引用本文： 焦騰飛, 范彩霞, 熱娜·阿不都薩拉木, 茹姍, 何丹, 韓登峰. 自身免疫性腦炎癲癇發作的危險因素以及預測價值評估. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 294-299. doi: 10.7507/2096-0247.202304007 復制
自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一種具有神經和精神特征的自身免疫性疾病，其特征是產生針對神經元或突觸抗原的自身抗體[1]。該病表現為急性或亞急性起病，一般在2周至數周內達高峰，可有發熱和頭痛等前驅癥狀。主要表現精神行為異常，也會出現運動障礙、癲癇發作、意識水平下降，也可能發生中樞性通氣不足和自主神經功能障礙，嚴重時危及患者生命[2]。相關研究表明，約75%的AE患者會出現癲癇發作，且難治性狀態癲癇可導致神經元死亡[3]。雖然早期診斷和免疫抑制治療可以改善預后，但7.3%～22%的患者在隨訪期間預后較差，死亡率為2.7%～11.5%[4-5]。該研究主要以抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（N?methyl?D?aspartate receptor，NMDAR）腦炎、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（Leucine?rich glioma?inactivated protein 1，LGI1）腦炎、抗γ?氨基丁酸B型受體（γ?amino butyric acid type B receptor，GABABR）腦炎和抗接觸蛋白相關蛋白2（Contactin associated protein2，CASPR2）腦炎患者為研究對象，探究AE患者癲癇發作的危險因素指標并評估其預測價值，為臨床發現AE患者癲癇發作的高危個體并及時針對性治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
收集2016年1月—2023年3月于新疆醫科大學第一附屬醫院就診的74例AE患者資料，并進行回顧性分析。其中包括抗NMDAR腦炎患者28例（37.8%）、抗LGI1腦炎患者13例（17.6%）、抗GABABR腦炎患者17例（23.0%）和抗CASPR2腦炎患者16例（21.6%）。納入標準：符合中國自身免疫性腦炎[2]、癲癇[6]診治專家共識診斷標準的病例。排除標準：其他疾病引起的腦炎、臨床和實驗室資料不全者，未進行腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）檢測等病例。該研究已通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準，所有患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料
收集患者入院的一般資料（年齡、性別）、AE腦炎的抗體類型（NMDAR、LGI1、GABABR、CASPR2）、起病情況、首發癥狀（認知障礙、精神行為異常、癲癇、發熱、頭暈、頭痛、運動障礙）、頭顱核磁共振成像、合并腫瘤、合并癥（肺部感染、甲狀腺功能異常），此外，收集研究對象的血常規、腦脊液常規、C反應蛋白、降鈣素原、同型半胱氨酸、白細胞介素-6、血液生化、腦脊液AE相關自身抗體等實驗室檢查。
1.2.2 儀器和試劑
