熱性驚厥（Febrile seizures，FS）是兒科最常見的神經系統疾病之一，常見于3月齡～5歲的兒童。大部分的FS患兒預后較好，但是有的熱性驚厥后會向著難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）發展。癲癇一種常見的慢性神經系統疾病 ，RE大約占據癲癇的1/3，目前RE的病因復雜多樣，其機制尚不完全明確，FS后會有很多病理生理變化，如炎癥反應、血腦屏障的變化和氧化應激等，而這些變化會后續有可能會導致RE的發生，而炎癥是始終串聯所有生理變化的主要反應。本文主要對于FE后所導致的RE的發病機制進行了分析。
引用本文： 喬啟程, 譚新璐, 楊燦, 李學斌, 李秋波. 熱性驚厥與難治性癲癇的相關性研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 330-334. doi: 10.7507/2096-0247.202303006 復制
熱性驚厥（Febrile seizures，FS）是兒童中最常見的神經系統疾病之一，被定義為發熱至少38℃且沒有中樞神經系統感染和電解質紊亂的驚厥發作[1]。FS可分為2類，單純性FS是24 h內發作一次，全身性發作，持續時間<15 min；而復雜性FS是24 h內反復發作，局灶性發作，持續時間>15 min[2]。70%的FS為單純性，25%為復雜性，5%被歸類為熱性驚厥持續狀態 （Febrile status epilepticus，FSE）[1]。但是發病機制現在依然不是很確切，許多研究表明神經炎癥反應，尤其是涉及細胞因子的神經炎癥反應與發熱期間的FS有關，細胞因子是參與多種感染和免疫現象的蛋白質，活化的細胞因子網絡可能在FS的發病機理中起作用[3]。
癲癇是一種常見的的慢性神經系統疾病，并影響至少全世界約5 000萬人[4]。難治性癲癇 （Refractory epilepsy，RE） 定義為2種適當且足夠的抗癲癇發作藥物并且在體內達到最佳有效濃度之后未能控制癲癇發作[5]。RE發生在癲癇病例的30% 中，并與行為和社會經濟困難有關[6]。目前RE的發病機制尚不清楚。
有研究表明單純性FS的兒童中有1%～2%會發展為癲癇，而無FS病史的兒童中約有0.5%會發展為癲癇，復雜性FS的兒童風險更高，有6%～8%的兒童后來被診斷為癲癇[1]。Symonds等[7]在一項為期9年的隨訪研究中，長時間的FS后癲癇的發生率為14% ，并且長時間的FS通常是在2年內診斷為癲癇。長期的FS或FSE所導致的癲癇多為顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy ，TLE）[8]。而成年TLE的成年病例常伴有長期FS的病史[9]。TLE通常是難治性的，并且與嚴重的認知和情緒問題有關[9]。RE的發病機制有多藥耐藥基因和多藥耐藥相關蛋白[10]、神經網絡假說[11]、線粒體功能異常[12]、海馬硬化[13]、炎癥機制[14]、血腦屏障[15]和氧化應激[16]。而與FS后導致RE的有關的機制有炎癥機制[14]、血腦屏障[17]、氧化應激[18]和微血管[19]等有關。以下是本篇綜述對FS后導致RE發病機制的回顧研究，為預防FS后的難治性癲癇發作提供參考依據。
1 炎癥介質
在FS發作時對發熱起到重要作用的是炎癥細胞因子水平的升高[20]。且促炎和抗炎細胞因子都會產生，參與誘導急性期炎癥反應[2]。FS患兒血清促炎性細胞因子γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）及抗炎性細胞因子白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、白細胞介素1受體拮抗劑（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）水平明顯升高[21]。