癲癇是一種常見的神經系統慢性疾病，其對患者的認知、心理及社會功能都有著一定的不良影響。迄今為止，抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）仍是癲癇的一線治療選擇，而在癲癇患者人群中，仍有許多癲癇患者在多種ASMs聯合使用的情況下仍無法有效控制癲癇發作，因此迫切需要一種新型作用靶點及機制的ASMs來為難治性癲癇患者人群帶來新的治療選擇與希望。吡侖帕奈作為一種新型第三代ASMs，相比于第二代ASMs主要傾向于通過調節離子通道或增強γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA） 作用等相關機制來發揮抗癲癇發作作用，吡侖帕奈主要是通過針對興奮性神經遞質-谷氨酸來發揮作用。吡侖帕奈是第一個選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受體拮抗劑，也是第一個選擇性抑制興奮性突觸后功能的ASMs，由于其獨特的作用靶點及機制，已被世界上許多國家批準用于局灶性及全面性癲癇患者的輔助添加治療與單藥治療。另外，隨著對吡侖帕奈神經保護、抗氧化、神經遞質調節等作用的發現，也為其他疾病治療提供了新的潛在選擇。本文主要對吡侖帕奈作用機制、藥代動力學、臨床試驗研究以及用于癲癇以外其他疾病治療研究等進行綜述。
引用本文： 張凱月, 鄭昭時, 王涵, 劉松巖. 吡侖帕奈臨床應用研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(3): 210-217. doi: 10.7507/2096-0247.202303008 復制
癲癇是常見的神經系統慢性疾病之一 ，影響著全球7000多萬人健康，其發病率呈雙峰分布，在嬰幼兒和老年人群中風險最高，癲癇的一線治療選擇包括20多種抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs），但約30%的癲癇患者仍無法有效控制癲癇發作，稱為難治性癲癇[1]。ASMs迭代更新為難治性癲癇患者帶來希望。吡侖帕奈（Perampanel，PER），一種新型第三代ASMs，是一種潛在的廣譜ASMs，具有新穎的作用機制，對于各種癲癇發作類型的癲癇患者來說可能是一種有效的補充，另外對PER神經保護、抗氧化、神經遞質調節等作用的發現，也為其他疾病治療提供了新的可能選擇。本文主要對PER作用機制、藥代動力學、相關臨床試驗以及用于癲癇以外其他疾病治療研究等進行綜述。
1 吡侖帕奈作用機制
中樞神經系統的興奮性突觸傳遞主要是由谷氨酸受體介導的，其包括離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體[2]，離子型谷氨酸受體在癲癇發作的產生和擴散中起著關鍵作用，因此其一直是ASMs開發的一個活躍靶點。離子型谷氨酸受體分為三種，即α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受體、N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA） 受體、紅藻氨酸 （Kainate，KA） 受體。其中AMPA受體已被證實在癲癇的產生與發展過程中有重要作用，AMPA受體是谷氨酸受體（Glutamate receptor，GluR）1～4四個亞基組成的四聚體，絕大多數是GluR1/2和GluR2/3異構體[3]，而GluR2亞基由于缺乏對Ca2+的滲透性，其決定了受體的關鍵生物物理性質，并在多種形式的長期突觸可塑性中起關鍵作用[4]。
PER是一種高選擇性AMPA受體拮抗劑，通過與突觸后膜上的AMPA受體非競爭性結合，從而抑制谷氨酸誘導的過度神經傳遞，發揮抗癲癇作用[5-6]，具體作用機制見圖1[7]。PER已被多個國家批準適用于≥4歲局灶性癲癇患者伴或不伴繼發性全面性癲癇發作的添加治療與單藥治療，以及適用于≥12歲原發性全面性強直-陣攣發作癲癇患者的輔助添加治療。另外，PER許多其他作用也陸續被發現：Chen等[8]通過大鼠創傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）模型試驗表明PER減弱了TBI誘導的腦水腫，腦挫傷量和粗大運動功能障礙，改善了TBI后的認知功能；研究表明AMPA受體拮抗劑PER可通過抗氧化和抗炎活性減輕創傷性腦損傷，并且PER可通過Akt/GSK3β信號傳導調控皮層神經元急性創傷性損傷后的神經元壞死[9]；還有研究發現通過調節Sirt3來保護神經血管單元免受外傷性損傷[10]。2022年Kawakita等[11]也提出了AMPA受體拮抗劑PER可減少小鼠蛛網膜下腔出血后的急性血腦屏障破壞。這都表明PER對創傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血等患者具有很大的治療潛力。
