腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）是年齡依賴性疾病，主要影響老年患者，其特征為腦葉出血、腦微出血、非創傷性蛛網膜下腔出血和皮質表面鐵沉著癥，是一組異質性較高的疾病，老年人自發性顱內出血的主要原因，如患者出現癡呆、精神癥狀、反復或多發性腦葉出血應考慮CAA的可能性。癲癇可能是這種疾病的后遺癥之一，文獻研究發現CAA患者的癲癇發作可能與CAA一種獨特的亞型即CAA相關性炎癥（CAA-related inflammation，CAA-ri）有關，這是一種炎癥形式，是散發性CAA少見的臨床表現。CAA-ri是中樞神經系統血管炎的一種特殊類型，CAA患者有時候出現一些不典型的臨床表現，即其臨床表現無特異性，比如頭痛、癲癇、行為改變、局灶性神經體征、意識受損合并不對稱T2加權磁共振成像高信號病變等,臨床醫生就得考慮是CAA-ri。雖然CAA-ri較為少見，但是及時診斷很重要，因為一旦出現癲癇發作，表面CAA患者的炎癥可能已經到了一個很嚴重的地步，因此及時識別和加以處理尤為重要，文獻表明，大多對免疫抑制劑反應良好。由于其少見性，目前對CAA中癲癇發生的研究多集中在病例報道，對其病理機制、治療和預后等方面爭議較多，本文對其發病率、病理機制、治療和預后等方面進行研究。
引用本文： 柴長鳳, 蔣建明. 腦淀粉樣變血管病在癲癇中的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 326-329. doi: 10.7507/2096-0247.202303011 復制
腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）通常是指淀粉樣蛋白β（Amyloid β，Aβ）[1]在腦膜和皮層的小血管壁內沉積，主要見于小動脈和毛細血管，偶可發生于小靜脈，進而導致血管壁破裂，增加了腦出血的風險。CAA有些是遺傳的，主要是由Aβ前體蛋白基因的錯義突變引起[2]，但是大多數都是散發的。如果患者有認知功能障礙或有腦葉出血，可能很容易想到CAA，但是本病也可以和阿爾茨海默病共存。
繼發于Aβ沉積的病理改變，臨床表現范圍廣泛，除了認知功能下降、腦葉出血外，患者也可能出現短暫的局灶性神經系統體征發作（反復發生的、刻板、短暫的感覺異常、麻木或無力，通常持續幾秒到幾分鐘，通常在類似的時間內消失）[2-4]等。CAA的特征是腦葉出血、大腦微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）、非創傷性蛛網膜下腔出血和皮質淺表鐵質沉著癥（cortical superficial siderosis，cSS）[5]等。目前，CAA確定診斷多來源于死后病理解剖大腦組織，隨著神經影像的進步，目前已有神經影像學診斷標準即波士頓2.0診斷標準，使得CAA的生前診斷成為可能[6]。目前也有文獻報道，CAA患者可發生癲癇，可能是其并發癥之一[5，7-8]。CAA相關性炎癥（CAA-related inflammation，CAA-ri）是CAA一種獨特的亞型，是中樞神經系統血管炎的一種特殊類型，CAA患者有時候出現一些不典型的臨床表現，比如頭痛、癲癇、行為改變、局灶性神經體征、意識受損合并不對稱T2加權磁共振成像高信號病變等[4]，可能就是與CAA-ri有關。本文就CAA中癲癇的研究進展進行綜述。