所有的研究對象均在確診為AE的次日清晨抽取外周靜脈血進行實驗室檢查。常規檢測項目包括:血常規、尿常規、糞便常規、腦脊液常規、血液生化指標、凝血功能、甲狀腺功能、同型半胱氨酸、C反應蛋白、白細胞介素-6、降鈣素原等。血常規采用日本SYSMEX公司生產的XE-2100 型血細胞分析儀檢測，方法為電阻法和熒光法；血液生物化學指標采用日立7600全自動生物化學分析儀，其中不同項目的檢測方法不同，包括速率法、雙縮脲法、溴甲酚綠終點法、釩酸氧化法、酶顯色法、反應促進劑-過氧化物清除法、免疫比濁法、尿酸酶-POD法、乳酸基質速率法、N-乙酰半胱氨酸法、免疫抑制法、離子選擇電極法、偶氮砷Ⅲ終點法、葡萄糖氧化酶終點法、免疫透射比濁終點法、鄰苯三酚紅終點法；甲狀腺功能采用羅氏e601 化學發光儀及試劑盒定量檢測；患者腦脊液外送北京海思特醫學檢驗實驗室進行抗體檢測。
1.3 統計學分析
采用SPSS26.0、GraphPad Prism 9.4.1軟件統計分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；不滿足正態分布的采用M（P25，P75）采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用頻數和構成比表示，采用χ2檢驗或Fisher確認概率法。對于單因素分析有統計學意義（P<0.05）的研究指標，采用多因素Logistic回歸模型分析AE患者癲癇發作的危險因素，并通過ROC曲線評估其預測效能，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者的臨床特征比較
表1
兩組患者的一般資料比較
2.2 兩組患者的實驗室指標比較
分析兩組AE患者的血常規、血清生化、腦脊液常規，兩組間中性粒細胞計數、乳酸脫氫酶、降鈣素原、同型半胱氨酸、白細胞介素-6進行比較，癲癇發作組均高于非癲癇發作組，差異具有統計學意義（P<0.05）；而兩組的其余實驗室指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。
表2
兩組患者的實驗室資料比較
2.3 AE患者癲癇發作的相關影響多因素的Logistic回歸分析
對以上單因素篩選出來的差異性有統計學意義的指標作為自變量，以AE癲癇發作的情況為因變量，采用Logistic向前逐步回歸的方法構建回歸模型。模型最終輸出3個指標，分別為起病情況OR值為4.918［95%CI （1.254，19.228）］、高C反應蛋白OR值為4.621［95%CI （1.123，19.011）］和高同型半胱氨酸OR值為12.309［95%CI （2.217，68.340）］，差異具有統計學意義（P均<0.05）（表3）。
表3
AE患者癲癇發作的多因素Logistic向前逐步回歸分析
2.4 AE患者癲癇發作的危險因素的預測效能評估
AE患者的起病情況的ROC曲線下面積（Area under curve，AUC）為0.700［95%CI （0.561，0.840）］，敏感度67.9%，特異度為72.2%，約登指數為0.401；高C反應蛋白的AUC值為0.684［95%CI （0.546，0.821）］，敏感度為58.9%，特異度為77.8%，約登指數為0.367；高同型半胱氨酸的AUC值為0.730［95%CI （0.607，0.854）］，敏感度為57.1%，特異度為88.9%，約登指數為0.460；上述三項指標聯合的AUC為0.856［95%CI （0.746，0.966）］，敏感度為73.2%，特異度為83.3%，約登指數為0.565（表4、圖1）。
表4
不同指標的評估效能以及ROC曲線
圖1
各項指標以及三項聯合診斷AE患者癲癇發作的ROC曲線
3 討論
AE是神經系統中常見的神經免疫疾病，AE患者的確診數量也隨著對此疾病的不斷認識、完善，而在逐漸增加。對于AE與癲癇發作的機制在當前研究中仍不明確。AE伴發的癲癇發作也使得該疾病對患者的身體損害進一步加重。有相關的研究發現，尿素、高密度脂蛋白、C反應蛋白可能是AE患者癲癇發作的危險因素[7-8]，并且也有研究發現上述因素與AE癲癇發作無關[9]。當前對于AE患者癲癇發作的危險因素研究較少，因此該研究從臨床一般資料、實驗室檢查和影像學資料等多個方面，進行影響AE患者癲癇發作的危險因素的探究，為今后臨床AE癲癇發作采取針對性的預防和治療。