這些被產生和釋放的細胞因子如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF- α）、IL-1 和 IL-6，是來源于活化后的小膠質細胞[22–23]。星形膠質細胞也能產生多種促炎介質，包括細胞因子和趨化因子，從而激活先天免疫和適應性免疫應答[24]。炎癥反應的發生是以產生巨噬細胞和中性粒細胞等白細胞來激活的，來抵抗由病原體入侵引起的感染，緊隨其后將細胞因子釋放到被感染的局部區域[23]。巨噬細胞釋放的促炎細胞因子包括IL-6和IL-1等，這些促炎細胞因子與抗炎細胞因子將同一時間釋放[25]。如果局部區域的炎癥控制不住，促炎介質將會到整個循環當中去，其結果就是會產生整體的炎癥反應，進而致使細胞因子在整體循環中的產生和釋放的增加，而與血腦屏障細胞可以相互作用的外周細胞因子水平也會被進一步提高，致使這些細胞因子進入人體的中樞神經系統[23]。白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）是炎癥反應的重要調節因子，也是一種眾所周知的內源性熱原，IL-1β有助于發熱的產生[25-26]。而且，發熱導致大腦中這種細胞因子的產生，釋放時，IL-1β與海馬和其他對癲癇敏感區域的神經元表達的白細胞介素-1受體（Interleukin-1 receptor，IL-1R）結合，導致神經元興奮性增強，導致可能的耐藥性和癲癇閾值降低[26]。
Westbrook等[27]報道的病例被認為是第二例因FS對IL-1型受體拮抗阿那白滯素有反應的超RE狀態，也是第一例成年患者的此類病例，所以在未來可以多應用抗炎劑或者受體拮抗劑，如IL-1型受體拮抗劑阿那白滯素等來緩解FS后的炎癥反應來降低RE的易感性。Megan等[9]通過使用臨床上可用的抗炎劑抑制炎癥介質來減輕FS誘導的海馬興奮性。
2 氧化應激
神經炎癥和氧化應激是嚴格相關的，可以相互加強[28–30]。FS后的炎癥反應和氧化應激也是互相影響的，即FS后產生的一系列炎癥和氧化應激為之后的可能的RE的發作的易感性提供可能的參考，FS的發生有炎癥反應和氧化應激，而炎癥反應又和氧化應激相關聯，所以氧化應激也可能是FS后導致RE易感性增加的原因[18]。氧化應激（Oxidative stress，OS）是由活性氧（Reactive oxygen species， ROS）產生和清除之間的不平衡產生的，最終通過異常脂質過氧化或蛋白質氧化等過程對細胞內成分造成潛在損害[28]。
在發熱感染期間Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）的激活可通過誘導質膜中NADPH氧化酶（NADPH Oxidases）的轉錄和磷酸化或通過增加線粒體中OS的產生而導致活性氧的產生，并通過誘導酶誘導型一氧化氮合酶 （Inducible nitric oxide synthase，iNOS）產生反應性氮 （Reactive nitrogen species，RNS）[31]。反過來，氧化應激通過促進其與硫氧還蛋白相互作用蛋白的解離來激活抗氧化蛋白硫氧還蛋白，從而導致Nod樣受體3（NOD-like Receptor-3，NLRP3）炎癥小體的激活[30]。有研究表明，抑制ROS或RNS的產生可改善癲癇持續狀態后的存活率和認知缺陷，并減少神經元損傷[16，29]。高遷移率族蛋白1 （High mobility group box 1 protein，HMGB1） 是通過氧化神經元損傷釋放的常見損傷相關分子模式 （Damage associated molecular patterns，DAMPs）；HMGB1細胞質易位啟動炎癥小體激活并釋放到細胞外空間，這種機制被證明是癲癇發作的誘因[28]。細胞外HMGB1的存在會導致神經元亞群的選擇性脆性 （如錐體和顆粒細胞神經元） 在炎癥環境中過度興奮和突觸功能障礙，進一步增強癲癇發作活性[29]。