引用本文： 黃玲玲, 王寧玲, 儲金華, 謝志偉, 吳正玉, 劉亢亢. 兒童中樞神經系統白血病2次復發并發癲癇病例報道并文獻復習. 癲癇雜志, 2023, 9(3): 195-199. doi: 10.7507/2096-0247.202302004 復制
兒童惡性腫瘤疾病中以急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）最為多見，一旦白血病細胞浸潤腦膜、腦神經、腦組織及脊髓時即可發生中樞神經系統白血病（Central nervous system leukemia，CNSL），CNSL具有起病急、進展快的臨床特點，嚴重威脅患兒生命安全，在復發患兒中大約30%～40%的患兒會出現中樞神經系統受累[1]，并發CNSL，預后差，可導致復發白血病患兒死亡的不良后果。癲癇發作是白血病治療過程中的較為常見并發癥，其中大多數患兒系急性癇性發作，并發癲癇較為少見[2]。現對本例CNSL并發癥狀性癲癇患兒的臨床資料進行總結，分析臨床表現、腦脊液、頭顱核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）及腦電圖資料，提高臨床上對兒童急淋中樞神經系統復發并發癲癇的認識。
1 資料來源
1.1 第一次中樞神經系統白血病復發資料
1.1.1 病史
患兒，男，5歲1月齡，因“間斷抽搐4天” 入院。兒童ALL相關研究通過醫院倫理審核及患兒監護人知情同意。患兒于2020年12月22日早晨患兒突發左下肢無力，逐漸延伸至左上肢無力，隨后出現間斷抽搐數次，均表現為“雙眼凝視、面色蒼白、口吐白沫、呼之不應、左側肢體抖動”，持續數分鐘緩解，就診外院完善頭顱計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：① 右側頂葉高密度微出血？；② 后縱裂密度增高，腦電圖示異常兒童腦電圖，右側后頭部彌漫性慢波，監測到頻繁局灶發作或電發作。頭顱MRI示：① 右側頂枕葉異常信號；② 兩側額頂葉白質區異常信號；③ 右側后交通動脈顯示欠清。外院給予抗感染、改善腦代謝、利尿降顱壓等治療，仍有抽搐反復發作，轉入我院，擬“癲癇持續狀態，癥狀性癲癇（中樞神經系統感染？中樞神經系統白血病？）”收住。病程中無發熱、皮疹、骨痛，否認近期頭顱外傷史，大小便正常。
1.1.2 既往史
2017年12月因頸部淋巴結腫大就診外院，完善骨髓細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學檢查（Cell morphology、immunology、cytogenetics、molecular biology，MICM）提示：① 骨髓細胞學提示符合急性淋巴細胞白血病骨髓象；② 骨髓免疫分型示B-ALL；③ 骨髓融合基因全套陰性，FISH探針未見異常信號，IKZF1基因外顯子4-7檢測到雜合缺失，Ph-ABL基因檢測陰性；④ 骨髓染色體示46，XY。當地醫院危險度評估為中危，已完成的化療方案包括含地塞米松、長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶的誘導化療（VDPAP）+鞘注治療4次、含環磷酰胺、巰嘌呤、阿糖胞苷的鞏固化療（CAM）×2+鞘注治療2次、大劑量甲氨蝶呤化療（HD-MTX）（4 g/m2）＋鞘注治療1次，化療第13天評估骨髓微小病變殘留（Minimal lesion residual，MRD）0.5%，化療第31天評估骨髓MRD<0.1%，2018年5月轉至我科，按照中國兒童腫瘤協助組（China pediatric cancer collaboration group，CCCG）-ALL-2015中危方案化療，先后給予HD-MTX×2輪、間期治療×5輪、再誘導、維持治療1×5輪、維持治療2×7輪、AB共同維持治療方案化療。2018年11月24日頭顱MRI示：雙側腦室旁少許片狀異常信號。2020年10月9日頭顱MRI平掃未見明顯異常，2020年10月結束化療。
