癲癇是一種復雜的疾病譜系，因其長期發作而影響患者的生存和生活質量，但目前的治療方法多數僅能控制癥狀而難以控制病情進展，因而對癲癇的發病機制仍需進行深入探索，以求找到合適的治療靶點。該綜述從能量耗竭、氧化應激損傷、鈣穩態受損和谷氨酸釋放增多、線粒體DNA突變、輔酶Q10缺乏、線粒體移動變化異常等方面對線粒體途徑相關的癲癇發病機制進行了討論并提出了相關治療思路。本文表明線粒體功能從各種途徑影響著癲癇的發作，進一步了解線粒體與癲癇發病的關系，有利于尋找新的治療靶點，開發超越癲癇控制的新療法。
引用本文： 呂家華, 劉瑞寒, 孔慶霞. 線粒體途徑與癲癇發病相關性研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 321-325. doi: 10.7507/2096-0247.202303001 復制
癲癇是一組表現為短暫性、反復發作、突發性、刻板樣發作的病因范圍較廣的異質性腦部疾病，其特征是，約對全球7 000萬人造成了影響[1]。已知的癲癇發展的危險因素主要分為兩大類，一類是遺傳因素，另一類是后天因素。癲癇可由遺傳異常引起，如多態性、拷貝數變異；也可因腦損傷而導致[2]。目前臨床常用的經典抗癲癇發作藥物主要是靶向離子通道或神經遞質系統發揮作用[3]，這僅提供對癥治療，很難改變疾病進展，還會帶來一些副作用（如疲勞、易怒、頭暈），約30%的癲癇為藥物難治性癲癇，這反映了癲癇發病機制的復雜性以及開發新的治療策略這一迫切需要。準確了解癲癇發生和復發的機制仍然是大量臨床前和臨床研究的主題，這將為新的治療策略開辟道路[4]，從而有利于尋找新的治療靶點以控制癲癇發作的進展并預防癲癇。本文對線粒體途徑相關的癲癇發病機制進行綜述，旨在進一步了解線粒體功能在癲癇發作和發展過程中的作用，以期開辟新的治療途徑。
1 線粒體與癲癇的關系
線粒體是合成三磷酸腺苷（Adenosine-triphosphate，ATP）和氧化磷酸化的重要部位。線粒體通過產生能量，來維持神經元細胞的電活動以及合成谷氨酸等神經遞質。作為終末分化細胞，神經元再生能力相對欠缺，且由于自身的高能量需求，它們更容易出現線粒體功能障礙。癲癇發作與線粒體功能障礙相互作用，互為因果[5]。因而了解線粒體中何種途徑在癲癇發病過程中發揮作用十分重要，這有利于未來針對患者選擇適宜的抗癲癇發作藥物[5]。線粒體中與癲癇發病有關的機制除目前經典的離子通道、神經遞質、能量耗竭和氧化應激等，線粒體遺傳物質突變、移動變化障礙等也與之密切相關。
2 線粒體影響癲癇發作的途徑
2.1 能量耗竭
線粒體生物氧化呼吸鏈是能量產生的最后共同通路，由兩個移動電子載體和5種膜蛋白復合體組合而成，通過進行電子傳遞，完成氧化磷酸化而產生ATP。呼吸鏈酶活性或結構的改變都可能引起其功能障礙從而干擾氧化磷酸化的過程并損害Na+-K+ ATP 酶活性，導致膜電位減低，神經元過度興奮，從而引發癲癇。突觸是ATP消耗的主要部位，ATP可為發生在突觸前的較多耗能過程提供動力，例如，在一項大鼠海馬切片實驗中發現，神經遞質釋放所需的主要能量來自于氧化磷酸化[6]。這表明線粒體來源的ATP對突觸囊泡循環具有十分重要的支持作用，線粒體的能量耗竭會導致突觸傳遞障礙，使得興奮-抑制神經遞質傳遞平衡被打破而導致癲癇發作。線粒體DNA和核DNA 的突變可導致氧化磷酸化功能障礙，在5種復合物中，編碼NADH/輔酶Q氧化還原酶復合體（線粒體復合物1） 的基因突變是更多見的導致癲癇的原因[7]。人腦組織本身就是高耗能區，癲癇的發作會進一步消耗能量，因此，呼吸鏈功能障礙與癲癇發作之間會形成不良循環，二者相互影響，加劇病情。
