引用本文： 閆宏鈞, 張瀚卿, 李愷輝, 莊君, 胡湘蜀, 談慶華. 功能磁共振聯合Wada實驗在難治性癲癇術前語言評估中應用. 癲癇雜志, 2023, 9(3): 200-204. doi: 10.7507/2096-0247.202303012 復制
難治性癲癇比較有效的治療是手術，但是存在術后語言功能障礙的風險。如何有效的將語言區與病灶組織區分開，是神經外科醫生在手術前不得不面臨的一個巨大挑戰。在過去的幾十年間，功能磁共振（ functional Magnetic resonance，fMRI）、Wada實驗（又稱異戊巴比妥鈉實驗）、皮層電刺激被廣泛的應用在神經外科手術前的功能評估中，但是每種方法都有自身的局限性。如何將三種檢測手段結合起來，取長補短，提高語言的檢出率是本課題的目的。
Wada試驗語言優勢半球檢查的“金標準”，但只能定側，空間分辨率較低，操作過程耗時、耗力，有創性。fMRI具有很高的空間分辨率，但fMRI結果的敏感性、特異性在不同閾值情況下會發生很大的波動。fMRI閾值設定還沒有明確和統一的標準，這些都限制了fMRI在術前語言區定位中的應用[1-3]。fMRI任務的選擇非常重要，尤其是對于存在認知功能受損的患者或者兒童患者來說。國外已經有眾多研究討論用fMRI代替Wada實驗，作為術前語言優勢半球的檢查的方法。但是國內尚未將fMRI廣泛應用于術前語言優勢半球的檢查。尚未建立有效、穩定，統一的任務組。
在本研究中，首先通過分析不同被試間不同fMRI任務和在額葉和顳葉的激活范圍，確認本研究中所使用的fMRI任務穩定性。偏側化指數（lateralization index，LI）是目前臨床上應用任務fMRI作為術前語言評估的一個主要指標。通過比較由fMRI結果得到的LI與語言優勢半球評估的“金標準”Wada實驗的結果之間的一致性，有效性，將fMRI廣泛應用于術前語言優勢半球的檢查，研究取代有創的Wada實驗。同時為下一步根據有效任務組的fMRI結果引導顱內電極的植入，提高電刺激對必要語言區的檢出率，提供一個重要參考。驗證任務組的有效性并推廣應用，是本研究的重點。
1 資料與方法
1.1 資料來源
收集2018年12月13—2020年1月3日期間于廣東省三九腦科醫院癲癇中心可能需要進行術前語言功能評估的90例難治性癲癇患者。在這90例完成fMRI檢查的患者中，其中25例患者完成Wada實驗檢查。本實驗通過廣東三九腦科醫院醫學倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.2 功能磁共振實驗設計和數據采集
本次實驗采用Block實驗設計，為了減小任務預期效應對fMRI結果的影響，在本次實驗中刺激條件和控制條件以ABBA方式呈現，對實驗條件和控制條件進行平衡。在掃描前還需要確定患者前一天是否有癲癇發作或者是否進行了Wada實驗，另外在掃描過后，需要與患者確定任務的完成情況，如果在某個任務中，患者有五分之一以上的刺激條件未能完成，則這個任務不納入到后面的數據分析中。掃描參數，實驗掃描設備為GE（General electric）3.0T磁共振成像儀。在本研究中，除了掃描了所有患者的高分辨率T1加權結構圖像，還使用T2加權的EPI（echo planar imaging）序列采集了患者全腦功能圖像（TR/TE/θ=2000ms/30ms/90°，FOV= 240mm，matrix size = 64×64，slice thickness = 3 mm，36 slices，3.75×3.75×3 ）。
1.2.1 句子完成任務
在句子完成任務中包括了兩種條件，每種條件包含5個block，每個block有4個試次，每個試次呈現時間為4 s，block之間的間隔為10 s，總共時間為4 min 30 s。