1.1.3 體格檢查
神清，反應欠佳，未見皮疹、出血點，淺表淋巴結未及腫大，心肺聽診陰性，腹軟，肝脾不大，頸亢，巴氏征陰性，克氏征陰性，左下肢肌力四級，余肢體肌力正常。
1.1.4 實驗室檢查
血常規示白細胞5.35×109/L，血紅蛋白124 g/L，血小板418×109/L。肝腎功能、電解質、血栓與止血等檢查均正常。腦脊液白細胞48×106/L，涂片可見幼稚淋巴細胞。骨髓細胞學及MRD正常。
1.1.5 影像學檢查
2021年1月21日頭顱MRI示：右側頂枕葉可見斑片狀異常信號，結合病史考慮白血病浸潤可能。
1.1.6 腦電圖檢查
2021年1月腦電圖示：右側后頭部彌漫性慢波，頻繁局灶發作或電發作。
1.1.7 診斷及治療
入院后結合病史、腦脊液、頭顱MRI及腦電圖等相關檢查，診斷為：① 中樞神經系統白血病復發［早期復發，中樞神經系統白血病3級（Central nervous system leukemia，CNSL-3級，CNS3），中危］；② 癲癇。按照CCCG Relapsed ALL 2017方案（2020更新）給予化療，同時鞘注治療，鞘注5次后腦脊液涂片檢查轉陰性，丙戊酸［逐步滴定劑量至20 mg/（kg·d）］抗發作治療。癲癇控制，一般情況恢復良好，維持化療期間按方案要求于2021年10月開始頭顱放療治療，放療共10次，放療劑量18Gy。期間監測頭顱MRI示：右側頂枕部異常信號變化不明顯。腦電圖一直顯示異常腦電圖，可見棘波、尖波、棘慢波發放。2022年2月患兒再次出現局部肢體抖動，評估血常規正常，頭顱MRI較前無明顯變化，腦脊液陰性，血丙戊酸濃度82 μg/mL，考慮癲癇未完全控制，給予聯合左乙拉西坦治療，2022年5月監測腦電圖示：異常腦電圖，多灶性慢波、棘波、尖波、棘慢波發放，監測到睡眠期2次右側額區起始的電發作趨勢→電發作。當時臨床無異常表現，給予上調左乙拉西坦至最大量［60 mg/（kg·d）］治療，監測丙戊酸濃度71 μg/mL，丙戊酸劑量維持前量，治療1個月左右復查腦電圖示：未見電發作，仍可見棘波、尖波及廣泛性混合慢波發放。
1.2 第二次中樞神經系統白血病復發資料
1.2.1 病史
患兒6歲7月齡時因“確診中樞神經系統白血病一年余，發熱半天，抽搐數分鐘伴左側肢體肌力下降”入院。1年半前患兒因頻繁抽搐完善相關檢查，診斷“中樞神經系統白血病復發（早期復發，CNS3，中危）、癥狀性癲癇”，治療按照CCCG Relapsed ALL 2017方案（2020更新）給予化療、鞘注、放療，同時先后聯合丙戊酸、左乙拉西坦抗發作治療。今日無間患兒無明顯誘因下出現敵人、流通，晚間抽搐一次，表現為“意識不清、雙眼上翻、四肢抖動”同時左側肢體不能活動，急診入院，病程中無頭暈頭痛、嘔吐等其它不適。
1.2.2 體格檢查
神志清楚，精神反應一般，未見皮疹、出血點，額紋正常，鼻唇溝對稱，伸舌左偏，口角右偏，淺表淋巴結未及腫大，心肺聽診陰性，腹軟，肝脾肋下未及，左側上肢、上肢肌力2級，左側巴氏征陽性。
1.2.3 實驗室檢查
血常規、肝腎功能、血栓與止血等常規血檢均無明顯異常。2022年7月5日腦脊液常規白細胞283×106/L，涂片可見幼稚淋巴細胞。骨髓細胞學及骨髓MRD正常。
1.2.4 影像學檢查
2022年7月5日頭顱MRI示：右側頂枕葉異常信號，較2022年5月18日片相仿（圖1）。2022年7月11日頭顱＋脊柱MRI增強示：右側頂葉異常強化灶，結合磁共振波譜分析（Magnetic resonance spectrum，MRS），考慮脫髓鞘病變可能，腰段軟脊膜增厚稍強化。