目前主流的代謝療法-生酮飲食可以通過增加乙酰輔酶A等途徑增強線粒體ATP的產生，有研究發現在生酮飲食治療開始后三個月，觀察到癲癇發作的減少率達85%[8]，最近的一項臨床研究中，使用生酮飲食改進的阿特金斯飲食療法治療24周后，成年患者在12周內表現出顯著的癲癇發作減少[9]。
2.2 氧化應激損傷
作為活性氧的主要產生場所，線粒體極易被強活性的自由基損傷而導致功能缺失。活性氧的增高，可造成線粒體呼吸減少，脂質過氧化、蛋白質和酶活性降低以及細胞損傷[10]，蛋白質被氧化會導致一些關鍵酶的活性降低，甚至其功能結構也會被改變。脂質過氧化會使細胞膜受損，細胞膜通透性和蛋白活性發生改變[11]。有研究表示活性氧造成的最嚴重的損害是脂質的過氧化，脂質過氧化的傳播是癲癇樣活動進展的原因[12]。由于線粒體豐富，耗氧量高，鐵含量較高且抗氧化物酶含量低導致清除自由基能力差[11]，大腦常因承載過量的活性氧等導致神經細胞的死亡，進一步出現癲癇發作。
導致癲癇表型的線粒體DNA改變是癲癇與氧化應激或線粒體功能障礙之間聯系的最有力證據。其中最常見的包括肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維病（Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF）、亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh綜合征）和阿-斯綜合征（Albers - huttenlocher，AHS）綜合征。MERFF是由影響電子傳遞鏈的復合體I的tRNALys基因的改變引起的，有證據表明培養的MERRF患者細胞活性氧升高而ATP減少的同時抗氧化基因的表達也增多[13]。另一項研究表明，氧化應激的遺傳和藥理靶向作用可以減弱與Leigh綜合征相關的神經退行性變[14]。
上述研究表明，過量的線粒體超氧化物產生是癲癇發作和發展的一個重要因素，使用各種降低氧化應激的化合物治療可以防止癲癇誘發的神經元死亡。目前線粒體靶向抗氧化劑、多酚、維生素、硫醇和核因子E2相關因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）激活劑在癲癇中的神經保護作用均對此有所證實[15]。
2.3 鈣穩態受損與谷氨酸釋放增多
線粒體儲存細胞內的鈣離子，神經元鈣離子可調節細胞興奮性以及神經細胞突觸傳遞，因此在線粒體功能障礙導致鈣穩態受損時，癲癇便容易發生。癲癇發作時谷氨酸大量釋放，聚集在神經細胞突觸部位，與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體結合，激活NMDA受體使鈣通道打開，大量鈣離子進入細胞，造成神經細胞鈣超載[16]。有研究將嗜鉻細胞瘤細胞暴露于谷氨酸中，觀察發現細胞內鈣離子含量升高，通過藥物抑制谷氨酸釋放后，胞內鈣離子含量明顯減低，證明了谷氨酸誘導細胞損傷的作用與鈣離子內流有關[16]。鈣離子升高還可以壓制抑制性突觸的傳遞，促進鈣離子內流及興奮性突觸長時程增強[17]。過量的鈣離子在細胞內長期存在容易導致細胞結構和功能的可塑性改變，影響神經細胞的興奮和突觸傳遞，引起癲癇發作。線粒體鈣超載也會進一步造成線粒體損傷、線粒體通透性轉換以及促凋亡蛋白的釋放[18]，除了谷氨酸的興奮性毒性外，鈣超載還通過氧化應激，激活內質網應激的方式誘導神經元死亡。
因此，提高腦中的抑制性神經遞質如γ-氨基丁酸，抑制細胞中谷氨酸的含量以及過量的鈣是癲癇發作的可靠治療方法，例如可調節細胞內鈣的左乙拉西坦已被證實在成人卒中后癲癇患者、小兒癲癇患者的治療中發揮了作用[19]。