1 發病率
目前有關CAA患者中有癲癇發作的文章比較少，大多集中在病例報道，而且推測與CAA-ri有關。有系統綜述共納入67篇研究CAA-ri文章，共有155例患者，平均年齡為66.9歲，其中53.5%為男性，最常見的臨床表現是認知功能障礙（48.0%），其次是頭痛的發生率為38.7%、癲癇發作率36.7%和錐體束征出現率為20.0%[9]。來自意大利的回顧性觀察性研究，一共納入96例招募的CAA病例中，33例（34.4%）在隨訪期間出現癲癇發作[10]。故本作者推斷，CAA患者中癲癇的發生率可能為1/3左右，隨著研究深入和納入病例數的增多，其發病率必將有所更新，未來可能會有CAA中癲癇發生率的研究數據更新。但是，CAA患者出現腦葉出血后出現卒中后癲癇的幾率增加，患者可能隨后長期口服抗癲癇發作藥物，故臨床上可能觀察不到CAA患者的癲癇發作，且文獻研究其發作形式多為非驚厥性癲癇發作，故有可能會低估CAA患者中癲癇的發生率。
2 病理機制研究
盡管CAA患者發生癲癇的確切病理機制不詳，但是有文獻推測可能與血管損傷有關，或者與CAA-ri有關，有文獻比較CAA-ri陽性和CAA患者中癲癇的發生率，也同樣表明，CAA-ri陽性患者更容易出現癲癇發作[10]。既往CAA-ri曾被描述為CAA相關的原發性中樞神經系統血管炎、腦淀粉樣血管炎和腦淀粉樣炎癥性血管病[11-13]，主要是針對血管壁內Aβ的免疫反應起到關鍵作用。CAA-ri常見的臨床表現為亞急性認知能力下降、頭痛和癲癇發作，而不是典型的CAA相關的慢性癡呆或腦葉出血，且CAA-ri平均發病年齡約為68歲，明顯小于出血性CAA，此外此類患者腰穿抽取腦脊液通常是正常，有時候腦脊液中蛋白質可能會升高，但是比較罕見的是有核細胞數增多[10]，也有文獻報道44%的患者有核細胞數增高[14]。因為CAA-ri主要是由抗Aβ自身抗體介導的血管周圍Aβ沉積炎癥反應[15-16]，因此可以推測免疫因素在CAA-ri癲癇的病因中可能也發揮了一定作用[17]。比如這篇報道中的患者發生癲癇，最終經甲潑尼龍治療后好轉[18]。此外，cSS可能發揮致癲癇作用[19-20]，文獻表明，無論是局灶性還是彌漫性cSS，均增加了CAA-ri陽性患者癲癇發作的風險[10]，但是cSS的出現，腦葉出血的風險亦增加，必然會導致由于腦出血引起的癲癇發生率增加。所以，我們推測，參與CAA-ri病理過程的炎癥在癲癇發生中發揮了關鍵性的作用，cSS在癲癇的發生中是協同作用，但是仍需要大量的臨床研究和實驗室數據來明確CAA患者中癲癇發生的具體致癇因素。
3 癲癇發作形式
一例87歲的老年女性因癲癇發作入院，既往有癡呆病史，最終死后病理確診為CAA-ri，但文章有沒有具體交代患者的癲癇發作類型[21]。來自美國的研究，報道了一例由CAA-ri導致的非驚厥性癲癇持續狀態發作的病例[18]。隨后來自日本的學者報道了一例經活檢確認為CAA-ri的78歲的男性患者，癲癇發作類型表現為非驚厥性癲癇發作持續狀態[22]。也有文獻報道一例67歲的老年女性因為行為異常和癲癇發作就診于急診，癲癇發作形式有非驚厥性癲癇發作和全面性發作，最終經活檢確認為CAA-ri相關所致的癲癇發作[23]。來自意大利的學者報道了2例以癲癇為首發表現的患者，最終診斷為CAA，這兩例患者均是局灶性繼發全面發作的發作類型[24]。同樣來自意大利的回顧性觀察性研究，發現納入研究的CAA患者在隨訪期間內發生癲癇的，其中局灶性發作占81.3%，6.1%為耐藥性癲癇，在后續的隨訪時間，很小一部分進展為癲癇持續狀態，而且在癲癇組和非癲癇組均發現局灶性慢波，以及普遍存在慢波[10]。因此，我們推測CAA中的癲癇發作形式表現多樣，可能以非驚厥性癲癇發作更為多見，此時完善腦電圖顯得至關重要。
