引用本文： 畢錦玉, 杜濤濤, 雒晨宇, 孫美珍. 阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療癲癇共病失眠的臨床療效和安全性研究. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 287-293. doi: 10.7507/2096-0247.202303010 復制
中國約有近1 000萬癲癇患者[1]。睡眠障礙是癲癇常見的共患病之一，成人癲癇患者睡眠障礙的發生率約為普通人群的2～3倍[2]，嚴重影響患者的精神心理、日常工作生活等方面。因此早期診斷并進行合理性治療對于提高癲癇共病睡眠障礙患者的生活質量是重要的，應引起臨床醫生的廣泛重視。
癲癇與睡眠間關系密切，早在上世紀90年代許多研究者對兩者之間的關系進行了深入研究。癇性發作可引起睡眠覺醒周期紊亂，導致睡眠質量下降、睡眠結構紊亂[3]。而睡眠障礙是癲癇發作的誘發因素之一[4]，可增加癲癇發作頻率及嚴重程度，長期睡眠不佳還會降低癲癇患者的認知功能[5]，癲癇共病睡眠障礙還加重患者焦慮抑郁癥狀[6]。此外，抗癲癇發作藥物對于睡眠結構也會產生影響[7]，因此臨床醫生在選用抗癲癇發作藥物時應兼顧不加重睡眠障礙的原則。
癲癇共患失眠在臨床上主要為非藥物及藥物治療。認知行為療法是非藥物治療的主要手段之一，雖然多項研究證實其治療失眠的有效性[8-9]，但認知行為療法在臨床使用率較低，實施治療存在一定局限性。因此，目前治療癲癇共患失眠主要方案仍為藥物治療。右佐匹克隆是一種常見的非苯二氮?類藥，它能夠有效地縮短入睡潛伏期、增加睡眠總時間、降低夜間覺醒和早醒的頻次[10]，在失眠患者中有廣泛應用。但對于慢性失眠患者來說，失眠病程較長，右佐匹克隆單藥治療作用效果往往不顯著，尤其是對于合并有抑郁、焦慮癥狀的患者，使用受到一定限制。因此，積極尋找療效更佳的聯合治療方法對于慢性失眠患者的臨床治療意義重大。阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動劑，它能夠使晝夜節律再同步化，有效改善睡眠質量并增加睡眠連續性，同時還可拮抗5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）2C受體，表現出強大的抗抑郁作用[11]。目前關于阿戈美拉汀改善睡眠作用的研究多是在抑郁障礙患者中進行，尚未見針對癲癇共病失眠患者的研究。本研究以單用右佐匹克隆作為對照，探討阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療癲癇共病失眠患者的臨床有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 資料來源
收集自2021年12月至2022年10月在山大一院神經內科門診診治的癲癇共病失眠的患者為研究對象，符合納入及排除標準的患者共69例。該研究獲得山西醫科大學第一臨床醫學院醫學倫理委員會審核批準。
納入標準：① 受試者年齡在18～65周歲之間；② 符合2017年國際抗癲癇聯盟的癲癇診斷；③ 正規服用抗癲癇發作藥物半年以上，且近3個月藥物劑量穩定；④ 符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》[12]慢性失眠的診斷且PSQI>7分；⑤ 受試者入組前1周未口服任何安眠和抗精神疾病藥物；⑥ 入組前患者血常規、肝腎功、電解質及心電圖檢查均為正常；⑦ 均簽署知情同意書。
排除標準：① 乙型肝炎、丙型肝炎、乙肝病毒攜帶者和丙肝病毒攜帶者、肝功能不全者；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 合并有嚴重心、肝、腎等慢性基礎疾病患者；④ 對研究藥物過敏；⑤ 有嚴重精神疾病及家族史。
1.2 治療方法
將納入本研究的患者隨機分為對照組及觀察組，對照組34例、觀察組35例。收集兩組患者的人口統計學資料，包括姓名、年齡、性別、癲癇病程、癲癇發作類型、抗癲癇發作藥物使用、癲癇發作頻率。對所有入組患者完成主觀睡眠質量、失眠嚴重程度、抑郁焦慮的基線評估，并記錄所有患者入組前3個月的癲癇發作次數。