抑制大腦中核因子-kB（（Nuclear factor-k-gene binding，NF-kB）信號轉導可降低脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的NADPH氧化酶和iNOS在不同外周細胞中的表達[32]。OS也是導致葡萄糖代謝減少而引起癲癇發作的的原因[32]。NADPH氧化酶介導的活性氧異常產生是癲癇氧化應激的一個主要來源，并進一步與發作間期葡萄糖代謝低下有關[29]。而癲癇持續狀態或創傷引起的NADPH氧化酶活性升高直接或間接通過利用谷胱甘肽還原所需的NADPH增加穩態的過氧化氫水平，導致糖酵解抑制，增加細胞對氧化應激的敏感性[28]。
3 血腦屏障
血腦屏障是將全身血液與腦實質分開的復雜屏障，由多種類型細胞組成，主要由內皮細胞之間的緊密連接以及周細胞和神經膠質末端形成，因此，它代表了一種復雜且高度絕緣的屏障[33]。FS好發于兒童，而兒童的血腦屏障發育的不夠完善，即血腦屏障不夠完整，這也是FS的病因之一[9]。血腦屏障是維持大腦內環境穩定，以維持大腦最佳狀態的的保證，FS發病后會有血腦屏障完整性的破壞，以至于血腦屏障的的滲透性增加[3]。
小膠質細胞已被證明也會表達TLRs，如 TLR-3 和 TLR-4，它們識別病原體相關分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），包括病毒感染或LPS的成分，導致小膠質細胞被激活表達Toll樣受體，進而影響血腦屏障的完整性[24，34]。LPS不僅是革蘭氏陰性細菌細胞壁外壁的組成成分，也是TLR-4的配體，血腦屏障也會收到LPS的破壞，并且血腦屏障的功能也會受其影響，在發熱感染期間TLRs識別LPS成分，天然免疫反應會被激活，致使促炎和抗炎細胞因子的表達[34，35]，并且通過改變內皮細胞的緊密連接，影響星形膠質細胞的功能和結構變化，導致血腦屏障的通透性增加，導致炎癥因子水平升高[36]。通過血腦屏障進入的細胞因子也會激活小膠質細胞 [37]，有研究表示駐留在易癲癇發作的大腦區域的小膠質細胞中IL-1β 和TNF-α 的短暫增加可以誘導大腦中持久而深刻的突觸變化，此事件鏈有助于產生和建立可過度興奮的神經元網絡，導致癲癇閾值的下降，從而導致癲癇發作[14]。
血腦屏障功能障礙最后的結果通常是血管周圍腦組織中白蛋白的外滲[38]，這種現象導致血管周圍星形膠質細胞中轉化生長因子-β （Transforming growth factor-β，TGF-β））受體2和相關的SMAD2信號激活[39]。隨后一系列基因的轉錄變化極大地改變了星形細胞的功能; 變化包括內向整流鉀通道的下調 、水通道蛋白4 （Aquaporin Protein 4，AQP4））通道以及谷氨酸轉運體1（（Glial glutamate transporter 1，GLT1）和谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白（Glutamate-aspartate transporter，GLAST），因此，細胞外鉀和谷氨酸增加，水穩態被破壞，促進神經元網絡過度興奮、降低癲癇發作閾值和耐藥性[33]。有些證據表明星形膠質細胞中的TGFβ 信號傳導還參與細胞外基質重塑、抑制性神經元周圍神經周神經內網的降解和反應性興奮性突觸形成，這有可能導致癲癇發作和耐藥性[40]。
4 微血管病變