4 治療和預后
影像學診斷上，CAA-ri以不對稱T2加權高信號為本病特征，如果此時患者臨床表現有多種臨床癥狀，包括頭痛、記憶下降、精神錯亂、癲癇發作等，則要考慮CAA-ri所致，但是其表現無特異性，很容易誤診。對于本病的診斷，腦組織病理學檢查是確診的金標準，目前已有臨床放射學診斷標準，其敏感性和特異性分別為82%和100%，使得生前診斷可能性增加，此外根據此標準，該作者亦提出如果患者3周內對類固醇類激素治療不敏感，推薦對腦組織進行活檢[25]。盡管罹患CAA后腦出血風險增加，但CAA-ri通常通過調節炎癥反應來控制，故大劑量類固醇類激素是治療本病的主要藥物，有研究提出對于“很可能CAA-ri”的患者可經驗性使用免疫抑制劑避免活檢[25-27]。也有病例活檢確診后采用甲潑尼龍沖擊治療后續貫血漿置換患者癥狀戲劇性好轉，后利妥昔單抗維持治療患者病情恢復到病前基線水平[23]。也有文獻報道，CAA-ri有一定的自限性，其中的機理尚不明確[28-29]。但本病的最佳治療方法目前還沒有定案，有文獻提出環磷酰胺靜滴也可以，且應用更為廣泛，此外甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯也有在用，但是具體藥物維持時間和如何減量仍不明確，也有減藥后復發的病例報道[11，22]。也有文獻指出，使用激素（聯用環磷酰胺或未同時聯用）的患者預后與未使用激素的患者相比，預后更佳[11，30]。由此可見，對于本病的治療方法和維持時間、預后還不是很清楚，目前仍缺乏長期隨訪結果。
CAA-ri是一種比較少見但高度可治療的原因，在40歲后新發癲癇的鑒別診斷中[25]，與波動性多灶T2上高信號且病灶具備波動性和病灶較多同時可見腦微出血則高度懷疑此病，所以早期識別并早期治療對預后可能有一定的幫助。CAA-ri的診斷同樣也需排除其他疾病，主要包括中樞神經系統感染、自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征等。曾有文獻報道，CAA-ri由于癲癇發作入院，作者初始考慮顱內多發膠質瘤，最終經活檢病例確診[22]。
有關CAA患者出現癲癇發作，如何選擇抗癲癇藥物，有文獻報道，33例CAA患者隨訪期間出現癲癇發作，其中有31例患者使用抗癲癇發作藥物，15例使用超過1種抗癲癇發作藥物，其中有2例患者失隨訪抗癲癇發作藥物，最常使用的抗癲癇發作藥物是左乙拉西坦（71%），其次是丙戊酸鈉（22.6%）、拉考沙胺（22.6%）、奧卡西平（19.4%）、吡侖帕奈（6.5%）、氯巴占 （3.2%）、托吡酯（3.2%）、拉莫三嗪 （3.2%），但是只有2例發展為藥物難治性癲癇[10]，這表明大部分CAA中的癲癇對抗癲癇發作藥物反應比較好。
此外，如果CAA患者出現癲癇發作，臨床醫生則需要注意，表明CAA患者的炎癥可能已經到了一個很嚴重的地步，應及時識別和加以處理，以免產生嚴重后果[26]。
5 總結