2.4 線粒體DNA突變
線粒體擁有自己的DNA，即線粒體DNA（Mitochondrial，mtDNA），雖然結構簡單，但編碼許多關鍵的蛋白質組裝。線粒體DNA被許多蛋白質包裹，形成一個均勻分布在線粒體基質內的類核[20]，但其與內膜呼吸鏈過于接近，容易因環境導致突變頻率較高。在由mtDNA基因突變引起的MERRF和線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作（Mitockondrial encephalomyopathy with lactic acidsis and strokelink episodes，MELAS）等綜合征中均有癲癇發作的表現[21]。比如MERRF主要是由mtDNA中的m.8344A> G突變引起的[22]而m.3243A>G的突變則與MELAS相關。有研究表示，在兒童原發性線粒體病患者中綜合征性（尤其MELAS）mtDNA基因變異及參與mtDNA維持/表達/翻譯機制的基因變異者更容易共患癲癇[23]。mtDNA突變導致癲癇的具體機制也與此前提及的三種機制有密切關系，線粒體DNA突變造成其呼吸鏈功能障礙，機體能量供應不足，易累及能量需求較大的腦組織而出現癲癇發作，反復或持續的癲癇發作引起的氧化應激又會使線粒體DNA暴露于高活性氧的環境中，使其更容易被攻擊受損而出現核酸鏈斷裂或堿基改變，導致突變[24]。此外，西班牙的一項研究發現證實了MELAS綜合征患者腦脊液中興奮性神經遞質谷氨酸水平的升高[25]。
目前對mtDNA突變導致的癲癇主要采取對癥支持療法，效果不佳。對于此類疾病的治療也因分子生物學領域研究的不斷進步有了新思路，例如可以運用基因組編輯技術修復突變的線粒體基因，研究表示長期雷帕霉素治療也能顯著改善中等突變負荷的成纖維細胞線粒體呼吸，完全挽救其生物能缺陷[26]。
2.5 輔酶Q10缺乏
輔酶Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）是一種內源性合成的脂類物質。CoQ10的主要功能是將電子從線粒體復合物中穿梭到線粒體呼吸鏈的泛素細胞色素c還原酶（復合體3）。泛素是泛素酮的還原形式，它也含有抗氧化特性，使蛋白質、膜中的脂質和mtDNA免受損傷。伊朗的一項對照研究中，39例癲癇發作患者和35名健康對照者對比，癲癇發作患者的CoQ10水平顯著降低，推斷CoQ10缺乏可能是癲癇患者臨床表現的重要因素[27]。癲癇是一些CoQ10代謝異常相關的線粒體疾病中較為常見的發作表型[28]，例如輔酶Q4（COQ4）基因變異致原發性輔酶Q10缺乏癥的患兒，其主要的臨床表現就包括癲癇發作[29]。
在癲癇持續期和自發發作期，注射紅藻酸鹽可使小鼠模型的癲癇發作更為嚴重，CoQ10預處理可明顯改善癲癇的嚴重程度并減少發病率[30]。亞慢性劑量（100 mg/kg）口服CoQ10可延緩腹腔注射戊四氮（25 mg/kg）引起的陣攣性發作和肌陣攣性發作，也可減少電休克誘發癲癇模型中強直性癲癇發作的發生[31]，CoQ10可能通過抑制小膠質細胞與其引起的神經炎癥發揮神經保護作用[30]。因此，具有抗炎活性或能夠防止神經膠質細胞激活的CoQ10藥物可能是治療癲癇的希望。
2.6 線粒體移動異常
膜電位在線粒體受到損傷時下降明顯，伴隨著線粒體通透性升高，細胞色素C與凋亡誘導因子被轉運到細胞質中誘導細胞凋亡，而細胞凋亡又會導致神經元對于癲癇造成的損傷更加敏感[32]。所以，受損線粒體的及時清除非常關鍵。線粒體移動可以清除因各種原因受損而難以發揮正常作用的線粒體，線粒體移動可以將受損的線粒體逆向運送到細胞質進行降解和循環利用，健康的線粒體也會順向運動至神經元的作用部位來發揮作用。線粒體通過移動使得細胞內的線粒體處于正確的位置以發揮其重要的作用，在出現病理損傷時，線粒體也是通過移動至合適的位置來進行應對[33]。