該研究結果顯示，患者急性起病情況與AE患者癲癇發作存在相關性，并且為AE患者癲癇發作的獨立危險因素。對于AE患者的急性起病與癲癇發作的的關系暫時還沒有統一的定論。有研究發現在抗NMDAR腦炎的患者中急性起病的患者癲癇發作頻率較高[10]，也有研究顯示患者的起病情況與癲癇的發作未見相關性[11]。該研究中急性起病的患者出現癲癇發作明顯高于非急性起病的患者。提示急性起病的AE患者出現癲癇發作的可能性越高，因此對于急性起病的AE患者需及時的給予高度的關注。同時，該研究結果顯示，C反應蛋白的增高是AE患者癲癇發作的獨立危險因素。有相關學者的研究中發現C反應蛋白增高可能是預測AE患者癲癇發作的簡單有效指標[8，12]。其他學者的研究表明出現癲癇發作的患者的外周血中的C反應蛋白明顯增高[13-14]。上述研究發現與該研究結果相一致。C反應蛋白是炎癥反應中常見的蛋白質因子，C反應蛋白可以激活補體和加強吞噬細胞而發揮調理作用[15]，有學者在對AE研究中發現，AE作為神經系統的免疫反應可以激活小膠質細胞炎癥反應機制，從而釋放出C反應蛋白、白介素-6等炎癥因子[16-17]。在該研究中發現癲癇發作組的C反應蛋白明顯高于非癲癇發作組，這表現出C反應蛋白的增高可能對AE患者的癲癇發作作為一項預測評估指標。因此在對AE患者癲癇發作的機制研究中，推測可能C反應蛋白通過介導大腦神經免疫而參與AE患者的癲癇發作。
同型半胱氨酸是一種非必需的含硫氨基酸，被認為是一種促炎和免疫調節分子[18-19]。有學者的研究表明，同型半胱氨酸可以刺激腦部神經受體而導致血腦屏障的破壞[20]，并誘導大腦神經元的損傷[21]。在本文的研究中通過多因素Logistic分析同型半胱氨酸增高也是AE患者癲癇發作的獨立危險因素，對AE患者的癲癇發作的情況影響較大，在疾病的治療過程中需引起注意。同型半胱氨酸的增高在AE患者癲癇發作組中表現明顯，同型半胱氨酸的ROC曲線下AUC也說明可以作為AE患者癲癇發作的一種預測指標。有研究發現同型半胱氨酸與癲癇發作存在明顯的相關性，并且在癲癇發作患者的血清中明顯升高[22-24]。該研究的結果與上述研究結果一致。亞甲基四氫葉酸還原酶（Methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）是葉酸和同型半胱氨酸代謝的關鍵酶之一，參與神經、精神疾病的發生過程[25]。有學者研究發現，MTHFR C677T基因的多態性與高同型半胱氨酸血癥癲癇患者的癲癇發作控制有關，具有MTHFR基因多態性的個體表現出更高頻率的癲癇發作[26-28]，并且進一步研究發現MTHFR C677T 純合子的男性患高同型半胱氨酸血癥的癲癇發作風險似乎高于具有該基因型的女性[29]。但該研究僅限于患者的一般臨床資料和相關的實驗室檢查，并未對MTHFR C677T基因型進行檢測。這是該研究的局限性之一，在之后的研究中需要進一步的探究。事實上，同型半胱氨酸在AE患者的癲癇發作的作用機制尚不清楚。神經免疫炎癥的激活可能導致同型半胱氨酸的增加，同型半胱氨酸可能作為促炎和免疫刺激因子，在AE患者中可能對相關的器官和組織（如海馬、顳葉）的損傷發揮作用。
綜上，該研究通過回顧性研究表明，患者的起病情況、同型半胱氨酸和C反應蛋白的水平有可能預防 AE患者的癲癇發作情況，并有助于確定疾病的嚴重程度和預后。ROC曲線顯示聯合評估起病情況、同型半胱氨酸和C反應蛋白水平對預測癲癇發作的價值顯著高于單獨指標的評估，對AE患者癲癇發作的預測效能顯著提高，AUC值為0.856。該研究不僅對AE患者的一般臨床資料進行研究，同時對常見的實驗室指標也做了較為詳細的分析評估，篩選出兩者的綜合預測指標，為AE患者的癲癇發作提供了較為客觀有效的預測思路，在臨床中識別出癲癇發作的高危個體，以及為積極的治療提供依據。