1.2.2 圖片命名任務：
在圖片命名任務中包括了兩種條件，每種條件包含6個block，每個block有6個試次，每個試次呈現時間為3 s，block之間的間隔為10 s，總共時間為5 min 46 s。
1.2.3 Wada實驗
在本次研究中，Wada實驗由癲癇中心的神經外科醫生負責操作。在Wada實驗過程中，臨床醫生通過分別向雙側頸內動脈一定量異丙酚（根據患者的耐受性以及患者的年齡確定）有選擇的阻斷一側大腦功能，同時患者需要完成圖片命名任務。導致患者無法配合完成Wada實驗或者對患者的生命健康造成嚴重威脅時，停止后續操作并由臨床醫生進行緊急處理。
在左側頸內動脈注射8 mg異丙酚時患者出現語言抑制。在右側頸內動脈注射6 mg異丙酚時，患者出現語言抑制。根據Wada的結果，該例患者的語言優勢半球為雙側
1.3 數據分析
1.3.1 功能磁共振數據分析
本次研究使用開源的功能成像分析軟件AFNI，對任務態fMRI數據進行處理。
1.3.2 偏側化指數計算
LI根據左右半球感興趣區內激活體素數量來計算。LI的閾值：① LI > 0.2語言優勢半球為左半球；② LI <?0.2 語言優勢半球為右側；③ LI=?0.2～0.2 語言優勢半球為雙側。
2 結果
90例難治性癲癇患者中女31例、男59例，年齡6～49歲之間，平均年齡為（24.7±10.0）歲。通過標準化的愛丁堡利手問卷中文版量表的測量，其中有3例為雙利手、9例為左利手、78例為右利手。患者在術前或者住院期間通過韋氏智力成人（ Wechsler adult intelligence scale，WAIS）和兒童量表（Wechsler intelligence scale for children，WPPSI）測量患者一般的認知能力，通過MRI檢查明確可能存在的腦損傷范圍（由專業的影像科醫生給出具體的報告）。詳見圖1、2、3。fMRI任務的穩定性及有效性詳見表1、2、3。
圖1
句子完成任務
圖2
圖片命名任務
圖3
患者2的Wada實驗
表1
功能磁共振實際完成情況
表2
功能磁共振任務激活外側裂周圍腦區的數量和百分比
表3
功能磁共振結果與Wada實驗完成表
3 討論與展望
在本研究中，針對癲癇患者可能存在的認知或者記憶力損傷的情況，我們設計了句子完成任務和圖片命名任務兩種fMRI任務。其中句子完成任務對患者的主動性要求更高，但是對于不識字或者認字較少的兒童來說無法很好的完成，圖片命名任務更易完成，且普適性更廣，這也與2017年美國放射功能神經放射學會中強調的fMRI任務對患者適應性要求一致[4]。
在確保患者可以順利完成fMRI任務后，隨后我們從兩個方面評估本研究中所設計的fMRI任務的有效性。第一，評估了fMRI激活腦區的穩定性。在這次研究中，所有患者fMRI數據都是基于其個體空間中進行數據分析。首先，我們根據每個患者fMRI激活圖，統計了每個任務在外側裂周圍的腦區激活的情況。根據對每個患者fMRI激活圖進行統計，結果顯示相較于句子完成任務，圖片命名任務能夠激活更多腦區，但是這兩個任務中的任何一個，單獨作為術前語言功能評估的結果時，都不能同時穩定激活額葉和顳葉的語言區，依然會有一半左右患者會出現遺漏，這對全面評估癲癇患者的語言區是一個很不好結果。隨后，綜合兩個任務結果考慮時，額葉或者顳葉的語言區都有70%以上的患者fMRI結果可見激活，而且綜合兩個任務的結果中有75.4%患者可以同時激活額葉和顳葉與語言加工腦區，基本達到了fMRI用于術前語言功能評估的前提條件[5]。綜合這些結果來看，雖然圖片命名任務更加簡單、普適性更好、激活范圍也更廣泛，但是仍會出現遺漏的情況。