圖1
吡侖帕奈作用機制示意圖
2 藥代動力學
PER是一種選擇性的、中樞作用的、負變構的AMPA受體拮抗劑，具有良好的口服生物利用度和良好的藥代動力學特性。它主要在肝臟中廣泛代謝，主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，臨床研究的半衰期從53～136 h不等，平均半衰期為105 h，但在強誘導劑（如卡馬西平）存在的情況下半衰期可縮短[12]。另外不同劑量的PER（2、4、8、12 mg）對肝功能沒有臨床上重要的影響，是一種藥物誘導的肝毒性潛力較低的ASMs[13]。
PER不影響伴隨ASMs的血漿濃度，然而II期臨床研究的人群藥代動力學分析表明，卡馬西平、奧卡西平和苯妥英鈉對PER的代謝有誘導作用，導致較低的血藥濃度[14]。Patsalos等[15]發現PER呈線性劑量-濃度關系，血清PER濃度與年齡和性別無關，并且酶誘導型ASMs劑量依賴性降低PER濃度，其中卡馬西平和奧卡西平可以顯著降低PER濃度，其平均值分別降低了69%和37%，這可能是通過誘導CYP3A4介導的代謝。
關于PER在特殊人群（妊娠、兒童、老年）治療方面，PER在動物模型中沒有顯示出對生育或致畸作用有顯著影響，有實驗表明PER在懷孕的大鼠和兔中沒有觀察到與藥物相關的對生育和早期胚胎發育的影響，但與腸道憩室和特定的身體發育延遲（比如男性包皮分離、女性陰道張開）有關。另外有關妊娠婦女的藥代動力學模型及多劑量模擬預測顯示，在懷孕期間，PER總暴露劑量會減少（在懷孕結束時比非懷孕婦女低四倍，游離PER暴露量預計會降低三倍）。總之，有關妊娠期間PER應用數據還是有限，需要進一步臨床試驗研究提供證據支持，但是在可能的情況下監測PER藥物水平，以保持與非妊娠情況下類似的暴露劑量水平對防止妊娠期間癲癇發生還是很有必要的[16]。
在兒童人群中，一項PER相關研究的群體藥代動力學分析顯示，PER藥代動力學特性與年齡、體重或肝功能變化無關，不需要基于年齡或體重給藥，并且可以給予兒童與青少年、成年人相同的劑量，以實現有效的PER暴露[17]。
在老年人群中，日本一項前瞻性大樣本觀察研究納入≥65歲患者690例，與納入的3026例<65歲患者組相比，年齡≥65歲的患者癥狀改善率及癲癇發作控制率要高于<65歲的患者，且耐受性良好[18]。一項意大利研究回顧性分析了92例中位年齡為 69歲的患者，53例（57.6%）患者達到應答標準，22例23.9%）患者癲癇無發作[19]。多個試驗結果顯示添加PER治療與癲癇發作控制的改善及良好耐受性相關，可以作為老年癲癇患者的一種治療選擇，但需要密切監測不良事件的發生。
3 臨床試驗研究
3.1 局灶性癲癇
Krauss等[20]進行的206、208兩項研究都早已觀察到了PER有效性的初步證據，Ⅲ期304試驗也提供了I類證據表明8 mg與12 mg劑量的PER比安慰劑顯著降低了癲癇中位發作頻率，并且癲癇發作減少的幅度與其他最近批準的ASMs的臨床療效試驗報道相當[21]。另外，同樣評估PER有效性及耐受性的Ⅲ期臨床試驗305[22]、306[14]、335[23]也顯示出相同結果。一系列相關研究結果都表明，PER劑量耐受性良好，是安全可接受的，在人群中顯示了良好的風險/效益比[14，21-22]。但在耐受性方面，研究顯示快速滴定到高劑量可能會加劇不良事件發生，因此在臨床實踐中，臨床醫生可以通過更緩慢的滴定來減弱或消除不良事件。另外，PERⅢ期試驗335與之前的PER臨床試驗研究有些不同，不同之處在于：一是與之前的 III 期研究相比，研究335結果顯示8 mg組PER的療效相似，但12 mg的療效更大；二是與高劑量相比，335試驗中PER4 mg與安慰劑相比與癲癇發作頻率的顯著減少無關。這種差異可能歸因于研究335中更難治的癲癇人群比例更高，此外可能與服用酶誘導型抗癲癇發作藥物（Enzyme-induced anti-seizure medications，EIASMs）的患者比例以及各劑量PER組服用EIASMs的患者數量比例不平衡等有關[23]。除此之外，在擴展階段研究中，PER治療也顯示出良好的保留率（可達58.5%），以及較好的耐受性，并且有大約5%的患者實現了至少1年的無癲癇發作[24]。
