1 藥物概況、藥效學和藥代動力學
1.1 奧卡西平
OXC是卡馬西平的10酮衍生物，主要通過阻斷鈉離子通道，抑制高頻重復神經元放電，還可以增加鉀離子的傳導性及調節鈣離子通道，也可抑制谷氨酸的釋放來預防癲癇發作，其療效類似于卡馬西平，但安全性及耐受性高于卡馬西平[5, 6]。OXC 于1990年首次在丹麥被批準為ASMs，2000年被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批準為≥4歲兒童局灶性癲癇發作的單藥治療，或作為≥2歲兒童的輔助治療。在兒童患者中，OXC是目前已知唯一一種具有Ⅰ級療效/有效性的ASMs作為兒童局灶性癲癇發作的初始單藥治療，口服混懸液是臨床醫生開處方的常用劑型[7]。一項藥代動力學模型表明，對于大多數兒童患者每天給予20～30 mg/kg的給藥方案可達到OXC代謝物的治療范圍[8]。有報道指出，高劑量OXC療效明顯優于低劑量OXC[9]。OXC在口服給藥后被肝臟中的胞漿酶完全吸收（>95%），并迅速轉化為其活性代謝產物10-羥基卡西平，也稱利卡巴澤平。由于其快速代謝，OXC的濃度-時間曲線下面積比體內10-羥基卡西平低至少90%。因此，OXC的有效性主要通過測量10-羥基卡西平濃度來確定。OXC給藥后，10-羥基卡西平濃度在約2～4 h內達峰值。10-羥基卡西平的蛋白結合率低（39%），其分布體積在0.3～0.8 L/kg之間。10-羥基卡西平在尿液中無變化的排出（27%），尿苷二磷酸葡萄糖基轉移酶結合后排出（49%），只有一小部分（4%）被氧化為二羥基衍生物，而OXC及其結合代謝物（9%）在尿液中排出[10]。
1.2 拉考沙胺
LCM具有獨特的作用機制，它選擇性地增強電壓門控鈉通道的緩慢失活，從而穩定過度興奮的神經細胞膜，抑制重復的神經元放電，這也不同于傳統的鈉通道阻滯劑抑制如：卡馬西平、OXC、拉莫三嗪等，他們作用于鈉通道的快速失活[11]。此外，LCM也與塌陷素反應中介蛋白2結合，而塌陷素反應中介蛋白2與癲癇發生有關[12]。它已被美國食品藥品管理局、歐盟藥品管理局和中國國家藥品監督管理局批準用于4歲及以上癲癇患者局灶性起源（伴有或不伴有繼發性全面發作）的單藥或添加治療[13, 14]。LCM在機體內的代謝特點，口服后迅速完全吸收，LCM給藥后0.5～4 h達血藥濃度，具有很高的生物利用度（接近100% ），個體間和個體內變異小，吸收不受食物影響，分布體積（約0.6 L/kg），血漿蛋白結合較低（<15%），藥物動力學與劑量呈線性比例，個體間和個體內變異較低。LCM原藥的血漿半衰期約為13 h，對P450酶沒有誘導和抑制作用，不影響其他藥物的代謝，由于LCM不是酶誘導的，所以發生藥物之間相互作用比較低，代謝主要從體循環由腎排泄和生物轉化消失，約40%的劑量以原型排泄，30%通過其主要代謝物（O-去甲基-l LCM）進行排泄，它失去已知的藥物活性[15]。目前LCM在中國上市的劑型有片劑、口服液、注射液。
2 藥物的療效及耐受性
2.1 OXC的療效及耐受性
OXC混懸液對2～14歲新診斷為局灶性癲癇的兒童具有與卡馬西平片劑相當的臨床療效，但OXC混懸液的不良事件較少，安全性更高[16]。Zhu[17]等比較了成年患者以OXC（113）和左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）（100）作為單藥治療局灶性癲癇的療效，發現80.5%接受OXC和62.0%接受LEV治療的患者在12周時實現了無癲癇發作（P>0.05），但與LEV相比，OXC組完成24個月且癲癇無發作的患者比例更高，這一差異是由于LEV組因不良事件退出的患者多于OXC組。治療過程中報道的不良事件有頭暈、頭痛、皮疹、嗜睡，通常都是輕度至中度。OXC被批準用于治療成人局灶性癲癇的藥物，其療效可以外推到1個月及以上的兒童患者。因此，它不再需要在兒科人群中進行獨立的療效試驗[18]。