可在神經元中與一些銜接蛋白形成復合物來調節線粒體沿微管長距離移動的Miro蛋白是線粒體外膜主管運動的蛋白質，在線粒體的移動變化中發揮橋梁作用，此外還有研究顯示Miro的表達量也與線粒體的移動活力呈一定程度的正相關[34]。研究表明提高線粒體Miro1的表達不僅可以促進損傷線粒體的靜止與自噬，還能降低腦組織的氧化應激損傷，從而減少神經元細胞凋亡，這可能會是癲癇發作后神經保護新靶點[33]。
2.7 免疫功能異常
線粒體功能障礙導致多發性硬化癥與1型糖尿病表明其和免疫功能障礙之間存在聯系[35，36]。有報道表示POLG突變的AHS綜合征患者腦脊液中的炎癥因子與自身抗體都有所增高，此外免疫病理機制和能量代謝相依賴這一過程也在有關癲癇綜合征和拉斯穆森（Rasmussen）腦炎的病因研究中被提及，因此免疫功能障礙或許是一個尚未深入研究的因素。
3 小結與展望
線粒體功能與癲癇之間關系復雜，線粒體呼吸鏈障礙導致ATP的生成不足從而使神經元發生去極化而興奮，促使癲癇發作，后者又會在短時間內消耗較多的能量，它們互相作用從而導致病情更為嚴重；線粒體氧化應激導致的細胞膜脂質過氧化，也會誘導神經元的凋亡，增加癲癇易感性；谷氨酸過多與鈣穩態破壞導致腦內興奮-抑制性平衡被打破而誘發癲癇； 線粒體遺傳物質突變與CoQ10的缺乏，會導致呼吸鏈的功能障礙與氧化損傷，導致線粒體功能障礙，線粒體免疫功能與移動變化障礙也與癲癇有著密切的聯系。從線粒體途徑去探討癲癇形成，是了解癲癇發病機制的新角度，探討線粒體相關分子機制和結構功能障礙以及mtDNA的改變，可以幫助尋找抗癲癇藥物的新靶點。癲癇具有多種發作類型，臨床表現也較為多變，目前許多針對線粒體這一途徑給藥的研究仍停留在動物模型上，具有一定局限性。未來應進一步探索線粒體在癲癇發病中的作用，以研制不良反應更少、治療效果更佳、能改變疾病進程甚至逆轉耐藥性癲癇發生的新藥物。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一組表現為短暫性、反復發作、突發性、刻板樣發作的病因范圍較廣的異質性腦部疾病，其特征是，約對全球7 000萬人造成了影響[1]。已知的癲癇發展的危險因素主要分為兩大類，一類是遺傳因素，另一類是后天因素。癲癇可由遺傳異常引起，如多態性、拷貝數變異；也可因腦損傷而導致[2]。目前臨床常用的經典抗癲癇發作藥物主要是靶向離子通道或神經遞質系統發揮作用[3]，這僅提供對癥治療，很難改變疾病進展，還會帶來一些副作用（如疲勞、易怒、頭暈），約30%的癲癇為藥物難治性癲癇，這反映了癲癇發病機制的復雜性以及開發新的治療策略這一迫切需要。準確了解癲癇發生和復發的機制仍然是大量臨床前和臨床研究的主題，這將為新的治療策略開辟道路[4]，從而有利于尋找新的治療靶點以控制癲癇發作的進展并預防癲癇。本文對線粒體途徑相關的癲癇發病機制進行綜述，旨在進一步了解線粒體功能在癲癇發作和發展過程中的作用，以期開辟新的治療途徑。
1 線粒體與癲癇的關系
線粒體是合成三磷酸腺苷（Adenosine-triphosphate，ATP）和氧化磷酸化的重要部位。線粒體通過產生能量，來維持神經元細胞的電活動以及合成谷氨酸等神經遞質。作為終末分化細胞，神經元再生能力相對欠缺，且由于自身的高能量需求，它們更容易出現線粒體功能障礙。癲癇發作與線粒體功能障礙相互作用，互為因果[5]。因而了解線粒體中何種途徑在癲癇發病過程中發揮作用十分重要，這有利于未來針對患者選擇適宜的抗癲癇發作藥物[5]。線粒體中與癲癇發病有關的機制除目前經典的離子通道、神經遞質、能量耗竭和氧化應激等，線粒體遺傳物質突變、移動變化障礙等也與之密切相關。