3.2 全面性癲癇
關于PER在全面性癲癇患者人群中的研究，試驗332納入了164例診斷為原發性全面強直-陣攣癲癇發作（Primary generalized tonic-clonus seizures，PGTCS）的患者，研究顯示PER組每28天的癲癇發作頻率的中位數百分比變化更大，并且有著更高的50%應答率[25]。其中有138例患者進入了其開放標簽延伸階段（Open label extension study，OLEX）[26]，結果顯示PER組每28天全面強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonus seizures，GTCS）減少的中位數百分比分別為77%（第1～13周）和90%（第40～52周），保留率分別為88%（6個月）和75%（12個月）。同時Brandt等人對332研究雙盲和OLEX階段輔助性PER對肌陣攣和失神發作結局的影響進行了事后分析，結果顯示在雙盲或OLEX階段，PER與失神發作的總體惡化無關，并且與安慰劑相比，PER組失神發作的減少幅度更大[27]。西班牙一項回顧性研究結果顯示在12個月時，所有癲癇發作類型的無癲癇發作率為59%，全面強直-陣攣發作為63%，肌陣攣性癲癇發作為65%，失神發作為51%，指出了無論癲癇綜合征、伴隨ASMs和既往ASMs，PER均有效[28]。
總之，這一系列研究都為PER可作為廣譜ASMs提供了證據支持，PER在任何癲癇發作或癲癇類型中，沒有導致癲癇發作惡化或加重，并且在特發性全身性癲癇（Idiopathisch generalisierten epilepsy，IGE）患者中，PER在有著好耐受性的同時，改善了全面強直-陣攣性發作、肌陣攣性癲癇發作和失神發作的癲癇發作結局[29]。
3.3 吡侖帕奈首次添加治療及單藥治療
一項多中心回顧性研究收集了數例使用PER作為首次添加治療的局灶性癲癇或全面性癲癇患者的數據，12個月時PER首次添加治療保留率為79.2%，其中84.6%患者對PER治療有應答，45.6%患者達到了完全無癲癇發作[30]。另外一項多中心、前瞻性研究結果表明在納入的85例伴或不伴繼發全面強直-陣攣發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的局灶性癲癇患者中，維持期間80.0%、71.8%和47.1%的患者癲癇發作減少率分別為50%、75%和100%[31]。另外，Satoru Takahashi等[32]也回顧性分析了PER作為第一個添加（僅一個先前的ASMs）和晚期添加（≥2個先前的ASMs）治療的效果差異，結果顯示使用PER作為第一次添加治療的患者連續接受PER治療6、12個月時的無癲癇發作率要明顯高于使用PER作為晚期添加治療的患者。PER作為局灶性癲癇患者首次添加治療被證明具有良好的療效和安全性，當PER被用作第一次而不是第二次或更晚的添加治療時，無癲癇發作率更好，并且在與強酶誘導或強酶抑制的ASMs結合時，調整PER劑量可優化癲癇控制。
此外，關于PER單藥治療，已有許多研究表明PER單藥治療的療效，研究342 納入89例局灶性癲癇患者，維持期26周的無癲癇發作率為63.0%，耐受性方面較良好[33]。Rafael等人進行的一項多中心回顧性研究納入98例PER單藥治療患者，3、6、12個月以及最后一次隨訪的保留率分別為93.8%、89.3%、80.9%和71.4%。這表明對于初診為局灶性癲癇伴或不伴FBTCS的患者，PER單藥治療是有效的，并且耐受性良好，無新發不良事件信號，與已知的安全性一致。
這些研究都提供了一定證據，表明PER在用作添加治療或單藥治療時都顯示出良好的有效性和安全性。
3.4 癲癇持續狀態