研究過程中，使用以下兩種藥物：右佐匹克隆片（由江蘇天士力帝益藥業有限公司生產，藥材規格為3 mg）；阿戈美拉汀片（由江蘇豪森藥業集團有限公司生產，藥材規格為25 mg）。對照組口服右佐匹克隆片1.5～3 mg（3～5次/周，按需服用），睡眠口服；觀察組口服阿戈美拉汀片25 mg（1次/日）和右佐匹克隆1.5～3 mg（3～5次/周，按需服用）治療，睡眠口服。兩組患者在研究期間均保持原有的抗癲癇發作藥物治療方案不變，觀察時間為12周。在治療過程中兩組患者均不再聯用其他催眠藥物或具有催眠效應的抗抑郁藥物。
1.3 療效及安全性評定
① 睡眠情況：通過PSQI、ISI量表評估兩組患者治療前及治療4周、12周后的主觀睡眠質量及失眠嚴重程度；② 抑郁和焦慮狀況：采用PHQ-9、GAD-7量表評估患者治療前及治療后4、12周的抑郁、焦慮程度；③ 癲癇發作頻率：規定發作頻率為近3個月的發作次數，記錄治療前及治療后的癲癇發作次數變化；④ 不良反應評估：所有受試者在治療結束后復查血常規、肝腎功、電解質化驗及心電圖檢查，并觀察患者在研究期間藥物不良反應的發生情況。
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0數據統計分析軟件對數據進行分析。呈正態分布的計量資料用均數±標準差（
）表示，組內各時間點比較采用重復測量方差分析，組間對比采取獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比n（%）表示，采用χ2檢驗。癲癇發作頻率為非正態分布，以中位數和四分位數間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基線臨床資料比較
本次研究共納入患者69例，將入組患者隨機分為對照組和觀察組。在研究過程中對照組失訪2例、無效自行退出1例，因上夜班無法按時服藥要求退出研究1例；觀察組失訪1例、因藥物價格昂貴自行停藥2例。最終共有62例受試者完成研究，其中對照組30例、觀察組32例。在年齡、性別構成、癲癇病程、發作類型、抗癲癇發作藥物治療方案方面，兩組相比差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。
表1
入組患者人口統計學資料比較（
，n，%）
2.2 兩組PSQI、ISI評分比較
治療前兩組患者PSQI評分比較差異無統計學意義（P=0.923）；治療4周后，兩組患者PSQI評分與治療前相比均有降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組相較于對照組降低更顯著，兩組間差異有統計學意義（P=0.008）。治療12周后兩組患者PSQI評分差異與治療前相比顯著降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組評分顯著低于對照組，兩組間比較有統計學意義（P=0.018）。見表2。
表2
兩組患者治療前后PSQI、ISI、PHQ-9、GAD-7評分的變化（
）
治療前兩組患者ISI評分比較差異無統計學意義（P=0.756）；治療4周后，兩組患者ISI評分與治療前相比均有降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組相較于對照組降低更顯著，兩組間差異有統計學意義（P=0.044）；治療12周后兩組患者ISI評分差異與治療前相比顯著降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組評分顯著低于對照組，兩組間比較有統計學意義（P=0.006）。見表2。
2.3 兩組PHQ-9、GAD-7評分比較
治療前，兩組患者PHQ-9和GAD-7評分差異均無統計學意義（P均>0.05）；治療4、12周后，兩組患者PHQ-9和GAD-7評分均分別低于同組治療前，差異有統計學意義（P均<0.05）；觀察組患者治療4、12周后PHQ-9評分均分別低于同期對照組，差異有統計學意義（P均<0.05）；觀察組患者治療4、12周后GAD-7評分均分別低于同期對照組，差異有統計學意義（P均<0.05）。見表2。
2.4 癲癇發作頻率的比較