一項對初診1～70歲局灶性癲癇患者真實世界的研究表明：OXC組的3年癲癇無發作率26.2%，停藥率為50.8%[19]。另一項研究評估了OXC（83）與LEV（78）單藥治療新診斷嬰兒局灶性癲癇的有效性及安全性。經過12個月的隨訪，OXC組癲癇無發作率為73.5%（61/83），OXC組癲癇無發作率為41%（32/78）。OXC和LEV相關的不良事件耐受性良好。OXC 單藥治療可被視為<12月齡患者和無發育性和癲癇性腦病的癲癇患者的一線治療[20]。一項薈萃分析評估了OXC治療兒童癲癇的療效及安全性，結果顯示OXC組和其他ASMs組的無癲癇發作率分別為39.0%和37.7%。差異無統計學意義［RR = 1.06，95%CI（0.94，1.20），P=0.366）］[21]。在OXC單藥治療伴中央顳區棘波的自限性癲癇方面，國內有學者研究了關于拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）與OXC初始單藥治療新診斷伴中央顳區棘波的自限性癲癇的療效及安全性，結果顯示：LTG組與OXC組癲癇無作率分別為85.3%和82.4%，差異無統計學意義（χ2=1.892，P>0.05）[22]。國外也有學者研究了關于LEV（32）和OXC（32）單藥治療伴中央顳區棘波自限性癲癇的療效其報告指出，在治療3和6個月后，OXC組的有效治療率顯著高于LEV組（分別為50.00% vs. 37.50%和78.12% vs. 53.12%）。兩組在治療3個月時療效無統計學差異（P=0.313），然而兩組在治療6個月時療效有統計學差異（P=0.035）。在治療3、6個月后，OXC組和LEV組腦電圖改善的有效率（分別為40.63% vs. 31.25%和59.38% vs. 43.75%）。兩組的腦電圖改善率無統計學差異。在智力和認知發展方面，OXC組患兒的選擇反應時間、心理旋轉和威斯康星卡片分類測試結果均有顯著改善（P<0.05）。LEV和OXC均耐受性良好，分別有18.75%和21.88%的兒童報告輕度不良事件（P=0.756）[23]。
一項納入11項隨機對照試驗以1241例兒童和青少年為研究對象的Meta分析指出：治療期間出現的不良事件（Treatment emergent adverse event，TEAE）的發生率為49.2%，最常見的是惡心、嘔吐、視力模糊或復視、頭痛和皮疹。這些TEAE也會隨著時間或優化劑量而減弱。通常停用奧卡西平的常見原因是皮疹[21]。有病例報道，長期使用OXC可能會導致低丙種球蛋白血癥[24]。據報道指出，OXC和LEV能改善癲癇患兒的焦慮和抑郁情況[17]。值得注意的是，有研究表明OXC比卡馬西平更易發生低鈉血癥，它通常是無癥狀性，但可導致癲癇發作頻率增加、呼吸窘迫，嚴重者可發生昏迷，用藥時間越長，越容易發生低鈉血癥，血清鈉濃度與OXC治療持續時間呈顯著負相關（r=?0.427，P=0.017），OXC治療每增加1年發生低鈉血癥的風險增加1.3倍［OR=1.326，95%CI（1.027，1.712），P=0.031］，其他因素（性別、年齡、多藥、OXC劑量和血藥濃度）與低鈉血癥的發生沒有相關性[25，26]。對于伴中央顳區棘波的自限性癲癇的治療一些國家推薦OXC、LEV、卡馬西平、丙戊酸鈉和LTG作為一線藥物。然而，其中一些藥物與認知能力下降有關。然而，有研究評估了關于奧卡西平單藥治療伴中央顳區棘波的自限性癲癇前后對認知功能的影響研究顯示：十個認知測試分數中有五個有所改善，包括視覺追蹤、配對相關學習（語言）、配對相關學習（數字）、單詞語義和簡單減法。在有關生活質量的神經心理學數據中，觀察到情緒、生活質量QOLIE-social和QOLIE-total有明顯的改善。OXC是安全的，不會損害神經心理功能，對患有伴中央顳區棘波的自限性癲癇的兒童沒有明顯的情緒負擔。最重要的是，OXC對兒童對生活質量的提升有積極影響，特別是在幸福感和生活滿意度方面[23]。