該研究局限性在于，所納入的研究對象數量較少，可能存在選擇偏倚，在之后的研究中還需要進一步大樣本研究驗證。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一種具有神經和精神特征的自身免疫性疾病，其特征是產生針對神經元或突觸抗原的自身抗體[1]。該病表現為急性或亞急性起病，一般在2周至數周內達高峰，可有發熱和頭痛等前驅癥狀。主要表現精神行為異常，也會出現運動障礙、癲癇發作、意識水平下降，也可能發生中樞性通氣不足和自主神經功能障礙，嚴重時危及患者生命[2]。相關研究表明，約75%的AE患者會出現癲癇發作，且難治性狀態癲癇可導致神經元死亡[3]。雖然早期診斷和免疫抑制治療可以改善預后，但7.3%～22%的患者在隨訪期間預后較差，死亡率為2.7%～11.5%[4-5]。該研究主要以抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（N?methyl?D?aspartate receptor，NMDAR）腦炎、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（Leucine?rich glioma?inactivated protein 1，LGI1）腦炎、抗γ?氨基丁酸B型受體（γ?amino butyric acid type B receptor，GABABR）腦炎和抗接觸蛋白相關蛋白2（Contactin associated protein2，CASPR2）腦炎患者為研究對象，探究AE患者癲癇發作的危險因素指標并評估其預測價值，為臨床發現AE患者癲癇發作的高危個體并及時針對性治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
收集2016年1月—2023年3月于新疆醫科大學第一附屬醫院就診的74例AE患者資料，并進行回顧性分析。其中包括抗NMDAR腦炎患者28例（37.8%）、抗LGI1腦炎患者13例（17.6%）、抗GABABR腦炎患者17例（23.0%）和抗CASPR2腦炎患者16例（21.6%）。納入標準：符合中國自身免疫性腦炎[2]、癲癇[6]診治專家共識診斷標準的病例。排除標準：其他疾病引起的腦炎、臨床和實驗室資料不全者，未進行腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）檢測等病例。該研究已通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準，所有患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料
收集患者入院的一般資料（年齡、性別）、AE腦炎的抗體類型（NMDAR、LGI1、GABABR、CASPR2）、起病情況、首發癥狀（認知障礙、精神行為異常、癲癇、發熱、頭暈、頭痛、運動障礙）、頭顱核磁共振成像、合并腫瘤、合并癥（肺部感染、甲狀腺功能異常），此外，收集研究對象的血常規、腦脊液常規、C反應蛋白、降鈣素原、同型半胱氨酸、白細胞介素-6、血液生化、腦脊液AE相關自身抗體等實驗室檢查。
1.2.2 儀器和試劑
所有的研究對象均在確診為AE的次日清晨抽取外周靜脈血進行實驗室檢查。常規檢測項目包括:血常規、尿常規、糞便常規、腦脊液常規、血液生化指標、凝血功能、甲狀腺功能、同型半胱氨酸、C反應蛋白、白細胞介素-6、降鈣素原等。血常規采用日本SYSMEX公司生產的XE-2100 型血細胞分析儀檢測，方法為電阻法和熒光法；血液生物化學指標采用日立7600全自動生物化學分析儀，其中不同項目的檢測方法不同，包括速率法、雙縮脲法、溴甲酚綠終點法、釩酸氧化法、酶顯色法、反應促進劑-過氧化物清除法、免疫比濁法、尿酸酶-POD法、乳酸基質速率法、N-乙酰半胱氨酸法、免疫抑制法、離子選擇電極法、偶氮砷Ⅲ終點法、葡萄糖氧化酶終點法、免疫透射比濁終點法、鄰苯三酚紅終點法；甲狀腺功能采用羅氏e601 化學發光儀及試劑盒定量檢測；患者腦脊液外送北京海思特醫學檢驗實驗室進行抗體檢測。