圖1
患兒頭顱MRI
1.2.5 腦電圖檢查
2022年7月1日腦電圖示：異常腦電圖，清醒期多灶性棘慢波、棘波、尖波、慢波發放（圖2）。
圖2
患兒腦電圖
1.2.6 診斷、治療及隨訪
入院后完善腦脊液、頭顱影像學等相關檢查，診斷：中樞神經系統白血病2次復發（CNS3）、癲癇，給予鞘內注射治療、脫水降顱壓、靜脈注射丙戊酸及左乙拉西坦抗發作治療。癇性發作未再出現，鞘注24 h后左側肢體肌力明顯恢復評估肌力4-級，鞘注治療72 h后機體肌力完全恢復，丙戊酸級左乙拉西坦繼續口服治療，4次鞘內注射治療后腦脊液涂片結果轉陰性。因影像學監測頭顱病灶一直存在，給予完善MRI增強及MRS檢查，并請放射科、神經外科聯合會診，評估顱內病灶暫無手術指征，建議后期隨訪。2022年7月完成嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治療，期間并發細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）1級，對癥處理后恢復。2022年10月（即CAR-T治療3個月）復查頭顱MRI平掃＋增強提示：右側頂葉強化灶較前縮小。2022年11月（即CAR-T治療4個月）腦電圖示：異常腦電圖，清醒期多灶性棘慢波、棘波、慢波發放。
2 討論
ALL是兒童最常見的惡性腫瘤之一，近年來數據顯示平均年新發白血病登記率為4.29/100萬，其中ALL占72.4%，隨著兒童白血病治療技術不斷更新進步，目前兒童白血病的治療緩解率逐年上升，兒童白血病可治、可控[3]。而伴有中樞神經系統受累的白血病預后仍較差，對患兒的生命造成嚴重危險且對患兒的生存質量產生負面影響，癲癇發作是各種疾病中樞神經系統受累時臨床癥狀之一，其中少部分患兒可并發癲癇，影響患兒的認知功能及預后。癲癇發作可發生在白血病早期或治療過程中，其中大多數發生在化療誘導期[4]，與化療藥物副反應、代謝紊亂等因素相關，大部分系急性病程，解除誘因對癥處理后可得到良好控制，多數發作在24 h內消失，但少部分患兒可反復發作繼發癥狀性癲癇，有研究顯示30例ALL患兒治療后伴癲癇發作的有8例繼發癥狀性癲癇，繼發癥狀性癲癇占比26.7%[2]。白血病細胞直接侵犯中樞神經導致癲癇的報道較為少見[5]，中樞神經系統白血病臨床表現則根據白血病細胞浸潤神經系統的部位和范圍不同表現多樣，以頭痛、四肢無力、面癱、視物模糊或重影多見[6]。本例患兒系白血病結療后早期中樞復發，反復驚厥發作，繼發癲癇。首次復發時主要癥狀為反復抽搐，發生癲癇持續狀態，二次復發時除癇性發作外尚出現肢體癱瘓癥狀，經止驚、鞘內注射、化療等治療后，癇性發作控制，肢體癱瘓完全恢復。
目前腦脊液常規細胞學檢查找到白血病細胞仍是中樞神經系統白血病診斷的金標準，頭顱影像學具有無創、易操作、可接受度高的特點，可系統性顯示顱內病變，臨床應用廣泛，其中頭顱MRI檢查具有分辨率高、無輻射的特點，與CT相比組織分辨率更高，故在白血病中樞受累時可清晰顯示腦組織、腦血管、腦神經特征。白血病細胞浸潤中樞神經系統可累及軟腦膜或者腦實質，在頭顱MRI檢查中可表現為T1W1呈低信號，T2W1、T2-FLAIR、DWI呈高信號，以軟腦膜受累多見，腦實質受累可有腦白質受累及腦實質內單發或多發腫塊影兩種表現形式[7]。腦電圖系癲癇診斷的重要依據，也是鑒別癇性發作與非癇性發作的重要檢查方法。本例患兒初診白血病時頭顱影像學檢查及腦脊液檢查均陰性，沒有中樞神經系統受累，化療結療后近2年時出現反復癇性發作，腦電圖見癇性放電，頭顱MRI出現腫塊影，腦脊液涂片可見幼稚淋巴細胞，骨髓細胞學及MRD陰性，系早期中樞神經系統白血病復發，給與鞘內注射、化療及放療治療，隨訪頭顱MRI腫塊影變化不明顯，持續存在，二次中樞復發時頭顱MRI監測仍無明顯變化，且腦電圖監測也持續異常未能轉陰，提示臨床顱內病灶持續存在并伴有腦電異常時，臨床若驚厥癥狀再度出現需警惕中樞腫瘤二次復發，這類患者在隨訪時可適當增加隨訪頻率，并注意動態監測腦脊液檢查。