2 線粒體影響癲癇發作的途徑
2.1 能量耗竭
線粒體生物氧化呼吸鏈是能量產生的最后共同通路，由兩個移動電子載體和5種膜蛋白復合體組合而成，通過進行電子傳遞，完成氧化磷酸化而產生ATP。呼吸鏈酶活性或結構的改變都可能引起其功能障礙從而干擾氧化磷酸化的過程并損害Na+-K+ ATP 酶活性，導致膜電位減低，神經元過度興奮，從而引發癲癇。突觸是ATP消耗的主要部位，ATP可為發生在突觸前的較多耗能過程提供動力，例如，在一項大鼠海馬切片實驗中發現，神經遞質釋放所需的主要能量來自于氧化磷酸化[6]。這表明線粒體來源的ATP對突觸囊泡循環具有十分重要的支持作用，線粒體的能量耗竭會導致突觸傳遞障礙，使得興奮-抑制神經遞質傳遞平衡被打破而導致癲癇發作。線粒體DNA和核DNA 的突變可導致氧化磷酸化功能障礙，在5種復合物中，編碼NADH/輔酶Q氧化還原酶復合體（線粒體復合物1） 的基因突變是更多見的導致癲癇的原因[7]。人腦組織本身就是高耗能區，癲癇的發作會進一步消耗能量，因此，呼吸鏈功能障礙與癲癇發作之間會形成不良循環，二者相互影響，加劇病情。
目前主流的代謝療法-生酮飲食可以通過增加乙酰輔酶A等途徑增強線粒體ATP的產生，有研究發現在生酮飲食治療開始后三個月，觀察到癲癇發作的減少率達85%[8]，最近的一項臨床研究中，使用生酮飲食改進的阿特金斯飲食療法治療24周后，成年患者在12周內表現出顯著的癲癇發作減少[9]。
2.2 氧化應激損傷
作為活性氧的主要產生場所，線粒體極易被強活性的自由基損傷而導致功能缺失。活性氧的增高，可造成線粒體呼吸減少，脂質過氧化、蛋白質和酶活性降低以及細胞損傷[10]，蛋白質被氧化會導致一些關鍵酶的活性降低，甚至其功能結構也會被改變。脂質過氧化會使細胞膜受損，細胞膜通透性和蛋白活性發生改變[11]。有研究表示活性氧造成的最嚴重的損害是脂質的過氧化，脂質過氧化的傳播是癲癇樣活動進展的原因[12]。由于線粒體豐富，耗氧量高，鐵含量較高且抗氧化物酶含量低導致清除自由基能力差[11]，大腦常因承載過量的活性氧等導致神經細胞的死亡，進一步出現癲癇發作。
導致癲癇表型的線粒體DNA改變是癲癇與氧化應激或線粒體功能障礙之間聯系的最有力證據。其中最常見的包括肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維病（Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF）、亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh綜合征）和阿-斯綜合征（Albers - huttenlocher，AHS）綜合征。MERFF是由影響電子傳遞鏈的復合體I的tRNALys基因的改變引起的，有證據表明培養的MERRF患者細胞活性氧升高而ATP減少的同時抗氧化基因的表達也增多[13]。另一項研究表明，氧化應激的遺傳和藥理靶向作用可以減弱與Leigh綜合征相關的神經退行性變[14]。
上述研究表明，過量的線粒體超氧化物產生是癲癇發作和發展的一個重要因素，使用各種降低氧化應激的化合物治療可以防止癲癇誘發的神經元死亡。目前線粒體靶向抗氧化劑、多酚、維生素、硫醇和核因子E2相關因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）激活劑在癲癇中的神經保護作用均對此有所證實[15]。