經過12周的治療，對照組及觀察組癲癇發作頻率較治療前減少，差異具有統計學意義（對照組：Z=?4.206，P<0.01；觀察組：Z=?4.123，P<0.01）。兩組治療前及治療后發作頻率組間比較無統計學差異（治療前：Z=?0.659，P=0.510；治療后：Z=?0.635，P=0.526）。見表3。
表3
兩組患者癲癇發作頻率的變化［ M（P25，P75）］
2.5 不良反應比較
治療期間兩組均發生不同程度的不良反應，均可耐受，未經過特殊處理均自行逐漸緩解。其中對照組患者出現的不良反應包括：頭暈（1例）、嗜睡（2例）、消化道不適癥狀（1例），對照組總不良反應發生率為13.33%。觀察組患者出現嗜睡2例，胃腸道不適2例，肝功能異常1例，觀察組總不良反應發生率為15.63%。對照組和觀察組患者總體不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。
表4
兩組患者不良反應比較（n，%）
3 討論
癲癇是一種中樞神經系統慢性發作性疾病，長期癲癇發作易共患其他慢性疾病。睡眠參與維持人體正常生理功能，睡眠欠佳對于日常生活質量的影響較大。睡眠障礙是癲癇常見的共患病之一，兩者可共存并相互影響。與正常人相比，癲癇共病睡眠障礙風險較高，有研究指出癲癇患者睡眠障礙的發生率是普通人群的2倍左右[2]。近年來，癲癇與睡眠之間的關系受到了越來越多的臨床關注，一方面，癇性發作及發作間期癇樣放電會影響癲癇患者的睡眠結構、睡眠效率。另一方面，睡眠是癲癇發作及發作間期癇樣放電的誘發因素之一，睡眠剝奪增加發作間期癇樣放電的檢出率[13]。此外，長期睡眠障礙還會降低癲癇患者的認知功能[5]。睡眠質量與癲癇患者生活質量息息相關，因此在控制患者癲癇發作的同時應兼顧改善睡眠質量，癲癇患者的睡眠問題應成為臨床醫生關注的重點。
成年癲癇患者共患失眠的患病率為28.9%～74.4%[14]。對于失眠的治療，臨床上主要為非藥物及藥物治療，非藥物治療的方法主要是認知行為療法，但其在臨床治療實施方面存在諸多不便，因此目前對于癲癇共患失眠的主要治療仍為藥物治療[12]。苯二氮?類藥物催眠、抗焦慮及抗驚厥作用顯著[15]，可改善失眠患者的入睡困難、增加總睡眠時間，但該類藥物改變患者正常的睡眠結構，且存在諸多不良反應，例如戒斷癥狀和反跳性失眠[16]，故在癲癇患者中不作為首選。
右佐匹克隆片為非苯二氮?類藥物，起效迅速，被批準用于入睡困難及睡眠維持障礙的治療[17]。其可縮短入睡潛伏期、增加睡眠時間、提高患者睡眠效率，且藥物半衰期適中、口服生物利用度高及藥物依賴的風險低[18-19]。但對于慢性失眠患者來說，失眠病程較長，右佐匹克隆單藥治療作用往往不能達到理想效果，尤其是對于合并有抑郁、焦慮癥狀的患者，使用受到一定限制。因此，積極尋找療效更佳的聯合治療方法對于慢性失眠患者的臨床治療意義重大。阿戈美拉汀通過激活褪黑素受體可同步調節晝夜節律，改善夜間睡眠質量和日間功能。Tchekalarova等[20]研究發現阿戈美拉汀治療可恢復褪黑素缺乏大鼠模型的晝夜節律、糾正睡眠結構及睡眠-覺醒周期紊亂，并增加了腦源性神經營養因子在海馬中的表達。Mi等[21]納入30例重度抑郁癥患者為研究對象，探索阿戈美拉汀對重度抑郁癥患者睡眠的影響，研究中使用多導睡眠圖檢查客觀評估患者睡眠情況，結果表明阿戈美拉汀的使用顯著增加睡眠總時間、提高患者睡眠效率，非快速眼動期（Non-rapid eye movement，NREM）Ⅱ期、NREM Ⅲ期及快速眼動期睡眠占比增加，且入睡后覺醒次數減少。一項研究[22]調查了抑郁癥患者經阿戈美拉汀治療后睡眠紡錘波的變化，給予15例抑郁癥患者阿戈美拉汀（25～50 mg/日）治療8周后，多導睡眠圖檢查提示睡眠紡錘波密度增加、睡眠碎片化減少、睡眠連續性得以改善。Zajecka等[23]進行的一項包括511例受試者的多中心隨機雙盲對照試驗顯示，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀在改善患者主觀睡眠的方面發揮顯著有益作用。