中樞神經系統白血病傳統治療包括鞘內注射、放療、造血干細胞移植等，新的治療方案包括CAR-T細胞療法、靶向藥物如帕納替尼等。CNSL并發癥狀性癲癇時應積極給予抗發作治療，目前丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、苯巴比妥、硝西泮等藥物治療ALL并發癥狀性癲癇均有報道[3,8-9]。丙戊酸系最常用的抗癲癇發作藥物，適合各種發作類型癲癇患者，對于白血病患者而言，丙戊酸可以協同阿糖胞苷抗白血病作用[9]，還可以增強其他化療藥物的抗腫瘤作用，其機制包括調節細胞周期、誘導腫瘤細胞壞死、促進凋亡等[10]。但丙戊酸具有血液系統副反應，如可引起粒細胞、淋巴細胞、血小板減少等，故白血病患兒使用過程中應注意監測。本例患兒給予丙戊酸治療3年，監測未發現明顯不良反應，因丙戊酸單藥控制不佳，后續聯合左乙拉西坦治療，目前兩藥聯合使用時間近半年，無明顯不良反應發生。該患兒后續擬行CAR-T治療，該治療具有神經系統毒副反應，嚴重時可出現癲癇發作，故對該患兒來說CAR-T治療時神經系統毒副反應發生率可能高于普通患兒，故治療時應嚴密監測神經系統相關癥狀、體征，及早干預。
綜上，中樞神經系統白血病復發時可以癇性發作為首發表現，并可繼發癲癇，對于兒童急性淋巴細胞白血病治療或治療后出現急性癇性發作的患者應及時完善腦脊液、頭顱MRI及腦電圖檢查，盡快明確診斷，積極治療，爭取盡可能好的預后。治療上除積極原發病治療外，癲癇可給予丙戊酸鈉、左乙拉西坦等藥物治療，副作用可控，療效較為理想。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
兒童惡性腫瘤疾病中以急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）最為多見，一旦白血病細胞浸潤腦膜、腦神經、腦組織及脊髓時即可發生中樞神經系統白血病（Central nervous system leukemia，CNSL），CNSL具有起病急、進展快的臨床特點，嚴重威脅患兒生命安全，在復發患兒中大約30%～40%的患兒會出現中樞神經系統受累[1]，并發CNSL，預后差，可導致復發白血病患兒死亡的不良后果。癲癇發作是白血病治療過程中的較為常見并發癥，其中大多數患兒系急性癇性發作，并發癲癇較為少見[2]。現對本例CNSL并發癥狀性癲癇患兒的臨床資料進行總結，分析臨床表現、腦脊液、頭顱核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）及腦電圖資料，提高臨床上對兒童急淋中樞神經系統復發并發癲癇的認識。
1 資料來源
1.1 第一次中樞神經系統白血病復發資料
1.1.1 病史
患兒，男，5歲1月齡，因“間斷抽搐4天” 入院。兒童ALL相關研究通過醫院倫理審核及患兒監護人知情同意。患兒于2020年12月22日早晨患兒突發左下肢無力，逐漸延伸至左上肢無力，隨后出現間斷抽搐數次，均表現為“雙眼凝視、面色蒼白、口吐白沫、呼之不應、左側肢體抖動”，持續數分鐘緩解，就診外院完善頭顱計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：① 右側頂葉高密度微出血？；② 后縱裂密度增高，腦電圖示異常兒童腦電圖，右側后頭部彌漫性慢波，監測到頻繁局灶發作或電發作。頭顱MRI示：① 右側頂枕葉異常信號；② 兩側額頂葉白質區異常信號；③ 右側后交通動脈顯示欠清。外院給予抗感染、改善腦代謝、利尿降顱壓等治療，仍有抽搐反復發作，轉入我院，擬“癲癇持續狀態，癥狀性癲癇（中樞神經系統感染？中樞神經系統白血病？）”收住。病程中無發熱、皮疹、骨痛，否認近期頭顱外傷史，大小便正常。