微血管病變與癲癇中的血腦屏障功能障礙和神經炎癥相關，主要是由于FS后血腦屏障的通透性的改變[19，41]。在各種嚙齒動物癲癇模型中，海馬、杏仁核和新皮質的微血管密度增加，并伴有血腦屏障滲漏[42]。在人TLE中，已觀察到傳入血管減少、形態異常血管和內皮基底膜增加，臨床和實驗證據都表明，基底膜的變化，如弦狀血管和突起，表明并可視化了內皮細胞增殖和屏障生成之間的不平衡[43–44]。血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）似乎起著至關重要的作用[43]。VEGF由內皮細胞和其他細胞分泌，以響應缺氧，它還促進炎癥細胞向損傷部位的動員，維持局部炎癥過程并誘導內皮細胞合成促血管生成因子[45–46]。血管的生成與VEGF誘導的炎癥與血腦屏障通透性增加相關，影響局部血管網絡，從而觸發神經炎癥因子，并促進癲癇發作進展[47]。反復發作會導致小動脈和毛細血管中的周細胞損傷、神經血管脫鉤。血管解剖結構改變后，其生理功能會受到影響，表現為神經血管脫鉤，隨后導致低灌注、破壞實質穩態并可能導致癲癇發作[41，43]。
5 海馬病變
海馬結構是大腦邊緣系統的一部分，是記憶、學習和情感等高級的神經活動過程中起到主要作用的組織器官[48]。FS尤其是FSE與日后的海馬硬化，特別是TLE的患病風險的增加是有關的[8]。TLE是常見的難治性癲癇，通常需要手術切除以緩解癲癇發作，其主要病理基礎是海馬硬化，而海馬硬化的特征是海馬神經細胞喪失和海馬神經膠質增生[8]。FS可導致海馬CA3區神經元缺失和膠質增生[49]。所以在海馬硬化癥中CA4區和CA3區中會有部分神經軸突的減少，其原因或許是苔蘚纖維發芽和顆粒細胞脫失的代償結果，癲癇的發作與這些病理改變是密不可分的[48]。在海馬硬化癥中，會有局部區域的回路，可以導致神經元同步化，是由齒狀回的分子層中會有苔蘚纖維側枝與頂端樹突和顆粒細胞棘形成的興奮性突觸，這些改變可能與神經元的減少有關[50]。所以海馬內異常的興奮性環路的形成是由苔蘚纖維的出芽引起的，也是顳葉癲癇的重要的病理學基礎[50]。
6 小結和展望
綜上，炎癥反應雖然是機體的防御機制，但是也會對中樞系統造成損傷， FS會影響癲癇的發病率，尤其是RE，FS的發生導致很多炎癥介質、細胞因子以及在病原體上表達的PAMPs，會提高神經系統的興奮性而降低癲癇發病的閾值，也會破壞血腦屏障的完整性使滲透增加，造成氧化應激反應來增加RE的易感性。FS后的炎癥反應貫穿著其他機制，所以在FS后的抗炎治療和抗氧化治療對于RE的還是有待研究。以上的發病機制為為預防FS后的難治性癲癇提供了良好的基礎，炎癥介質、血腦屏障、氧化應激等每一個發病機制都互相有聯系和影響，因此深入探討FS后的難治性癲癇的發病機制，來以此實施難治性的針對性治療方案，在未來仍需進一步研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
熱性驚厥（Febrile seizures，FS）是兒童中最常見的神經系統疾病之一，被定義為發熱至少38℃且沒有中樞神經系統感染和電解質紊亂的驚厥發作[1]。FS可分為2類，單純性FS是24 h內發作一次，全身性發作，持續時間<15 min；而復雜性FS是24 h內反復發作，局灶性發作，持續時間>15 min[2]。70%的FS為單純性，25%為復雜性，5%被歸類為熱性驚厥持續狀態 （Febrile status epilepticus，FSE）[1]。但是發病機制現在依然不是很確切，許多研究表明神經炎癥反應，尤其是涉及細胞因子的神經炎癥反應與發熱期間的FS有關，細胞因子是參與多種感染和免疫現象的蛋白質，活化的細胞因子網絡可能在FS的發病機理中起作用[3]。
癲癇是一種常見的的慢性神經系統疾病，并影響至少全世界約5 000萬人[4]。難治性癲癇 （Refractory epilepsy，RE） 定義為2種適當且足夠的抗癲癇發作藥物并且在體內達到最佳有效濃度之后未能控制癲癇發作[5]。RE發生在癲癇病例的30% 中，并與行為和社會經濟困難有關[6]。目前RE的發病機制尚不清楚。