在我們的研究中，對照組在抗癲癇發作藥物基礎上單獨應用右佐匹克隆治療，隨訪4、12周后PSQI、ISI評分較治療前基線水平均下降，觀察組患者予以阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療，隨訪4、12周后PSQI、ISI評分較治療前基線水平均下降。兩組患者主觀睡眠質量及失眠程度較前有一定的改善，說明兩種治療方案均可在一定程度上發揮改善癲癇患者睡眠的作用。與對照組相比，隨訪4、12周后觀察組患者主觀睡眠質量及失眠程度改善顯著，兩組組間比較差異顯著，由此可見阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療對于改善睡眠的療效上有更顯著的優勢。
癲癇共患抑郁焦慮患病率較高，長期睡眠障礙患者也往往共患抑郁焦慮情緒，抑郁、焦慮情緒對于癲癇患者癲癇發作的控制及失眠癥狀的改善不利，這提示我們在臨床規范化診治中須關注患者心理及情緒變化。阿戈美拉汀通過拮抗5-HT2C受體，增強前額葉皮質多巴胺和去甲腎上腺素的神經傳遞，表現出強大的抗抑郁作用[24]。Cipriani A等[25]的研究探討21種常用的抗抑郁藥物治療抑郁癥患者的療效及安全性的薈萃分析表明，阿戈美拉汀、艾司西酞普蘭等藥物的有效性較其他抗抑郁藥物更好。魏昆嶺等[26]在比較阿戈美拉汀與帕羅西汀治療抑郁癥伴失眠癥狀的臨床研究中發現，阿戈美拉汀治療抑郁癥較帕羅西汀起效更快、抗抑郁效果更強。梁煒等[27]比較不同劑量組阿戈美拉汀治療廣泛性焦慮障礙的短期療效發現，阿戈美拉汀療效優于丁螺環酮。本研究發現對照組患者治療后PHQ-9、GAD-7評分較治療前均有一定程度上的降低，這表明右佐匹克隆單藥治療組患者在主觀睡眠質量及失眠癥狀得以改善的同時，抑郁焦慮情緒也有緩解。在第4、12周末組間比較，觀察組較對照組評分降低更顯著，說明阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療對于改善患者焦慮抑郁情緒臨床療效更顯著。
多項基礎研究報道阿戈美拉汀的抗驚厥作用。Aguiar等[28]早在2012年發現阿戈美拉汀在戊四唑及毛果蕓香堿誘發的癲癇小鼠模型中有抗驚厥作用。Ethemoglu等[29]研究阿戈美拉汀在青霉素誘導的癲癇模型中的慢性抗驚厥作用，結果表明50 mg / kg阿戈美拉汀給藥降低了青霉素引起的神經元超同步放電的峰值頻率。Azim等[30]報道了阿戈美拉汀在戊四唑誘導的小鼠癲癇模型中的抗驚厥作用，他們發現阿戈美拉汀（10 mg/kg，口服）有效減輕癲癇發作的嚴重程度；此外，阿戈美拉汀預處理顯著降低了小鼠皮質和海馬丙二醛水平，并提高了谷胱甘肽水平，由此推測其抗驚厥作用與抗氧化應激有關。Tchekalarova等[31]在2017年的研究表明阿戈美拉汀減輕癲癇持續狀態誘導的神經元丟失。在臨床中尚未見到關于右佐匹克隆抗癲癇發作作用的報道。盡管以上基礎研究證實了阿戈美拉汀的抗驚厥作用，但臨床上暫無有關于阿戈美拉汀對癲癇患者癲癇發作影響的研究文獻。我們研究發現經過12周治療，對照組及觀察組癲癇發作頻率均減少，但兩組組間比較無統計學差異，我們推測經過治療后兩組患者睡眠及抑郁焦慮癥狀的改善對于癲癇發作控制有益，尚需要更高質量臨床研究明確阿戈美拉汀在癲癇中的治療作用。
研究表明右佐匹克隆常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、惡心、乏力及輕度消化系統不適癥狀[32]，以上癥狀輕微且持續時間短，一般不會對患者的日常生活產生影響。有研究發現阿戈美拉汀治療引起的消化道不適癥狀、頭痛頭暈、性功能障礙、體重改變等不良反應較少見，其耐受性良好、撤藥反應小[33]。在我們的研究過程中，兩組患者在研究期間出現的不良反應臨床表現較輕，且均可耐受，組間不良反應發生率無統計學差異，頭暈、嗜睡、胃腸道癥狀未經過特殊處理均自行緩解。觀察組出現1例肝功能輕度升高，門冬氨酸氨基轉移酶升高（49 U/L，檢驗正常范圍為0～40 U/L），2周后復查恢復正常范圍。
綜上所述，阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療顯著改善睡眠質量、減輕失眠嚴重程度，且可緩解抑郁焦慮情緒，可為癲癇共病失眠的臨床治療提供新選擇。值得注意的是，在臨床使用阿戈美拉汀中需關注它對肝功能損害的情況。
本研究存在局限性。首先，研究納入的研究對象較少，未來需進一步擴大樣本量，設計更嚴謹的臨床試驗評估該聯合方案的長期療效及安全性；第二，睡眠問題常影響患者認知功能，本研究缺少對患者認知功能的評估，以后的研究需要評估不同的治療方案對失眠患者認知功能影響的差異；第三，因條件受限未進行多導睡眠圖檢查，僅有主觀睡眠質量的評估，缺乏客觀睡眠情況的評估，未來的研究需增加多導睡眠圖檢查進行進一步研究。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