癲癇是一種以反復發作為特征的慢性疾病，是神經科第三大最常見的疾病，與腦血管病和認知障礙關系密切。如在CAA患者中出現，表明CAA患者的炎癥可能已經到了一個很嚴重的地步，應及時識別和加以處理，是致死和致殘的重要原因[31]，雖然各個年齡段均有可能發生，但是發病率最高的仍是老年患者，從50歲開始發生的癲癇即晚發性癲癇（Late-onset epilepsy，LOE）發生率增高[32]。文獻研究表明，腦血管病是致LOE的主要原因[33]。國際抗癲癇聯盟神經影像工作小組亦推薦如懷疑癲癇病因為腫瘤、血管畸形或炎癥所致，推薦對此類患者采用對血氧水平較為敏感磁共振采集序列[34]，此種序列對于基于臨床-影像學的診斷標準來說提升了臨床診斷的敏感性和特異性。CAA-ri自從1995年被首次報道以來，至今近20年，雖然目前CAA中癲癇的發作病例多數集中在病例報道階段，隨著臨床醫生對其認識的深入，必然提高對本病的認識率，如能及早治療，必然減輕其惡性結果。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）通常是指淀粉樣蛋白β（Amyloid β，Aβ）[1]在腦膜和皮層的小血管壁內沉積，主要見于小動脈和毛細血管，偶可發生于小靜脈，進而導致血管壁破裂，增加了腦出血的風險。CAA有些是遺傳的，主要是由Aβ前體蛋白基因的錯義突變引起[2]，但是大多數都是散發的。如果患者有認知功能障礙或有腦葉出血，可能很容易想到CAA，但是本病也可以和阿爾茨海默病共存。
繼發于Aβ沉積的病理改變，臨床表現范圍廣泛，除了認知功能下降、腦葉出血外，患者也可能出現短暫的局灶性神經系統體征發作（反復發生的、刻板、短暫的感覺異常、麻木或無力，通常持續幾秒到幾分鐘，通常在類似的時間內消失）[2-4]等。CAA的特征是腦葉出血、大腦微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）、非創傷性蛛網膜下腔出血和皮質淺表鐵質沉著癥（cortical superficial siderosis，cSS）[5]等。目前，CAA確定診斷多來源于死后病理解剖大腦組織，隨著神經影像的進步，目前已有神經影像學診斷標準即波士頓2.0診斷標準，使得CAA的生前診斷成為可能[6]。目前也有文獻報道，CAA患者可發生癲癇，可能是其并發癥之一[5，7-8]。CAA相關性炎癥（CAA-related inflammation，CAA-ri）是CAA一種獨特的亞型，是中樞神經系統血管炎的一種特殊類型，CAA患者有時候出現一些不典型的臨床表現，比如頭痛、癲癇、行為改變、局灶性神經體征、意識受損合并不對稱T2加權磁共振成像高信號病變等[4]，可能就是與CAA-ri有關。本文就CAA中癲癇的研究進展進行綜述。
1 發病率
目前有關CAA患者中有癲癇發作的文章比較少，大多集中在病例報道，而且推測與CAA-ri有關。有系統綜述共納入67篇研究CAA-ri文章，共有155例患者，平均年齡為66.9歲，其中53.5%為男性，最常見的臨床表現是認知功能障礙（48.0%），其次是頭痛的發生率為38.7%、癲癇發作率36.7%和錐體束征出現率為20.0%[9]。來自意大利的回顧性觀察性研究，一共納入96例招募的CAA病例中，33例（34.4%）在隨訪期間出現癲癇發作[10]。故本作者推斷，CAA患者中癲癇的發生率可能為1/3左右，隨著研究深入和納入病例數的增多，其發病率必將有所更新，未來可能會有CAA中癲癇發生率的研究數據更新。但是，CAA患者出現腦葉出血后出現卒中后癲癇的幾率增加，患者可能隨后長期口服抗癲癇發作藥物，故臨床上可能觀察不到CAA患者的癲癇發作，且文獻研究其發作形式多為非驚厥性癲癇發作，故有可能會低估CAA患者中癲癇的發生率。