1.3 統計學分析
采用SPSS26.0、GraphPad Prism 9.4.1軟件統計分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；不滿足正態分布的采用M（P25，P75）采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用頻數和構成比表示，采用χ2檢驗或Fisher確認概率法。對于單因素分析有統計學意義（P<0.05）的研究指標，采用多因素Logistic回歸模型分析AE患者癲癇發作的危險因素，并通過ROC曲線評估其預測效能，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者的臨床特征比較
表1
兩組患者的一般資料比較
2.2 兩組患者的實驗室指標比較
分析兩組AE患者的血常規、血清生化、腦脊液常規，兩組間中性粒細胞計數、乳酸脫氫酶、降鈣素原、同型半胱氨酸、白細胞介素-6進行比較，癲癇發作組均高于非癲癇發作組，差異具有統計學意義（P<0.05）；而兩組的其余實驗室指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。
表2
兩組患者的實驗室資料比較
2.3 AE患者癲癇發作的相關影響多因素的Logistic回歸分析
對以上單因素篩選出來的差異性有統計學意義的指標作為自變量，以AE癲癇發作的情況為因變量，采用Logistic向前逐步回歸的方法構建回歸模型。模型最終輸出3個指標，分別為起病情況OR值為4.918［95%CI （1.254，19.228）］、高C反應蛋白OR值為4.621［95%CI （1.123，19.011）］和高同型半胱氨酸OR值為12.309［95%CI （2.217，68.340）］，差異具有統計學意義（P均<0.05）（表3）。
表3
AE患者癲癇發作的多因素Logistic向前逐步回歸分析
2.4 AE患者癲癇發作的危險因素的預測效能評估
AE患者的起病情況的ROC曲線下面積（Area under curve，AUC）為0.700［95%CI （0.561，0.840）］，敏感度67.9%，特異度為72.2%，約登指數為0.401；高C反應蛋白的AUC值為0.684［95%CI （0.546，0.821）］，敏感度為58.9%，特異度為77.8%，約登指數為0.367；高同型半胱氨酸的AUC值為0.730［95%CI （0.607，0.854）］，敏感度為57.1%，特異度為88.9%，約登指數為0.460；上述三項指標聯合的AUC為0.856［95%CI （0.746，0.966）］，敏感度為73.2%，特異度為83.3%，約登指數為0.565（表4、圖1）。
表4
不同指標的評估效能以及ROC曲線
圖1
各項指標以及三項聯合診斷AE患者癲癇發作的ROC曲線
3 討論
AE是神經系統中常見的神經免疫疾病，AE患者的確診數量也隨著對此疾病的不斷認識、完善，而在逐漸增加。對于AE與癲癇發作的機制在當前研究中仍不明確。AE伴發的癲癇發作也使得該疾病對患者的身體損害進一步加重。有相關的研究發現，尿素、高密度脂蛋白、C反應蛋白可能是AE患者癲癇發作的危險因素[7-8]，并且也有研究發現上述因素與AE癲癇發作無關[9]。當前對于AE患者癲癇發作的危險因素研究較少，因此該研究從臨床一般資料、實驗室檢查和影像學資料等多個方面，進行影響AE患者癲癇發作的危險因素的探究，為今后臨床AE癲癇發作采取針對性的預防和治療。