中國約有近1 000萬癲癇患者[1]。睡眠障礙是癲癇常見的共患病之一，成人癲癇患者睡眠障礙的發生率約為普通人群的2～3倍[2]，嚴重影響患者的精神心理、日常工作生活等方面。因此早期診斷并進行合理性治療對于提高癲癇共病睡眠障礙患者的生活質量是重要的，應引起臨床醫生的廣泛重視。
癲癇與睡眠間關系密切，早在上世紀90年代許多研究者對兩者之間的關系進行了深入研究。癇性發作可引起睡眠覺醒周期紊亂，導致睡眠質量下降、睡眠結構紊亂[3]。而睡眠障礙是癲癇發作的誘發因素之一[4]，可增加癲癇發作頻率及嚴重程度，長期睡眠不佳還會降低癲癇患者的認知功能[5]，癲癇共病睡眠障礙還加重患者焦慮抑郁癥狀[6]。此外，抗癲癇發作藥物對于睡眠結構也會產生影響[7]，因此臨床醫生在選用抗癲癇發作藥物時應兼顧不加重睡眠障礙的原則。
癲癇共患失眠在臨床上主要為非藥物及藥物治療。認知行為療法是非藥物治療的主要手段之一，雖然多項研究證實其治療失眠的有效性[8-9]，但認知行為療法在臨床使用率較低，實施治療存在一定局限性。因此，目前治療癲癇共患失眠主要方案仍為藥物治療。右佐匹克隆是一種常見的非苯二氮?類藥，它能夠有效地縮短入睡潛伏期、增加睡眠總時間、降低夜間覺醒和早醒的頻次[10]，在失眠患者中有廣泛應用。但對于慢性失眠患者來說，失眠病程較長，右佐匹克隆單藥治療作用效果往往不顯著，尤其是對于合并有抑郁、焦慮癥狀的患者，使用受到一定限制。因此，積極尋找療效更佳的聯合治療方法對于慢性失眠患者的臨床治療意義重大。阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動劑，它能夠使晝夜節律再同步化，有效改善睡眠質量并增加睡眠連續性，同時還可拮抗5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）2C受體，表現出強大的抗抑郁作用[11]。目前關于阿戈美拉汀改善睡眠作用的研究多是在抑郁障礙患者中進行，尚未見針對癲癇共病失眠患者的研究。本研究以單用右佐匹克隆作為對照，探討阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療癲癇共病失眠患者的臨床有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 資料來源
收集自2021年12月至2022年10月在山大一院神經內科門診診治的癲癇共病失眠的患者為研究對象，符合納入及排除標準的患者共69例。該研究獲得山西醫科大學第一臨床醫學院醫學倫理委員會審核批準。
納入標準：① 受試者年齡在18～65周歲之間；② 符合2017年國際抗癲癇聯盟的癲癇診斷；③ 正規服用抗癲癇發作藥物半年以上，且近3個月藥物劑量穩定；④ 符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》[12]慢性失眠的診斷且PSQI>7分；⑤ 受試者入組前1周未口服任何安眠和抗精神疾病藥物；⑥ 入組前患者血常規、肝腎功、電解質及心電圖檢查均為正常；⑦ 均簽署知情同意書。
排除標準：① 乙型肝炎、丙型肝炎、乙肝病毒攜帶者和丙肝病毒攜帶者、肝功能不全者；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 合并有嚴重心、肝、腎等慢性基礎疾病患者；④ 對研究藥物過敏；⑤ 有嚴重精神疾病及家族史。
1.2 治療方法
將納入本研究的患者隨機分為對照組及觀察組，對照組34例、觀察組35例。收集兩組患者的人口統計學資料，包括姓名、年齡、性別、癲癇病程、癲癇發作類型、抗癲癇發作藥物使用、癲癇發作頻率。對所有入組患者完成主觀睡眠質量、失眠嚴重程度、抑郁焦慮的基線評估，并記錄所有患者入組前3個月的癲癇發作次數。