2 病理機制研究
盡管CAA患者發生癲癇的確切病理機制不詳，但是有文獻推測可能與血管損傷有關，或者與CAA-ri有關，有文獻比較CAA-ri陽性和CAA患者中癲癇的發生率，也同樣表明，CAA-ri陽性患者更容易出現癲癇發作[10]。既往CAA-ri曾被描述為CAA相關的原發性中樞神經系統血管炎、腦淀粉樣血管炎和腦淀粉樣炎癥性血管病[11-13]，主要是針對血管壁內Aβ的免疫反應起到關鍵作用。CAA-ri常見的臨床表現為亞急性認知能力下降、頭痛和癲癇發作，而不是典型的CAA相關的慢性癡呆或腦葉出血，且CAA-ri平均發病年齡約為68歲，明顯小于出血性CAA，此外此類患者腰穿抽取腦脊液通常是正常，有時候腦脊液中蛋白質可能會升高，但是比較罕見的是有核細胞數增多[10]，也有文獻報道44%的患者有核細胞數增高[14]。因為CAA-ri主要是由抗Aβ自身抗體介導的血管周圍Aβ沉積炎癥反應[15-16]，因此可以推測免疫因素在CAA-ri癲癇的病因中可能也發揮了一定作用[17]。比如這篇報道中的患者發生癲癇，最終經甲潑尼龍治療后好轉[18]。此外，cSS可能發揮致癲癇作用[19-20]，文獻表明，無論是局灶性還是彌漫性cSS，均增加了CAA-ri陽性患者癲癇發作的風險[10]，但是cSS的出現，腦葉出血的風險亦增加，必然會導致由于腦出血引起的癲癇發生率增加。所以，我們推測，參與CAA-ri病理過程的炎癥在癲癇發生中發揮了關鍵性的作用，cSS在癲癇的發生中是協同作用，但是仍需要大量的臨床研究和實驗室數據來明確CAA患者中癲癇發生的具體致癇因素。
3 癲癇發作形式
一例87歲的老年女性因癲癇發作入院，既往有癡呆病史，最終死后病理確診為CAA-ri，但文章有沒有具體交代患者的癲癇發作類型[21]。來自美國的研究，報道了一例由CAA-ri導致的非驚厥性癲癇持續狀態發作的病例[18]。隨后來自日本的學者報道了一例經活檢確認為CAA-ri的78歲的男性患者，癲癇發作類型表現為非驚厥性癲癇發作持續狀態[22]。也有文獻報道一例67歲的老年女性因為行為異常和癲癇發作就診于急診，癲癇發作形式有非驚厥性癲癇發作和全面性發作，最終經活檢確認為CAA-ri相關所致的癲癇發作[23]。來自意大利的學者報道了2例以癲癇為首發表現的患者，最終診斷為CAA，這兩例患者均是局灶性繼發全面發作的發作類型[24]。同樣來自意大利的回顧性觀察性研究，發現納入研究的CAA患者在隨訪期間內發生癲癇的，其中局灶性發作占81.3%，6.1%為耐藥性癲癇，在后續的隨訪時間，很小一部分進展為癲癇持續狀態，而且在癲癇組和非癲癇組均發現局灶性慢波，以及普遍存在慢波[10]。因此，我們推測CAA中的癲癇發作形式表現多樣，可能以非驚厥性癲癇發作更為多見，此時完善腦電圖顯得至關重要。
4 治療和預后
影像學診斷上，CAA-ri以不對稱T2加權高信號為本病特征，如果此時患者臨床表現有多種臨床癥狀，包括頭痛、記憶下降、精神錯亂、癲癇發作等，則要考慮CAA-ri所致，但是其表現無特異性，很容易誤診。對于本病的診斷，腦組織病理學檢查是確診的金標準，目前已有臨床放射學診斷標準，其敏感性和特異性分別為82%和100%，使得生前診斷可能性增加，此外根據此標準，該作者亦提出如果患者3周內對類固醇類激素治療不敏感，推薦對腦組織進行活檢[25]。