2.3 鈣穩態受損與谷氨酸釋放增多
線粒體儲存細胞內的鈣離子，神經元鈣離子可調節細胞興奮性以及神經細胞突觸傳遞，因此在線粒體功能障礙導致鈣穩態受損時，癲癇便容易發生。癲癇發作時谷氨酸大量釋放，聚集在神經細胞突觸部位，與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體結合，激活NMDA受體使鈣通道打開，大量鈣離子進入細胞，造成神經細胞鈣超載[16]。有研究將嗜鉻細胞瘤細胞暴露于谷氨酸中，觀察發現細胞內鈣離子含量升高，通過藥物抑制谷氨酸釋放后，胞內鈣離子含量明顯減低，證明了谷氨酸誘導細胞損傷的作用與鈣離子內流有關[16]。鈣離子升高還可以壓制抑制性突觸的傳遞，促進鈣離子內流及興奮性突觸長時程增強[17]。過量的鈣離子在細胞內長期存在容易導致細胞結構和功能的可塑性改變，影響神經細胞的興奮和突觸傳遞，引起癲癇發作。線粒體鈣超載也會進一步造成線粒體損傷、線粒體通透性轉換以及促凋亡蛋白的釋放[18]，除了谷氨酸的興奮性毒性外，鈣超載還通過氧化應激，激活內質網應激的方式誘導神經元死亡。
因此，提高腦中的抑制性神經遞質如γ-氨基丁酸，抑制細胞中谷氨酸的含量以及過量的鈣是癲癇發作的可靠治療方法，例如可調節細胞內鈣的左乙拉西坦已被證實在成人卒中后癲癇患者、小兒癲癇患者的治療中發揮了作用[19]。
2.4 線粒體DNA突變
線粒體擁有自己的DNA，即線粒體DNA（Mitochondrial，mtDNA），雖然結構簡單，但編碼許多關鍵的蛋白質組裝。線粒體DNA被許多蛋白質包裹，形成一個均勻分布在線粒體基質內的類核[20]，但其與內膜呼吸鏈過于接近，容易因環境導致突變頻率較高。在由mtDNA基因突變引起的MERRF和線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作（Mitockondrial encephalomyopathy with lactic acidsis and strokelink episodes，MELAS）等綜合征中均有癲癇發作的表現[21]。比如MERRF主要是由mtDNA中的m.8344A> G突變引起的[22]而m.3243A>G的突變則與MELAS相關。有研究表示，在兒童原發性線粒體病患者中綜合征性（尤其MELAS）mtDNA基因變異及參與mtDNA維持/表達/翻譯機制的基因變異者更容易共患癲癇[23]。mtDNA突變導致癲癇的具體機制也與此前提及的三種機制有密切關系，線粒體DNA突變造成其呼吸鏈功能障礙，機體能量供應不足，易累及能量需求較大的腦組織而出現癲癇發作，反復或持續的癲癇發作引起的氧化應激又會使線粒體DNA暴露于高活性氧的環境中，使其更容易被攻擊受損而出現核酸鏈斷裂或堿基改變，導致突變[24]。此外，西班牙的一項研究發現證實了MELAS綜合征患者腦脊液中興奮性神經遞質谷氨酸水平的升高[25]。
目前對mtDNA突變導致的癲癇主要采取對癥支持療法，效果不佳。對于此類疾病的治療也因分子生物學領域研究的不斷進步有了新思路，例如可以運用基因組編輯技術修復突變的線粒體基因，研究表示長期雷帕霉素治療也能顯著改善中等突變負荷的成纖維細胞線粒體呼吸，完全挽救其生物能缺陷[26]。
2.5 輔酶Q10缺乏