有研究表明單純性FS的兒童中有1%～2%會發展為癲癇，而無FS病史的兒童中約有0.5%會發展為癲癇，復雜性FS的兒童風險更高，有6%～8%的兒童后來被診斷為癲癇[1]。Symonds等[7]在一項為期9年的隨訪研究中，長時間的FS后癲癇的發生率為14% ，并且長時間的FS通常是在2年內診斷為癲癇。長期的FS或FSE所導致的癲癇多為顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy ，TLE）[8]。而成年TLE的成年病例常伴有長期FS的病史[9]。TLE通常是難治性的，并且與嚴重的認知和情緒問題有關[9]。RE的發病機制有多藥耐藥基因和多藥耐藥相關蛋白[10]、神經網絡假說[11]、線粒體功能異常[12]、海馬硬化[13]、炎癥機制[14]、血腦屏障[15]和氧化應激[16]。而與FS后導致RE的有關的機制有炎癥機制[14]、血腦屏障[17]、氧化應激[18]和微血管[19]等有關。以下是本篇綜述對FS后導致RE發病機制的回顧研究，為預防FS后的難治性癲癇發作提供參考依據。
1 炎癥介質
在FS發作時對發熱起到重要作用的是炎癥細胞因子水平的升高[20]。且促炎和抗炎細胞因子都會產生，參與誘導急性期炎癥反應[2]。FS患兒血清促炎性細胞因子γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）及抗炎性細胞因子白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、白細胞介素1受體拮抗劑（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）水平明顯升高[21]。這些被產生和釋放的細胞因子如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF- α）、IL-1 和 IL-6，是來源于活化后的小膠質細胞[22–23]。星形膠質細胞也能產生多種促炎介質，包括細胞因子和趨化因子，從而激活先天免疫和適應性免疫應答[24]。炎癥反應的發生是以產生巨噬細胞和中性粒細胞等白細胞來激活的，來抵抗由病原體入侵引起的感染，緊隨其后將細胞因子釋放到被感染的局部區域[23]。巨噬細胞釋放的促炎細胞因子包括IL-6和IL-1等，這些促炎細胞因子與抗炎細胞因子將同一時間釋放[25]。如果局部區域的炎癥控制不住，促炎介質將會到整個循環當中去，其結果就是會產生整體的炎癥反應，進而致使細胞因子在整體循環中的產生和釋放的增加，而與血腦屏障細胞可以相互作用的外周細胞因子水平也會被進一步提高，致使這些細胞因子進入人體的中樞神經系統[23]。白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）是炎癥反應的重要調節因子，也是一種眾所周知的內源性熱原，IL-1β有助于發熱的產生[25-26]。而且，發熱導致大腦中這種細胞因子的產生，釋放時，IL-1β與海馬和其他對癲癇敏感區域的神經元表達的白細胞介素-1受體（Interleukin-1 receptor，IL-1R）結合，導致神經元興奮性增強，導致可能的耐藥性和癲癇閾值降低[26]。
Westbrook等[27]報道的病例被認為是第二例因FS對IL-1型受體拮抗阿那白滯素有反應的超RE狀態，也是第一例成年患者的此類病例，所以在未來可以多應用抗炎劑或者受體拮抗劑，如IL-1型受體拮抗劑阿那白滯素等來緩解FS后的炎癥反應來降低RE的易感性。Megan等[9]通過使用臨床上可用的抗炎劑抑制炎癥介質來減輕FS誘導的海馬興奮性。
2 氧化應激
神經炎癥和氧化應激是嚴格相關的，可以相互加強[28–30]。FS后的炎癥反應和氧化應激也是互相影響的，即FS后產生的一系列炎癥和氧化應激為之后的可能的RE的發作的易感性提供可能的參考，FS的發生有炎癥反應和氧化應激，而炎癥反應又和氧化應激相關聯，所以氧化應激也可能是FS后導致RE易感性增加的原因[18]。氧化應激（Oxidative stress，OS）是由活性氧（Reactive oxygen species， ROS）產生和清除之間的不平衡產生的，最終通過異常脂質過氧化或蛋白質氧化等過程對細胞內成分造成潛在損害[28]。