1.1.2 既往史
2017年12月因頸部淋巴結腫大就診外院，完善骨髓細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學檢查（Cell morphology、immunology、cytogenetics、molecular biology，MICM）提示：① 骨髓細胞學提示符合急性淋巴細胞白血病骨髓象；② 骨髓免疫分型示B-ALL；③ 骨髓融合基因全套陰性，FISH探針未見異常信號，IKZF1基因外顯子4-7檢測到雜合缺失，Ph-ABL基因檢測陰性；④ 骨髓染色體示46，XY。當地醫院危險度評估為中危，已完成的化療方案包括含地塞米松、長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶的誘導化療（VDPAP）+鞘注治療4次、含環磷酰胺、巰嘌呤、阿糖胞苷的鞏固化療（CAM）×2+鞘注治療2次、大劑量甲氨蝶呤化療（HD-MTX）（4 g/m2）＋鞘注治療1次，化療第13天評估骨髓微小病變殘留（Minimal lesion residual，MRD）0.5%，化療第31天評估骨髓MRD<0.1%，2018年5月轉至我科，按照中國兒童腫瘤協助組（China pediatric cancer collaboration group，CCCG）-ALL-2015中危方案化療，先后給予HD-MTX×2輪、間期治療×5輪、再誘導、維持治療1×5輪、維持治療2×7輪、AB共同維持治療方案化療。2018年11月24日頭顱MRI示：雙側腦室旁少許片狀異常信號。2020年10月9日頭顱MRI平掃未見明顯異常，2020年10月結束化療。
1.1.3 體格檢查
神清，反應欠佳，未見皮疹、出血點，淺表淋巴結未及腫大，心肺聽診陰性，腹軟，肝脾不大，頸亢，巴氏征陰性，克氏征陰性，左下肢肌力四級，余肢體肌力正常。
1.1.4 實驗室檢查
血常規示白細胞5.35×109/L，血紅蛋白124 g/L，血小板418×109/L。肝腎功能、電解質、血栓與止血等檢查均正常。腦脊液白細胞48×106/L，涂片可見幼稚淋巴細胞。骨髓細胞學及MRD正常。
1.1.5 影像學檢查
2021年1月21日頭顱MRI示：右側頂枕葉可見斑片狀異常信號，結合病史考慮白血病浸潤可能。
1.1.6 腦電圖檢查
2021年1月腦電圖示：右側后頭部彌漫性慢波，頻繁局灶發作或電發作。
1.1.7 診斷及治療
入院后結合病史、腦脊液、頭顱MRI及腦電圖等相關檢查，診斷為：① 中樞神經系統白血病復發［早期復發，中樞神經系統白血病3級（Central nervous system leukemia，CNSL-3級，CNS3），中危］；② 癲癇。按照CCCG Relapsed ALL 2017方案（2020更新）給予化療，同時鞘注治療，鞘注5次后腦脊液涂片檢查轉陰性，丙戊酸［逐步滴定劑量至20 mg/（kg·d）］抗發作治療。癲癇控制，一般情況恢復良好，維持化療期間按方案要求于2021年10月開始頭顱放療治療，放療共10次，放療劑量18Gy。期間監測頭顱MRI示：右側頂枕部異常信號變化不明顯。腦電圖一直顯示異常腦電圖，可見棘波、尖波、棘慢波發放。2022年2月患兒再次出現局部肢體抖動，評估血常規正常，頭顱MRI較前無明顯變化，腦脊液陰性，血丙戊酸濃度82 μg/mL，考慮癲癇未完全控制，給予聯合左乙拉西坦治療，2022年5月監測腦電圖示：異常腦電圖，多灶性慢波、棘波、尖波、棘慢波發放，監測到睡眠期2次右側額區起始的電發作趨勢→電發作。當時臨床無異常表現，給予上調左乙拉西坦至最大量［60 mg/（kg·d）］治療，監測丙戊酸濃度71 μg/mL，丙戊酸劑量維持前量，治療1個月左右復查腦電圖示：未見電發作，仍可見棘波、尖波及廣泛性混合慢波發放。