有學者研究了關于OXC對新診斷小兒癲癇患者語言功能的影響，結果顯示OXC對成人和兒童都是一種有效的ASMs ，并且使用安全而不會引起語言或認知不良反應[27, 28]。服用ASMs會導致甲狀腺功能異常。尤其是第一代的ASMs，如：苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉影響甲狀腺的功能，最常見的臨床表現為亞臨床甲減[29]。在一項長達5年關于OXC對癲癇兒童和青少年甲狀腺功能影響的研究，中位隨訪時間為51個月，使用OXC后，血清T3、T4、FT4水平顯著降低（P<0.001）。但促甲狀腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）水平在OXC治療期間無明顯變化。血清T3和FT4水平急劇下降出現在OXC治療的前兩年[30]。
2.2 LCM的療效及耐受性
LCM對4～17歲局灶性癲癇患兒添加治療的療效已在多中心隨機雙盲安慰劑對照期臨床研究SP0969得到了證實，經過6周滴定期及10周的維持期后，結果顯示安慰劑于拉考沙胺組每4周發作頻率減少分別為21.7%和51.7%（P<0.001），有效率分別為33.3%和52.9%（P<0.001）[31]。巴西一個癲癇中心收集26例患者進行回顧性研究顯示，納入年齡<16歲的難治性癲癇患者作為研究對象，給予LCM添加或單藥治療3、9個月后進行隨訪發作頻率降低≥50%分別為73.1%、73.9%。有2例患兒出現輕度（如嗜睡和行為改變）或（癲癇發作惡化）的不良反應[32]。在中東一項納入50例平均年齡10歲的局灶性癲癇患兒作為研究對象的研究中指出：其基線期間平均發作情況36.2次/月，在添加LCM治療6、12、24個月時隨訪，無癲癇發作頻率分別為32.8%、29.7%、12.5%。在最后一次隨訪時超過74.1%的患者仍維持LCM治療。最常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐和偶有重影。有4例兒患者在從基線ASMs切換后，由于缺乏療效或耐受性而停止使用 LCM 單藥治療[33]。一項關于LCM治療兒童癲癇的安全性、有效性和耐受性研究表明，50例（69%）癲癇發作頻率減少50%以上。隨著時間的推移，無癲癇發作率增加，在3、6和12個月分別為14%、19%和20%，與此前的報道一致。該研究還揭示患者的癲癇是否緩解與基線ASMs和LCM的引入順序有關（P<0.05）。越早引入LCM，癲癇越容易緩解。在整個LCM治療期間，22例患兒（30.5%）發生至少1次不良反應[34]。雖然在澳大利亞關于兒童使用LCM的報道比較少，但在療效及耐受性方面與其他國家報道的一致[35]。一項包括21項研究的Meta分析是以納入1 230例兒科患者為研究對象，來研究LCM治療任何類型癲癇患兒的有效性及安全性。結果顯示：LCM治療患者每28天癲癇發作頻率降低33.1%，31.5%的患者報告了TEAE，最常見TEAE是嗜睡（15.0%）、頭暈（9.9%）和嗜睡（8.3%）[36]。日本學者[37]及中國學者[38]研究發現，LCM單藥治療兒童伴中央顳區棘波的自限性癲癇的總有效率為 ≥70%、療效明顯、不良反應輕、安全性高、具有較高的臨床應用價值。拉考沙胺口服液可有效控制兒童癲癇發作，所有年齡段患兒接受LCM治療后發作頻率均有降低，21.7%的患兒發作頻率降低≥50%[39]。國內一項研究以60例新診斷和難治性局灶性癲癇患兒為研究對象，以常規治療為對照組（30例）和LCM治療為研究組（30例），結果表明：LCM單藥治療兒童局灶性癲癇的療效明顯高于對照組，兩組智商、生理功能、學校功能、情感功能比較，治療組高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）[40]。 在荷蘭一項納入79例兒童患者的觀察性研究中，LCM在第3、12、24個月時的保留率分別為：89.9%（n=71）、68.4%（n=54）、54.4%（n=43）。