在發熱感染期間Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）的激活可通過誘導質膜中NADPH氧化酶（NADPH Oxidases）的轉錄和磷酸化或通過增加線粒體中OS的產生而導致活性氧的產生，并通過誘導酶誘導型一氧化氮合酶 （Inducible nitric oxide synthase，iNOS）產生反應性氮 （Reactive nitrogen species，RNS）[31]。反過來，氧化應激通過促進其與硫氧還蛋白相互作用蛋白的解離來激活抗氧化蛋白硫氧還蛋白，從而導致Nod樣受體3（NOD-like Receptor-3，NLRP3）炎癥小體的激活[30]。有研究表明，抑制ROS或RNS的產生可改善癲癇持續狀態后的存活率和認知缺陷，并減少神經元損傷[16，29]。高遷移率族蛋白1 （High mobility group box 1 protein，HMGB1） 是通過氧化神經元損傷釋放的常見損傷相關分子模式 （Damage associated molecular patterns，DAMPs）；HMGB1細胞質易位啟動炎癥小體激活并釋放到細胞外空間，這種機制被證明是癲癇發作的誘因[28]。細胞外HMGB1的存在會導致神經元亞群的選擇性脆性 （如錐體和顆粒細胞神經元） 在炎癥環境中過度興奮和突觸功能障礙，進一步增強癲癇發作活性[29]。抑制大腦中核因子-kB（（Nuclear factor-k-gene binding，NF-kB）信號轉導可降低脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的NADPH氧化酶和iNOS在不同外周細胞中的表達[32]。OS也是導致葡萄糖代謝減少而引起癲癇發作的的原因[32]。NADPH氧化酶介導的活性氧異常產生是癲癇氧化應激的一個主要來源，并進一步與發作間期葡萄糖代謝低下有關[29]。而癲癇持續狀態或創傷引起的NADPH氧化酶活性升高直接或間接通過利用谷胱甘肽還原所需的NADPH增加穩態的過氧化氫水平，導致糖酵解抑制，增加細胞對氧化應激的敏感性[28]。
3 血腦屏障
血腦屏障是將全身血液與腦實質分開的復雜屏障，由多種類型細胞組成，主要由內皮細胞之間的緊密連接以及周細胞和神經膠質末端形成，因此，它代表了一種復雜且高度絕緣的屏障[33]。FS好發于兒童，而兒童的血腦屏障發育的不夠完善，即血腦屏障不夠完整，這也是FS的病因之一[9]。血腦屏障是維持大腦內環境穩定，以維持大腦最佳狀態的的保證，FS發病后會有血腦屏障完整性的破壞，以至于血腦屏障的的滲透性增加[3]。
小膠質細胞已被證明也會表達TLRs，如 TLR-3 和 TLR-4，它們識別病原體相關分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），包括病毒感染或LPS的成分，導致小膠質細胞被激活表達Toll樣受體，進而影響血腦屏障的完整性[24，34]。LPS不僅是革蘭氏陰性細菌細胞壁外壁的組成成分，也是TLR-4的配體，血腦屏障也會收到LPS的破壞，并且血腦屏障的功能也會受其影響，在發熱感染期間TLRs識別LPS成分，天然免疫反應會被激活，致使促炎和抗炎細胞因子的表達[34，35]，并且通過改變內皮細胞的緊密連接，影響星形膠質細胞的功能和結構變化，導致血腦屏障的通透性增加，導致炎癥因子水平升高[36]。通過血腦屏障進入的細胞因子也會激活小膠質細胞 [37]，有研究表示駐留在易癲癇發作的大腦區域的小膠質細胞中IL-1β 和TNF-α 的短暫增加可以誘導大腦中持久而深刻的突觸變化，此事件鏈有助于產生和建立可過度興奮的神經元網絡，導致癲癇閾值的下降，從而導致癲癇發作[14]。