該研究結果顯示，患者急性起病情況與AE患者癲癇發作存在相關性，并且為AE患者癲癇發作的獨立危險因素。對于AE患者的急性起病與癲癇發作的的關系暫時還沒有統一的定論。有研究發現在抗NMDAR腦炎的患者中急性起病的患者癲癇發作頻率較高[10]，也有研究顯示患者的起病情況與癲癇的發作未見相關性[11]。該研究中急性起病的患者出現癲癇發作明顯高于非急性起病的患者。提示急性起病的AE患者出現癲癇發作的可能性越高，因此對于急性起病的AE患者需及時的給予高度的關注。同時，該研究結果顯示，C反應蛋白的增高是AE患者癲癇發作的獨立危險因素。有相關學者的研究中發現C反應蛋白增高可能是預測AE患者癲癇發作的簡單有效指標[8，12]。其他學者的研究表明出現癲癇發作的患者的外周血中的C反應蛋白明顯增高[13-14]。上述研究發現與該研究結果相一致。C反應蛋白是炎癥反應中常見的蛋白質因子，C反應蛋白可以激活補體和加強吞噬細胞而發揮調理作用[15]，有學者在對AE研究中發現，AE作為神經系統的免疫反應可以激活小膠質細胞炎癥反應機制，從而釋放出C反應蛋白、白介素-6等炎癥因子[16-17]。在該研究中發現癲癇發作組的C反應蛋白明顯高于非癲癇發作組，這表現出C反應蛋白的增高可能對AE患者的癲癇發作作為一項預測評估指標。因此在對AE患者癲癇發作的機制研究中，推測可能C反應蛋白通過介導大腦神經免疫而參與AE患者的癲癇發作。
同型半胱氨酸是一種非必需的含硫氨基酸，被認為是一種促炎和免疫調節分子[18-19]。有學者的研究表明，同型半胱氨酸可以刺激腦部神經受體而導致血腦屏障的破壞[20]，并誘導大腦神經元的損傷[21]。在本文的研究中通過多因素Logistic分析同型半胱氨酸增高也是AE患者癲癇發作的獨立危險因素，對AE患者的癲癇發作的情況影響較大，在疾病的治療過程中需引起注意。同型半胱氨酸的增高在AE患者癲癇發作組中表現明顯，同型半胱氨酸的ROC曲線下AUC也說明可以作為AE患者癲癇發作的一種預測指標。有研究發現同型半胱氨酸與癲癇發作存在明顯的相關性，并且在癲癇發作患者的血清中明顯升高[22-24]。該研究的結果與上述研究結果一致。亞甲基四氫葉酸還原酶（Methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）是葉酸和同型半胱氨酸代謝的關鍵酶之一，參與神經、精神疾病的發生過程[25]。有學者研究發現，MTHFR C677T基因的多態性與高同型半胱氨酸血癥癲癇患者的癲癇發作控制有關，具有MTHFR基因多態性的個體表現出更高頻率的癲癇發作[26-28]，并且進一步研究發現MTHFR C677T 純合子的男性患高同型半胱氨酸血癥的癲癇發作風險似乎高于具有該基因型的女性[29]。但該研究僅限于患者的一般臨床資料和相關的實驗室檢查，并未對MTHFR C677T基因型進行檢測。這是該研究的局限性之一，在之后的研究中需要進一步的探究。事實上，同型半胱氨酸在AE患者的癲癇發作的作用機制尚不清楚。神經免疫炎癥的激活可能導致同型半胱氨酸的增加，同型半胱氨酸可能作為促炎和免疫刺激因子，在AE患者中可能對相關的器官和組織（如海馬、顳葉）的損傷發揮作用。
綜上，該研究通過回顧性研究表明，患者的起病情況、同型半胱氨酸和C反應蛋白的水平有可能預防 AE患者的癲癇發作情況，并有助于確定疾病的嚴重程度和預后。ROC曲線顯示聯合評估起病情況、同型半胱氨酸和C反應蛋白水平對預測癲癇發作的價值顯著高于單獨指標的評估，對AE患者癲癇發作的預測效能顯著提高，AUC值為0.856。該研究不僅對AE患者的一般臨床資料進行研究，同時對常見的實驗室指標也做了較為詳細的分析評估，篩選出兩者的綜合預測指標，為AE患者的癲癇發作提供了較為客觀有效的預測思路，在臨床中識別出癲癇發作的高危個體，以及為積極的治療提供依據。該研究局限性在于，所納入的研究對象數量較少，可能存在選擇偏倚，在之后的研究中還需要進一步大樣本研究驗證。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