1.2 第二次中樞神經系統白血病復發資料
1.2.1 病史
患兒6歲7月齡時因“確診中樞神經系統白血病一年余，發熱半天，抽搐數分鐘伴左側肢體肌力下降”入院。1年半前患兒因頻繁抽搐完善相關檢查，診斷“中樞神經系統白血病復發（早期復發，CNS3，中危）、癥狀性癲癇”，治療按照CCCG Relapsed ALL 2017方案（2020更新）給予化療、鞘注、放療，同時先后聯合丙戊酸、左乙拉西坦抗發作治療。今日無間患兒無明顯誘因下出現敵人、流通，晚間抽搐一次，表現為“意識不清、雙眼上翻、四肢抖動”同時左側肢體不能活動，急診入院，病程中無頭暈頭痛、嘔吐等其它不適。
1.2.2 體格檢查
神志清楚，精神反應一般，未見皮疹、出血點，額紋正常，鼻唇溝對稱，伸舌左偏，口角右偏，淺表淋巴結未及腫大，心肺聽診陰性，腹軟，肝脾肋下未及，左側上肢、上肢肌力2級，左側巴氏征陽性。
1.2.3 實驗室檢查
血常規、肝腎功能、血栓與止血等常規血檢均無明顯異常。2022年7月5日腦脊液常規白細胞283×106/L，涂片可見幼稚淋巴細胞。骨髓細胞學及骨髓MRD正常。
1.2.4 影像學檢查
2022年7月5日頭顱MRI示：右側頂枕葉異常信號，較2022年5月18日片相仿（圖1）。2022年7月11日頭顱＋脊柱MRI增強示：右側頂葉異常強化灶，結合磁共振波譜分析（Magnetic resonance spectrum，MRS），考慮脫髓鞘病變可能，腰段軟脊膜增厚稍強化。
圖1
患兒頭顱MRI
1.2.5 腦電圖檢查
2022年7月1日腦電圖示：異常腦電圖，清醒期多灶性棘慢波、棘波、尖波、慢波發放（圖2）。
圖2
患兒腦電圖
1.2.6 診斷、治療及隨訪
入院后完善腦脊液、頭顱影像學等相關檢查，診斷：中樞神經系統白血病2次復發（CNS3）、癲癇，給予鞘內注射治療、脫水降顱壓、靜脈注射丙戊酸及左乙拉西坦抗發作治療。癇性發作未再出現，鞘注24 h后左側肢體肌力明顯恢復評估肌力4-級，鞘注治療72 h后機體肌力完全恢復，丙戊酸級左乙拉西坦繼續口服治療，4次鞘內注射治療后腦脊液涂片結果轉陰性。因影像學監測頭顱病灶一直存在，給予完善MRI增強及MRS檢查，并請放射科、神經外科聯合會診，評估顱內病灶暫無手術指征，建議后期隨訪。2022年7月完成嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治療，期間并發細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）1級，對癥處理后恢復。2022年10月（即CAR-T治療3個月）復查頭顱MRI平掃＋增強提示：右側頂葉強化灶較前縮小。2022年11月（即CAR-T治療4個月）腦電圖示：異常腦電圖，清醒期多灶性棘慢波、棘波、慢波發放。
2 討論
ALL是兒童最常見的惡性腫瘤之一，近年來數據顯示平均年新發白血病登記率為4.29/100萬，其中ALL占72.4%，隨著兒童白血病治療技術不斷更新進步，目前兒童白血病的治療緩解率逐年上升，兒童白血病可治、可控[3]。而伴有中樞神經系統受累的白血病預后仍較差，對患兒的生命造成嚴重危險且對患兒的生存質量產生負面影響，癲癇發作是各種疾病中樞神經系統受累時臨床癥狀之一，其中少部分患兒可并發癲癇，影響患兒的認知功能及預后。