血腦屏障功能障礙最后的結果通常是血管周圍腦組織中白蛋白的外滲[38]，這種現象導致血管周圍星形膠質細胞中轉化生長因子-β （Transforming growth factor-β，TGF-β））受體2和相關的SMAD2信號激活[39]。隨后一系列基因的轉錄變化極大地改變了星形細胞的功能; 變化包括內向整流鉀通道的下調 、水通道蛋白4 （Aquaporin Protein 4，AQP4））通道以及谷氨酸轉運體1（（Glial glutamate transporter 1，GLT1）和谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白（Glutamate-aspartate transporter，GLAST），因此，細胞外鉀和谷氨酸增加，水穩態被破壞，促進神經元網絡過度興奮、降低癲癇發作閾值和耐藥性[33]。有些證據表明星形膠質細胞中的TGFβ 信號傳導還參與細胞外基質重塑、抑制性神經元周圍神經周神經內網的降解和反應性興奮性突觸形成，這有可能導致癲癇發作和耐藥性[40]。
4 微血管病變
微血管病變與癲癇中的血腦屏障功能障礙和神經炎癥相關，主要是由于FS后血腦屏障的通透性的改變[19，41]。在各種嚙齒動物癲癇模型中，海馬、杏仁核和新皮質的微血管密度增加，并伴有血腦屏障滲漏[42]。在人TLE中，已觀察到傳入血管減少、形態異常血管和內皮基底膜增加，臨床和實驗證據都表明，基底膜的變化，如弦狀血管和突起，表明并可視化了內皮細胞增殖和屏障生成之間的不平衡[43–44]。血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）似乎起著至關重要的作用[43]。VEGF由內皮細胞和其他細胞分泌，以響應缺氧，它還促進炎癥細胞向損傷部位的動員，維持局部炎癥過程并誘導內皮細胞合成促血管生成因子[45–46]。血管的生成與VEGF誘導的炎癥與血腦屏障通透性增加相關，影響局部血管網絡，從而觸發神經炎癥因子，并促進癲癇發作進展[47]。反復發作會導致小動脈和毛細血管中的周細胞損傷、神經血管脫鉤。血管解剖結構改變后，其生理功能會受到影響，表現為神經血管脫鉤，隨后導致低灌注、破壞實質穩態并可能導致癲癇發作[41，43]。
5 海馬病變
海馬結構是大腦邊緣系統的一部分，是記憶、學習和情感等高級的神經活動過程中起到主要作用的組織器官[48]。FS尤其是FSE與日后的海馬硬化，特別是TLE的患病風險的增加是有關的[8]。TLE是常見的難治性癲癇，通常需要手術切除以緩解癲癇發作，其主要病理基礎是海馬硬化，而海馬硬化的特征是海馬神經細胞喪失和海馬神經膠質增生[8]。FS可導致海馬CA3區神經元缺失和膠質增生[49]。所以在海馬硬化癥中CA4區和CA3區中會有部分神經軸突的減少，其原因或許是苔蘚纖維發芽和顆粒細胞脫失的代償結果，癲癇的發作與這些病理改變是密不可分的[48]。在海馬硬化癥中，會有局部區域的回路，可以導致神經元同步化，是由齒狀回的分子層中會有苔蘚纖維側枝與頂端樹突和顆粒細胞棘形成的興奮性突觸，這些改變可能與神經元的減少有關[50]。所以海馬內異常的興奮性環路的形成是由苔蘚纖維的出芽引起的，也是顳葉癲癇的重要的病理學基礎[50]。
6 小結和展望
綜上，炎癥反應雖然是機體的防御機制，但是也會對中樞系統造成損傷， FS會影響癲癇的發病率，尤其是RE，FS的發生導致很多炎癥介質、細胞因子以及在病原體上表達的PAMPs，會提高神經系統的興奮性而降低癲癇發病的閾值，也會破壞血腦屏障的完整性使滲透增加，造成氧化應激反應來增加RE的易感性。FS后的炎癥反應貫穿著其他機制，所以在FS后的抗炎治療和抗氧化治療對于RE的還是有待研究。以上的發病機制為為預防FS后的難治性癲癇提供了良好的基礎，炎癥介質、血腦屏障、氧化應激等每一個發病機制都互相有聯系和影響，因此深入探討FS后的難治性癲癇的發病機制，來以此實施難治性的針對性治療方案，在未來仍需進一步研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。