LCM在第3、12、24個月時的有效率分別為60.5%、67.9%、71.4%，停藥的主要原因是無效或加重，其次是副作用，在治療過程中出現最常見的不良反應：嗜睡（18.2%），行為改變（15.6%）、頭痛（9.1%）和頭暈（9.1%）[41]。有報告指出，LCM對日本小兒局灶性癲癇的治療是有效的，其療效隨劑量的增加而增加，在此前的報道中提到相對較高的LCM劑量對兒科患者有效，在這篇報道中大部分患者的維持劑量是>5 mg/（kg·d），結果≥50%的患者發作頻率降低50%。盡管在LCM治療過程中出現了癲癇加重可能伴有或不伴有煩躁或嗜睡，但劑量與TEAE之間沒有任何關系。對于癲癇控制不佳的患者，LCM應給予最大可耐受劑量（需逐漸增加劑量）[42]。Yorns等[43]對5～15歲的難治性局灶性癲癇患兒進行了一項前瞻性研究，這些患兒都經歷了兩種或兩種以上的ASMs治療失敗后添加LCM治療，其中6%的患者無癲癇發作，41%的患者癲癇發作頻率減少50%，4%的患者癲癇發作次數減少，1%的患者對癲癇發作沒有反應。在一項回顧性觀察性研究中，有65%的兒童繼續使用LCM治療12個月或更長時間。對任何類型癲癇患兒（如：局灶性和全面性癲癇、各種癲癇類型等）有類似的保留率。4例特發性全身性癲癇患兒的保留率為100%。LCM主要因無效而停藥；只有18%的患兒因不良事件而停用LCM。總的來說，不良事件很少發生（13%）[44]。
LCM常見不良事件為頭暈、嗜睡，通常為輕至中度，頭暈和嗜睡主要發生在滴定期[45]。SP657和SP1001兩項生物等效性試驗中LCM口服液添加治療在兒童中的安全性良好，不良事件與成人研究中觀察到的不良事件一致，未發現新的安全性問題[31]。LCM治療期間，失眠為最常見的精神類不良事件，但發生率僅2.3%且與用藥無關，未見CLM相關自殺傾向事件，未報告有精神分裂、記憶缺陷、健忘、認知障礙等不良精神心理不良事件[46]。有病例報道，LCM可能會加重失神或肌陣攣發作[47]。抑郁的發生也常與癲癇類型相關，局灶性癲癇比全面性癲癇更易共患抑郁，而LCM既對抑郁有正向作用，又能改善患兒的情緒與認知[48]。LCM在改善癲癇患兒的執行功能及言語記憶等方面有明顯的積極作用[49]。Pasha等[50]和Farkas等[31]研究表明： LCM治療后Connor’s行為評定量表（臨床指數）和CBCL兒童行為量表評分明顯改善具有統計學差異。LCM對血脂無影響[51]、肝酶升高[52]、低鈉血癥[53]、骨密度減低[54]、心律失常[55]（如：心房顫動、QRS延長）、中性粒細胞顯著降低（但都在正常范圍內）、免疫球蛋白A顯著升高（但未出現臨床表現）[56]。肝酶升高，低鈉血癥、心律失常都是在中老年患者中報道的，而血脂、中性粒細胞降低、免疫球蛋白A升高是在兒童青少年患者中報道的。LCM對體重和食欲影響最小[57]。有病例報道，LCM治療劑量越大，發生藥物誘導性運動障礙的風險越高[58]，LCM可引起結節性脂膜炎[59]。
3 小結與展望
目前研究表明，LCM和OXC治療兒童癲癇患者具有良好的療效及安全性。因此，LCM和OXC對于兒童癲癇患者的選擇是有價值的。將來仍需大量研究進一步探索LCM對兒童青少年肝酶、骨密度、心律失常方面的問題。第三代ASMs對認知影響比較小，無藥物之間的相互作用。由于兒科群體的特殊性，往往需要根據按公斤體重計算每日給藥，然而LCM和OXC都有口服液制劑，在兒科使用也比較便利。對于難治性癲癇越早添加LCM，實現癲癇緩解的可能性越大。很多家長比較關心體重與食欲問題，然而LCM和OXC對體重和食欲影響比較小。癲癇患兒服用OXC治療期間應復查TSH和FT4，可在頭兩年每3個月進行一次，之后每年進行一次。LCM和OXC除了在癲癇領域的應用前景，然而在其他領域的應用前景有待進一步研究。
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