而對于兩個任務綜合的結果來說，無論是只需要評估額葉或顳葉，還是這兩個腦區同時需要評估時，綜合任務結果相較于任何一個單一任務結果，都更加穩定可靠且全面，可以為癲癇患者的手術提供更加穩定的語言評估結果，對于手術計劃的制定以及語言功能保護有著非常重要的意義[4-6]。雖然，本研究中所設計的fMRI任務能夠穩定激活外側裂周圍腦區，只是臨床應用的前提條件。如果根據fMRI結果無法準確的判斷語言優勢半球，那么其結果也將是毫無臨床應用價值，甚至可能還會額外增加患者術后語言功能障礙的風險。第二，評估了本研究中fMRI任務定位語言優勢半球的準確率。Wada實驗一致以來作為鑒別語言優勢半球的“金標準”[7]，在此次研究中，總共收集了25例患者的Wada實驗的結果。同時，根據這25例患者的fMRI結果算出偏側化指數，最終得到每個fMRI任務語言優勢半球檢查結果。將每個fMRI任務得到的結果與“金標準”的Wada實驗去比較的結果顯示，句子完成任務與Wada實驗的一致性為80%，圖片命名任務與Wada實驗的一致性為75%。此外，還將兩個任務綜合檢查結果與Wada實驗進行比較，結果顯示多任務結果Wada實驗的一致性提高到93.3%，這個結果與前人研究一致[8,9]，也表明了綜合任務的結果更加穩定和準確。
在前面我們已經討論了本研究中fMRI任務的穩定性和定位語言優勢半球的準確性。但在此前的研究中，fMRI因為其自身局限性，很少直接用于術前語言區定位，國外更多用于代替Wada實驗檢查。本課題組為了更好發揮fMRI高空間分辨率和皮層電刺激直接檢查大腦功能的優點。我們在后面的研究中，討論fMRI引導顱內電極（stereo-Electroencephalogram，sEEG）在語言區植入的可能性。
針對本次研究局限，在后續的研究中，我們希望設計更多fMRI任務，形成一套完整的fMRI任務集，可以針對不同類型患者選擇更為合適的任務，且能夠在更多的神經外科手術中，應用這種方法，從而降低患者功能受損的風險。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
難治性癲癇比較有效的治療是手術，但是存在術后語言功能障礙的風險。如何有效的將語言區與病灶組織區分開，是神經外科醫生在手術前不得不面臨的一個巨大挑戰。在過去的幾十年間，功能磁共振（ functional Magnetic resonance，fMRI）、Wada實驗（又稱異戊巴比妥鈉實驗）、皮層電刺激被廣泛的應用在神經外科手術前的功能評估中，但是每種方法都有自身的局限性。如何將三種檢測手段結合起來，取長補短，提高語言的檢出率是本課題的目的。
Wada試驗語言優勢半球檢查的“金標準”，但只能定側，空間分辨率較低，操作過程耗時、耗力，有創性。fMRI具有很高的空間分辨率，但fMRI結果的敏感性、特異性在不同閾值情況下會發生很大的波動。fMRI閾值設定還沒有明確和統一的標準，這些都限制了fMRI在術前語言區定位中的應用[1-3]。fMRI任務的選擇非常重要，尤其是對于存在認知功能受損的患者或者兒童患者來說。國外已經有眾多研究討論用fMRI代替Wada實驗，作為術前語言優勢半球的檢查的方法。但是國內尚未將fMRI廣泛應用于術前語言優勢半球的檢查。尚未建立有效、穩定，統一的任務組。
在本研究中，首先通過分析不同被試間不同fMRI任務和在額葉和顳葉的激活范圍，確認本研究中所使用的fMRI任務穩定性。偏側化指數（lateralization index，LI）是目前臨床上應用任務fMRI作為術前語言評估的一個主要指標。通過比較由fMRI結果得到的LI與語言優勢半球評估的“金標準”Wada實驗的結果之間的一致性，有效性，將fMRI廣泛應用于術前語言優勢半球的檢查，研究取代有創的Wada實驗。同時為下一步根據有效任務組的fMRI結果引導顱內電極的植入，提高電刺激對必要語言區的檢出率，提供一個重要參考。驗證任務組的有效性并推廣應用，是本研究的重點。