盡管罹患CAA后腦出血風險增加，但CAA-ri通常通過調節炎癥反應來控制，故大劑量類固醇類激素是治療本病的主要藥物，有研究提出對于“很可能CAA-ri”的患者可經驗性使用免疫抑制劑避免活檢[25-27]。也有病例活檢確診后采用甲潑尼龍沖擊治療后續貫血漿置換患者癥狀戲劇性好轉，后利妥昔單抗維持治療患者病情恢復到病前基線水平[23]。也有文獻報道，CAA-ri有一定的自限性，其中的機理尚不明確[28-29]。但本病的最佳治療方法目前還沒有定案，有文獻提出環磷酰胺靜滴也可以，且應用更為廣泛，此外甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯也有在用，但是具體藥物維持時間和如何減量仍不明確，也有減藥后復發的病例報道[11，22]。也有文獻指出，使用激素（聯用環磷酰胺或未同時聯用）的患者預后與未使用激素的患者相比，預后更佳[11，30]。由此可見，對于本病的治療方法和維持時間、預后還不是很清楚，目前仍缺乏長期隨訪結果。
CAA-ri是一種比較少見但高度可治療的原因，在40歲后新發癲癇的鑒別診斷中[25]，與波動性多灶T2上高信號且病灶具備波動性和病灶較多同時可見腦微出血則高度懷疑此病，所以早期識別并早期治療對預后可能有一定的幫助。CAA-ri的診斷同樣也需排除其他疾病，主要包括中樞神經系統感染、自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征等。曾有文獻報道，CAA-ri由于癲癇發作入院，作者初始考慮顱內多發膠質瘤，最終經活檢病例確診[22]。
有關CAA患者出現癲癇發作，如何選擇抗癲癇藥物，有文獻報道，33例CAA患者隨訪期間出現癲癇發作，其中有31例患者使用抗癲癇發作藥物，15例使用超過1種抗癲癇發作藥物，其中有2例患者失隨訪抗癲癇發作藥物，最常使用的抗癲癇發作藥物是左乙拉西坦（71%），其次是丙戊酸鈉（22.6%）、拉考沙胺（22.6%）、奧卡西平（19.4%）、吡侖帕奈（6.5%）、氯巴占 （3.2%）、托吡酯（3.2%）、拉莫三嗪 （3.2%），但是只有2例發展為藥物難治性癲癇[10]，這表明大部分CAA中的癲癇對抗癲癇發作藥物反應比較好。
此外，如果CAA患者出現癲癇發作，臨床醫生則需要注意，表明CAA患者的炎癥可能已經到了一個很嚴重的地步，應及時識別和加以處理，以免產生嚴重后果[26]。
5 總結
癲癇是一種以反復發作為特征的慢性疾病，是神經科第三大最常見的疾病，與腦血管病和認知障礙關系密切。如在CAA患者中出現，表明CAA患者的炎癥可能已經到了一個很嚴重的地步，應及時識別和加以處理，是致死和致殘的重要原因[31]，雖然各個年齡段均有可能發生，但是發病率最高的仍是老年患者，從50歲開始發生的癲癇即晚發性癲癇（Late-onset epilepsy，LOE）發生率增高[32]。文獻研究表明，腦血管病是致LOE的主要原因[33]。國際抗癲癇聯盟神經影像工作小組亦推薦如懷疑癲癇病因為腫瘤、血管畸形或炎癥所致，推薦對此類患者采用對血氧水平較為敏感磁共振采集序列[34]，此種序列對于基于臨床-影像學的診斷標準來說提升了臨床診斷的敏感性和特異性。CAA-ri自從1995年被首次報道以來，至今近20年，雖然目前CAA中癲癇的發作病例多數集中在病例報道階段，隨著臨床醫生對其認識的深入，必然提高對本病的認識率，如能及早治療，必然減輕其惡性結果。
利益沖突 所有作者無利益沖突。