癲癇發作可發生在白血病早期或治療過程中，其中大多數發生在化療誘導期[4]，與化療藥物副反應、代謝紊亂等因素相關，大部分系急性病程，解除誘因對癥處理后可得到良好控制，多數發作在24 h內消失，但少部分患兒可反復發作繼發癥狀性癲癇，有研究顯示30例ALL患兒治療后伴癲癇發作的有8例繼發癥狀性癲癇，繼發癥狀性癲癇占比26.7%[2]。白血病細胞直接侵犯中樞神經導致癲癇的報道較為少見[5]，中樞神經系統白血病臨床表現則根據白血病細胞浸潤神經系統的部位和范圍不同表現多樣，以頭痛、四肢無力、面癱、視物模糊或重影多見[6]。本例患兒系白血病結療后早期中樞復發，反復驚厥發作，繼發癲癇。首次復發時主要癥狀為反復抽搐，發生癲癇持續狀態，二次復發時除癇性發作外尚出現肢體癱瘓癥狀，經止驚、鞘內注射、化療等治療后，癇性發作控制，肢體癱瘓完全恢復。
目前腦脊液常規細胞學檢查找到白血病細胞仍是中樞神經系統白血病診斷的金標準，頭顱影像學具有無創、易操作、可接受度高的特點，可系統性顯示顱內病變，臨床應用廣泛，其中頭顱MRI檢查具有分辨率高、無輻射的特點，與CT相比組織分辨率更高，故在白血病中樞受累時可清晰顯示腦組織、腦血管、腦神經特征。白血病細胞浸潤中樞神經系統可累及軟腦膜或者腦實質，在頭顱MRI檢查中可表現為T1W1呈低信號，T2W1、T2-FLAIR、DWI呈高信號，以軟腦膜受累多見，腦實質受累可有腦白質受累及腦實質內單發或多發腫塊影兩種表現形式[7]。腦電圖系癲癇診斷的重要依據，也是鑒別癇性發作與非癇性發作的重要檢查方法。本例患兒初診白血病時頭顱影像學檢查及腦脊液檢查均陰性，沒有中樞神經系統受累，化療結療后近2年時出現反復癇性發作，腦電圖見癇性放電，頭顱MRI出現腫塊影，腦脊液涂片可見幼稚淋巴細胞，骨髓細胞學及MRD陰性，系早期中樞神經系統白血病復發，給與鞘內注射、化療及放療治療，隨訪頭顱MRI腫塊影變化不明顯，持續存在，二次中樞復發時頭顱MRI監測仍無明顯變化，且腦電圖監測也持續異常未能轉陰，提示臨床顱內病灶持續存在并伴有腦電異常時，臨床若驚厥癥狀再度出現需警惕中樞腫瘤二次復發，這類患者在隨訪時可適當增加隨訪頻率，并注意動態監測腦脊液檢查。
中樞神經系統白血病傳統治療包括鞘內注射、放療、造血干細胞移植等，新的治療方案包括CAR-T細胞療法、靶向藥物如帕納替尼等。CNSL并發癥狀性癲癇時應積極給予抗發作治療，目前丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、苯巴比妥、硝西泮等藥物治療ALL并發癥狀性癲癇均有報道[3,8-9]。丙戊酸系最常用的抗癲癇發作藥物，適合各種發作類型癲癇患者，對于白血病患者而言，丙戊酸可以協同阿糖胞苷抗白血病作用[9]，還可以增強其他化療藥物的抗腫瘤作用，其機制包括調節細胞周期、誘導腫瘤細胞壞死、促進凋亡等[10]。但丙戊酸具有血液系統副反應，如可引起粒細胞、淋巴細胞、血小板減少等，故白血病患兒使用過程中應注意監測。本例患兒給予丙戊酸治療3年，監測未發現明顯不良反應，因丙戊酸單藥控制不佳，后續聯合左乙拉西坦治療，目前兩藥聯合使用時間近半年，無明顯不良反應發生。該患兒后續擬行CAR-T治療，該治療具有神經系統毒副反應，嚴重時可出現癲癇發作，故對該患兒來說CAR-T治療時神經系統毒副反應發生率可能高于普通患兒，故治療時應嚴密監測神經系統相關癥狀、體征，及早干預。
綜上，中樞神經系統白血病復發時可以癇性發作為首發表現，并可繼發癲癇，對于兒童急性淋巴細胞白血病治療或治療后出現急性癇性發作的患者應及時完善腦脊液、頭顱MRI及腦電圖檢查，盡快明確診斷，積極治療，爭取盡可能好的預后。治療上除積極原發病治療外，癲癇可給予丙戊酸鈉、左乙拉西坦等藥物治療，副作用可控，療效較為理想。
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