1 資料與方法
1.1 資料來源
收集2018年12月13—2020年1月3日期間于廣東省三九腦科醫院癲癇中心可能需要進行術前語言功能評估的90例難治性癲癇患者。在這90例完成fMRI檢查的患者中，其中25例患者完成Wada實驗檢查。本實驗通過廣東三九腦科醫院醫學倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.2 功能磁共振實驗設計和數據采集
本次實驗采用Block實驗設計，為了減小任務預期效應對fMRI結果的影響，在本次實驗中刺激條件和控制條件以ABBA方式呈現，對實驗條件和控制條件進行平衡。在掃描前還需要確定患者前一天是否有癲癇發作或者是否進行了Wada實驗，另外在掃描過后，需要與患者確定任務的完成情況，如果在某個任務中，患者有五分之一以上的刺激條件未能完成，則這個任務不納入到后面的數據分析中。掃描參數，實驗掃描設備為GE（General electric）3.0T磁共振成像儀。在本研究中，除了掃描了所有患者的高分辨率T1加權結構圖像，還使用T2加權的EPI（echo planar imaging）序列采集了患者全腦功能圖像（TR/TE/θ=2000ms/30ms/90°，FOV= 240mm，matrix size = 64×64，slice thickness = 3 mm，36 slices，3.75×3.75×3 ）。
1.2.1 句子完成任務
在句子完成任務中包括了兩種條件，每種條件包含5個block，每個block有4個試次，每個試次呈現時間為4 s，block之間的間隔為10 s，總共時間為4 min 30 s。
1.2.2 圖片命名任務：
在圖片命名任務中包括了兩種條件，每種條件包含6個block，每個block有6個試次，每個試次呈現時間為3 s，block之間的間隔為10 s，總共時間為5 min 46 s。
1.2.3 Wada實驗
在本次研究中，Wada實驗由癲癇中心的神經外科醫生負責操作。在Wada實驗過程中，臨床醫生通過分別向雙側頸內動脈一定量異丙酚（根據患者的耐受性以及患者的年齡確定）有選擇的阻斷一側大腦功能，同時患者需要完成圖片命名任務。導致患者無法配合完成Wada實驗或者對患者的生命健康造成嚴重威脅時，停止后續操作并由臨床醫生進行緊急處理。
在左側頸內動脈注射8 mg異丙酚時患者出現語言抑制。在右側頸內動脈注射6 mg異丙酚時，患者出現語言抑制。根據Wada的結果，該例患者的語言優勢半球為雙側
1.3 數據分析
1.3.1 功能磁共振數據分析
本次研究使用開源的功能成像分析軟件AFNI，對任務態fMRI數據進行處理。
1.3.2 偏側化指數計算
LI根據左右半球感興趣區內激活體素數量來計算。LI的閾值：① LI > 0.2語言優勢半球為左半球；② LI <?0.2 語言優勢半球為右側；③ LI=?0.2～0.2 語言優勢半球為雙側。
2 結果
90例難治性癲癇患者中女31例、男59例，年齡6～49歲之間，平均年齡為（24.7±10.0）歲。通過標準化的愛丁堡利手問卷中文版量表的測量，其中有3例為雙利手、9例為左利手、78例為右利手。患者在術前或者住院期間通過韋氏智力成人（ Wechsler adult intelligence scale，WAIS）和兒童量表（Wechsler intelligence scale for children，WPPSI）測量患者一般的認知能力，通過MRI檢查明確可能存在的腦損傷范圍（由專業的影像科醫生給出具體的報告）。詳見圖1、2、3。fMRI任務的穩定性及有效性詳見表1、2、3。
圖1
句子完成任務
圖2
圖片命名任務