研究過程中，使用以下兩種藥物：右佐匹克隆片（由江蘇天士力帝益藥業有限公司生產，藥材規格為3 mg）；阿戈美拉汀片（由江蘇豪森藥業集團有限公司生產，藥材規格為25 mg）。對照組口服右佐匹克隆片1.5～3 mg（3～5次/周，按需服用），睡眠口服；觀察組口服阿戈美拉汀片25 mg（1次/日）和右佐匹克隆1.5～3 mg（3～5次/周，按需服用）治療，睡眠口服。兩組患者在研究期間均保持原有的抗癲癇發作藥物治療方案不變，觀察時間為12周。在治療過程中兩組患者均不再聯用其他催眠藥物或具有催眠效應的抗抑郁藥物。
1.3 療效及安全性評定
① 睡眠情況：通過PSQI、ISI量表評估兩組患者治療前及治療4周、12周后的主觀睡眠質量及失眠嚴重程度；② 抑郁和焦慮狀況：采用PHQ-9、GAD-7量表評估患者治療前及治療后4、12周的抑郁、焦慮程度；③ 癲癇發作頻率：規定發作頻率為近3個月的發作次數，記錄治療前及治療后的癲癇發作次數變化；④ 不良反應評估：所有受試者在治療結束后復查血常規、肝腎功、電解質化驗及心電圖檢查，并觀察患者在研究期間藥物不良反應的發生情況。
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0數據統計分析軟件對數據進行分析。呈正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組內各時間點比較采用重復測量方差分析，組間對比采取獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比n（%）表示，采用χ2檢驗。癲癇發作頻率為非正態分布，以中位數和四分位數間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基線臨床資料比較
本次研究共納入患者69例，將入組患者隨機分為對照組和觀察組。在研究過程中對照組失訪2例、無效自行退出1例，因上夜班無法按時服藥要求退出研究1例；觀察組失訪1例、因藥物價格昂貴自行停藥2例。最終共有62例受試者完成研究，其中對照組30例、觀察組32例。在年齡、性別構成、癲癇病程、發作類型、抗癲癇發作藥物治療方案方面，兩組相比差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。
表1
入組患者人口統計學資料比較（，n，%）
2.2 兩組PSQI、ISI評分比較
治療前兩組患者PSQI評分比較差異無統計學意義（P=0.923）；治療4周后，兩組患者PSQI評分與治療前相比均有降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組相較于對照組降低更顯著，兩組間差異有統計學意義（P=0.008）。治療12周后兩組患者PSQI評分差異與治療前相比顯著降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組評分顯著低于對照組，兩組間比較有統計學意義（P=0.018）。見表2。
表2
兩組患者治療前后PSQI、ISI、PHQ-9、GAD-7評分的變化（）
治療前兩組患者ISI評分比較差異無統計學意義（P=0.756）；治療4周后，兩組患者ISI評分與治療前相比均有降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組相較于對照組降低更顯著，兩組間差異有統計學意義（P=0.044）；治療12周后兩組患者ISI評分差異與治療前相比顯著降低，差異有統計學意義（P均<0.05），觀察組評分顯著低于對照組，兩組間比較有統計學意義（P=0.006）。見表2。
2.3 兩組PHQ-9、GAD-7評分比較
治療前，兩組患者PHQ-9和GAD-7評分差異均無統計學意義（P均>0.05）；治療4、12周后，兩組患者PHQ-9和GAD-7評分均分別低于同組治療前，差異有統計學意義（P均<0.05）；觀察組患者治療4、12周后PHQ-9評分均分別低于同期對照組，差異有統計學意義（P均<0.05）；觀察組患者治療4、12周后GAD-7評分均分別低于同期對照組，差異有統計學意義（P均<0.05）。見表2。
2.4 癲癇發作頻率的比較
經過12周的治療，對照組及觀察組癲癇發作頻率較治療前減少，差異具有統計學意義（對照組：Z=?4.206，P<0.01；觀察組：Z=?4.123，P<0.01）。兩組治療前及治療后發作頻率組間比較無統計學差異（治療前：Z=?0.659，P=0.510；治療后：Z=?0.635，P=0.526）。見表3。