輔酶Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）是一種內源性合成的脂類物質。CoQ10的主要功能是將電子從線粒體復合物中穿梭到線粒體呼吸鏈的泛素細胞色素c還原酶（復合體3）。泛素是泛素酮的還原形式，它也含有抗氧化特性，使蛋白質、膜中的脂質和mtDNA免受損傷。伊朗的一項對照研究中，39例癲癇發作患者和35名健康對照者對比，癲癇發作患者的CoQ10水平顯著降低，推斷CoQ10缺乏可能是癲癇患者臨床表現的重要因素[27]。癲癇是一些CoQ10代謝異常相關的線粒體疾病中較為常見的發作表型[28]，例如輔酶Q4（COQ4）基因變異致原發性輔酶Q10缺乏癥的患兒，其主要的臨床表現就包括癲癇發作[29]。
在癲癇持續期和自發發作期，注射紅藻酸鹽可使小鼠模型的癲癇發作更為嚴重，CoQ10預處理可明顯改善癲癇的嚴重程度并減少發病率[30]。亞慢性劑量（100 mg/kg）口服CoQ10可延緩腹腔注射戊四氮（25 mg/kg）引起的陣攣性發作和肌陣攣性發作，也可減少電休克誘發癲癇模型中強直性癲癇發作的發生[31]，CoQ10可能通過抑制小膠質細胞與其引起的神經炎癥發揮神經保護作用[30]。因此，具有抗炎活性或能夠防止神經膠質細胞激活的CoQ10藥物可能是治療癲癇的希望。
2.6 線粒體移動異常
膜電位在線粒體受到損傷時下降明顯，伴隨著線粒體通透性升高，細胞色素C與凋亡誘導因子被轉運到細胞質中誘導細胞凋亡，而細胞凋亡又會導致神經元對于癲癇造成的損傷更加敏感[32]。所以，受損線粒體的及時清除非常關鍵。線粒體移動可以清除因各種原因受損而難以發揮正常作用的線粒體，線粒體移動可以將受損的線粒體逆向運送到細胞質進行降解和循環利用，健康的線粒體也會順向運動至神經元的作用部位來發揮作用。線粒體通過移動使得細胞內的線粒體處于正確的位置以發揮其重要的作用，在出現病理損傷時，線粒體也是通過移動至合適的位置來進行應對[33]。
可在神經元中與一些銜接蛋白形成復合物來調節線粒體沿微管長距離移動的Miro蛋白是線粒體外膜主管運動的蛋白質，在線粒體的移動變化中發揮橋梁作用，此外還有研究顯示Miro的表達量也與線粒體的移動活力呈一定程度的正相關[34]。研究表明提高線粒體Miro1的表達不僅可以促進損傷線粒體的靜止與自噬，還能降低腦組織的氧化應激損傷，從而減少神經元細胞凋亡，這可能會是癲癇發作后神經保護新靶點[33]。
2.7 免疫功能異常
線粒體功能障礙導致多發性硬化癥與1型糖尿病表明其和免疫功能障礙之間存在聯系[35，36]。有報道表示POLG突變的AHS綜合征患者腦脊液中的炎癥因子與自身抗體都有所增高，此外免疫病理機制和能量代謝相依賴這一過程也在有關癲癇綜合征和拉斯穆森（Rasmussen）腦炎的病因研究中被提及，因此免疫功能障礙或許是一個尚未深入研究的因素。
3 小結與展望
線粒體功能與癲癇之間關系復雜，線粒體呼吸鏈障礙導致ATP的生成不足從而使神經元發生去極化而興奮，促使癲癇發作，后者又會在短時間內消耗較多的能量，它們互相作用從而導致病情更為嚴重；線粒體氧化應激導致的細胞膜脂質過氧化，也會誘導神經元的凋亡，增加癲癇易感性；谷氨酸過多與鈣穩態破壞導致腦內興奮-抑制性平衡被打破而誘發癲癇； 線粒體遺傳物質突變與CoQ10的缺乏，會導致呼吸鏈的功能障礙與氧化損傷，導致線粒體功能障礙，線粒體免疫功能與移動變化障礙也與癲癇有著密切的聯系。從線粒體途徑去探討癲癇形成，是了解癲癇發病機制的新角度，探討線粒體相關分子機制和結構功能障礙以及mtDNA的改變，可以幫助尋找抗癲癇藥物的新靶點。癲癇具有多種發作類型，臨床表現也較為多變，目前許多針對線粒體這一途徑給藥的研究仍停留在動物模型上，具有一定局限性。未來應進一步探索線粒體在癲癇發病中的作用，以研制不良反應更少、治療效果更佳、能改變疾病進程甚至逆轉耐藥性癲癇發生的新藥物。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。