圖3
患者2的Wada實驗
表1
功能磁共振實際完成情況
表2
功能磁共振任務激活外側裂周圍腦區的數量和百分比
表3
功能磁共振結果與Wada實驗完成表
3 討論與展望
在本研究中，針對癲癇患者可能存在的認知或者記憶力損傷的情況，我們設計了句子完成任務和圖片命名任務兩種fMRI任務。其中句子完成任務對患者的主動性要求更高，但是對于不識字或者認字較少的兒童來說無法很好的完成，圖片命名任務更易完成，且普適性更廣，這也與2017年美國放射功能神經放射學會中強調的fMRI任務對患者適應性要求一致[4]。
在確保患者可以順利完成fMRI任務后，隨后我們從兩個方面評估本研究中所設計的fMRI任務的有效性。第一，評估了fMRI激活腦區的穩定性。在這次研究中，所有患者fMRI數據都是基于其個體空間中進行數據分析。首先，我們根據每個患者fMRI激活圖，統計了每個任務在外側裂周圍的腦區激活的情況。根據對每個患者fMRI激活圖進行統計，結果顯示相較于句子完成任務，圖片命名任務能夠激活更多腦區，但是這兩個任務中的任何一個，單獨作為術前語言功能評估的結果時，都不能同時穩定激活額葉和顳葉的語言區，依然會有一半左右患者會出現遺漏，這對全面評估癲癇患者的語言區是一個很不好結果。隨后，綜合兩個任務結果考慮時，額葉或者顳葉的語言區都有70%以上的患者fMRI結果可見激活，而且綜合兩個任務的結果中有75.4%患者可以同時激活額葉和顳葉與語言加工腦區，基本達到了fMRI用于術前語言功能評估的前提條件[5]。綜合這些結果來看，雖然圖片命名任務更加簡單、普適性更好、激活范圍也更廣泛，但是仍會出現遺漏的情況。而對于兩個任務綜合的結果來說，無論是只需要評估額葉或顳葉，還是這兩個腦區同時需要評估時，綜合任務結果相較于任何一個單一任務結果，都更加穩定可靠且全面，可以為癲癇患者的手術提供更加穩定的語言評估結果，對于手術計劃的制定以及語言功能保護有著非常重要的意義[4-6]。雖然，本研究中所設計的fMRI任務能夠穩定激活外側裂周圍腦區，只是臨床應用的前提條件。如果根據fMRI結果無法準確的判斷語言優勢半球，那么其結果也將是毫無臨床應用價值，甚至可能還會額外增加患者術后語言功能障礙的風險。第二，評估了本研究中fMRI任務定位語言優勢半球的準確率。Wada實驗一致以來作為鑒別語言優勢半球的“金標準”[7]，在此次研究中，總共收集了25例患者的Wada實驗的結果。同時，根據這25例患者的fMRI結果算出偏側化指數，最終得到每個fMRI任務語言優勢半球檢查結果。將每個fMRI任務得到的結果與“金標準”的Wada實驗去比較的結果顯示，句子完成任務與Wada實驗的一致性為80%，圖片命名任務與Wada實驗的一致性為75%。此外，還將兩個任務綜合檢查結果與Wada實驗進行比較，結果顯示多任務結果Wada實驗的一致性提高到93.3%，這個結果與前人研究一致[8,9]，也表明了綜合任務的結果更加穩定和準確。
在前面我們已經討論了本研究中fMRI任務的穩定性和定位語言優勢半球的準確性。但在此前的研究中，fMRI因為其自身局限性，很少直接用于術前語言區定位，國外更多用于代替Wada實驗檢查。本課題組為了更好發揮fMRI高空間分辨率和皮層電刺激直接檢查大腦功能的優點。我們在后面的研究中，討論fMRI引導顱內電極（stereo-Electroencephalogram，sEEG）在語言區植入的可能性。
針對本次研究局限，在后續的研究中，我們希望設計更多fMRI任務，形成一套完整的fMRI任務集，可以針對不同類型患者選擇更為合適的任務，且能夠在更多的神經外科手術中，應用這種方法，從而降低患者功能受損的風險。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