表3
兩組患者癲癇發作頻率的變化［ M（P25，P75）］
2.5 不良反應比較
治療期間兩組均發生不同程度的不良反應，均可耐受，未經過特殊處理均自行逐漸緩解。其中對照組患者出現的不良反應包括：頭暈（1例）、嗜睡（2例）、消化道不適癥狀（1例），對照組總不良反應發生率為13.33%。觀察組患者出現嗜睡2例，胃腸道不適2例，肝功能異常1例，觀察組總不良反應發生率為15.63%。對照組和觀察組患者總體不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。
表4
兩組患者不良反應比較（n，%）
3 討論
癲癇是一種中樞神經系統慢性發作性疾病，長期癲癇發作易共患其他慢性疾病。睡眠參與維持人體正常生理功能，睡眠欠佳對于日常生活質量的影響較大。睡眠障礙是癲癇常見的共患病之一，兩者可共存并相互影響。與正常人相比，癲癇共病睡眠障礙風險較高，有研究指出癲癇患者睡眠障礙的發生率是普通人群的2倍左右[2]。近年來，癲癇與睡眠之間的關系受到了越來越多的臨床關注，一方面，癇性發作及發作間期癇樣放電會影響癲癇患者的睡眠結構、睡眠效率。另一方面，睡眠是癲癇發作及發作間期癇樣放電的誘發因素之一，睡眠剝奪增加發作間期癇樣放電的檢出率[13]。此外，長期睡眠障礙還會降低癲癇患者的認知功能[5]。睡眠質量與癲癇患者生活質量息息相關，因此在控制患者癲癇發作的同時應兼顧改善睡眠質量，癲癇患者的睡眠問題應成為臨床醫生關注的重點。
成年癲癇患者共患失眠的患病率為28.9%～74.4%[14]。對于失眠的治療，臨床上主要為非藥物及藥物治療，非藥物治療的方法主要是認知行為療法，但其在臨床治療實施方面存在諸多不便，因此目前對于癲癇共患失眠的主要治療仍為藥物治療[12]。苯二氮?類藥物催眠、抗焦慮及抗驚厥作用顯著[15]，可改善失眠患者的入睡困難、增加總睡眠時間，但該類藥物改變患者正常的睡眠結構，且存在諸多不良反應，例如戒斷癥狀和反跳性失眠[16]，故在癲癇患者中不作為首選。
右佐匹克隆片為非苯二氮?類藥物，起效迅速，被批準用于入睡困難及睡眠維持障礙的治療[17]。其可縮短入睡潛伏期、增加睡眠時間、提高患者睡眠效率，且藥物半衰期適中、口服生物利用度高及藥物依賴的風險低[18-19]。但對于慢性失眠患者來說，失眠病程較長，右佐匹克隆單藥治療作用往往不能達到理想效果，尤其是對于合并有抑郁、焦慮癥狀的患者，使用受到一定限制。因此，積極尋找療效更佳的聯合治療方法對于慢性失眠患者的臨床治療意義重大。阿戈美拉汀通過激活褪黑素受體可同步調節晝夜節律，改善夜間睡眠質量和日間功能。Tchekalarova等[20]研究發現阿戈美拉汀治療可恢復褪黑素缺乏大鼠模型的晝夜節律、糾正睡眠結構及睡眠-覺醒周期紊亂，并增加了腦源性神經營養因子在海馬中的表達。Mi等[21]納入30例重度抑郁癥患者為研究對象，探索阿戈美拉汀對重度抑郁癥患者睡眠的影響，研究中使用多導睡眠圖檢查客觀評估患者睡眠情況，結果表明阿戈美拉汀的使用顯著增加睡眠總時間、提高患者睡眠效率，非快速眼動期（Non-rapid eye movement，NREM）Ⅱ期、NREM Ⅲ期及快速眼動期睡眠占比增加，且入睡后覺醒次數減少。一項研究[22]調查了抑郁癥患者經阿戈美拉汀治療后睡眠紡錘波的變化，給予15例抑郁癥患者阿戈美拉汀（25～50 mg/日）治療8周后，多導睡眠圖檢查提示睡眠紡錘波密度增加、睡眠碎片化減少、睡眠連續性得以改善。Zajecka等[23]進行的一項包括511例受試者的多中心隨機雙盲對照試驗顯示，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀在改善患者主觀睡眠的方面發揮顯著有益作用。
在我們的研究中，對照組在抗癲癇發作藥物基礎上單獨應用右佐匹克隆治療，隨訪4、12周后PSQI、ISI評分較治療前基線水平均下降，觀察組患者予以阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療，隨訪4、12周后PSQI、ISI評分較治療前基線水平均下降。兩組患者主觀睡眠質量及失眠程度較前有一定的改善，說明兩種治療方案均可在一定程度上發揮改善癲癇患者睡眠的作用。與對照組相比，隨訪4、12周后觀察組患者主觀睡眠質量及失眠程度改善顯著，兩組組間比較差異顯著，由此可見阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療對于改善睡眠的療效上有更顯著的優勢。
癲癇共患抑郁焦慮患病率較高，長期睡眠障礙患者也往往共患抑郁焦慮情緒，抑郁、焦慮情緒對于癲癇患者癲癇發作的控制及失眠癥狀的改善不利，這提示我們在臨床規范化診治中須關注患者心理及情緒變化。阿戈美拉汀通過拮抗5-HT2C受體，增強前額葉皮質多巴胺和去甲腎上腺素的神經傳遞，表現出強大的抗抑郁作用[24]。Cipriani A等[25]的研究探討21種常用的抗抑郁藥物治療抑郁癥患者的療效及安全性的薈萃分析表明，阿戈美拉汀、艾司西酞普蘭等藥物的有效性較其他抗抑郁藥物更好。魏昆嶺等[26]在比較阿戈美拉汀與帕羅西汀治療抑郁癥伴失眠癥狀的臨床研究中發現，阿戈美拉汀治療抑郁癥較帕羅西汀起效更快、抗抑郁效果更強。梁煒等[27]比較不同劑量組阿戈美拉汀治療廣泛性焦慮障礙的短期療效發現，阿戈美拉汀療效優于丁螺環酮。本研究發現對照組患者治療后PHQ-9、GAD-7評分較治療前均有一定程度上的降低，這表明右佐匹克隆單藥治療組患者在主觀睡眠質量及失眠癥狀得以改善的同時，抑郁焦慮情緒也有緩解。在第4、12周末組間比較，觀察組較對照組評分降低更顯著，說明阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療對于改善患者焦慮抑郁情緒臨床療效更顯著。
多項基礎研究報道阿戈美拉汀的抗驚厥作用。Aguiar等[28]早在2012年發現阿戈美拉汀在戊四唑及毛果蕓香堿誘發的癲癇小鼠模型中有抗驚厥作用。Ethemoglu等[29]研究阿戈美拉汀在青霉素誘導的癲癇模型中的慢性抗驚厥作用，結果表明50 mg / kg阿戈美拉汀給藥降低了青霉素引起的神經元超同步放電的峰值頻率。Azim等[30]報道了阿戈美拉汀在戊四唑誘導的小鼠癲癇模型中的抗驚厥作用，他們發現阿戈美拉汀（10 mg/kg，口服）有效減輕癲癇發作的嚴重程度；此外，阿戈美拉汀預處理顯著降低了小鼠皮質和海馬丙二醛水平，并提高了谷胱甘肽水平，由此推測其抗驚厥作用與抗氧化應激有關。Tchekalarova等[31]在2017年的研究表明阿戈美拉汀減輕癲癇持續狀態誘導的神經元丟失。在臨床中尚未見到關于右佐匹克隆抗癲癇發作作用的報道。盡管以上基礎研究證實了阿戈美拉汀的抗驚厥作用，但臨床上暫無有關于阿戈美拉汀對癲癇患者癲癇發作影響的研究文獻。我們研究發現經過12周治療，對照組及觀察組癲癇發作頻率均減少，但兩組組間比較無統計學差異，我們推測經過治療后兩組患者睡眠及抑郁焦慮癥狀的改善對于癲癇發作控制有益，尚需要更高質量臨床研究明確阿戈美拉汀在癲癇中的治療作用。
研究表明右佐匹克隆常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、惡心、乏力及輕度消化系統不適癥狀[32]，以上癥狀輕微且持續時間短，一般不會對患者的日常生活產生影響。有研究發現阿戈美拉汀治療引起的消化道不適癥狀、頭痛頭暈、性功能障礙、體重改變等不良反應較少見，其耐受性良好、撤藥反應小[33]。在我們的研究過程中，兩組患者在研究期間出現的不良反應臨床表現較輕，且均可耐受，組間不良反應發生率無統計學差異，頭暈、嗜睡、胃腸道癥狀未經過特殊處理均自行緩解。觀察組出現1例肝功能輕度升高，門冬氨酸氨基轉移酶升高（49 U/L，檢驗正常范圍為0～40 U/L），2周后復查恢復正常范圍。
綜上所述，阿戈美拉汀聯合右佐匹克隆治療顯著改善睡眠質量、減輕失眠嚴重程度，且可緩解抑郁焦慮情緒，可為癲癇共病失眠的臨床治療提供新選擇。值得注意的是，在臨床使用阿戈美拉汀中需關注它對肝功能損害的情況。
本研究存在局限性。首先，研究納入的研究對象較少，未來需進一步擴大樣本量，設計更嚴謹的臨床試驗評估該聯合方案的長期療效及安全性；第二，睡眠問題常影響患者認知功能，本研究缺少對患者認知功能的評估，以后的研究需要評估不同的治療方案對失眠患者認知功能影響的差異；第三，因條件受限未進行多導睡眠圖檢查，僅有主觀睡眠質量的評估，缺乏客觀睡眠情況的評估，未來的研究需增加多導睡眠圖檢查進行進一步研究。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