已有相關動物試驗證明PER終止癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）的作用[34]，2017年有研究指出PER在藥物難治性癲癇持續狀態動物模型中表現出很強的神經保護作用，其主要采用鋰-毛果蕓香堿大鼠模型，結果顯示與地西泮組相比，PER可更好的終止SE，在試驗分析的海馬、梨狀皮層、丘腦背內側核三個腦區，PER組的神經元保存率顯著高于地西泮組，且在更高劑量水平下能更大程度防止神經元丟失[35]。另外有研究表明在毛果蕓香堿誘導的SE動物模型中，與NMDA受體拮抗劑（金剛烷胺）相比，PER在治療早期與晚期都可顯著降低癲癇發作的活性，同時逆轉空間和識別記憶缺陷，延緩自發性反復發作 （Spontaneous recurrent seizures，SRS）的出現，減少SE所致的海馬細胞死亡，研究結果顯示PER可通過阻斷AMPA受體改變SE誘導的長期后果[36]。這些可能為PER治療SE的潛在臨床應用提供理論依據。Lim等[37]回顧性分析了81例接受PER治療的難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE）和超難治性癲癇持續狀態（Super refractory status epilepticus，SRSE）重癥監護患者，結果顯示PER有應答者27例、無應答者54例，RSE或SRSE患者的PER初始奈劑量與治療反應呈正相關，而最大劑量與治療反應呈負相關，在已建立的RSE和SRSE的緊急治療中，PER是有效的，并且具有令人滿意的安全性。Ho等[38]回顧性研究了67例連續RSE患者，其中22例接受PER治療，22例RSE患者中有8例（36.4%）對PER治療有反應，且PER對局灶性運動持續狀態和驚厥性癲癇持續狀態可能比非驚厥性癲癇持續狀態更有效。此外，一項單中心、回顧性觀察性研究顯示75例接受PER治療RSE和SRSE患者在PER開始后72 h內的明確有應答率為41.3%，并且對PER有明確反應的組死亡率低于對PER有部分反應或無反應的組[39]。這些研究都支持PER可作為癲癇持續狀態治療可能的一種選擇，但需要進一步研究來確定PER對癲癇持續狀態治療的時機、劑量等。
3.5 特殊的癲癇綜合征
國際抗癲癇聯盟2017年將癲癇綜合征（Epilepsy syndrome，ES）重新定義為“一組具有特征性臨床和腦電圖表型，且通常具有特定病因（結構、遺傳、代謝、免疫及感染）的癲癇疾病”[40]。大部分ES患者預后仍較差，嚴重影響患者健康并帶來沉重的家庭與社會負擔。PER的出現可能會為ES患者提供新的ASMs選擇。一項研究回顧性分析了71例使用PER的Lennox-Gastaut綜合征患者，結果顯示約2/3的患者是應答者，其中35.2%的患者癲癇發作減少≥75%，16.9%的患者下降了≥90%，雖然50%的患者至少出現了一種不良事件，但該研究提供了PER可能對Lennox-Gastaut綜合征有幫助的證據[41]。Auvin等[42]的一項前瞻性研究納入13例Lennox-Gastaut綜合征患者接受PER治療，有9例患者（69.2%）總癲癇發作頻率降低≥50%。這些研究表明對于控制不顯著的Lennox-Gastaut綜合征患者，可嘗試使用PER，但應注意其藥物不良反應影響導致的使用限制。
Dravet綜合征（嬰兒期嚴重肌陣攣性癲癇），是一種難治性ES，迄今為止，大麻二酚、司替戊醇、芬氟拉明已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療Dravet綜合征，有研究結果表明在Dravet綜合征小鼠模型中，PER降低了SRS的發生，可明顯提高體溫耐受能力和改善癲癇發作頻率及放電時間，并且當PER與丙戊酸或司替戊醇聯合使用時，對高熱誘導的癲癇發作具有更顯著的治療效果[43]。2019年一項研究回顧性分析了10例Dravet綜合征患者在PER治療后癲癇發作頻率和不良反應的數據，結果顯示5例患者（50%）的癲癇發作頻率降低了50%以上，10例患者中有7例觀察到不良事件（大多數事件是輕微的）[44]。PER治療可能對治療Dravet綜合征有希望，需要進一步的研究來驗證PER對Dravet綜合征的實際療效。
3.6 吡侖帕奈用于癲癇發作的其他相關研究
有研究表明PER可通過下調AKT和ERK途徑抑制神經母細胞瘤細胞增殖，具有治療神經母細胞瘤的潛力[45]。2019年Lange等[46]用四種ASMs（左乙拉西坦、丙戊酸、卡馬西平和PER）對四種患者來源的膠質母細胞瘤低傳代細胞系和三種腦轉移細胞系進行干預，結果發現四種ASMs中只有PER對細胞增殖顯示出系統的抑制作用，并且減弱了腫瘤細胞培養物的葡萄糖攝取和細胞外谷氨酸水平，而所有其他ASMs都未能抑制膠質瘤和體外轉移細胞生長， 這提示我們PER作為ASMs同時，另外可能介導抗腫瘤作用，為膠質母細胞瘤患者ASMs治療提供了新選擇。
有部分研究表明，AMPA拮抗劑PER可顯著減少Lafora病患者癲癇發作和肌陣攣，并改善日常生活活動[47,48]。Danielle等[49]進行了一項多中心、開放標簽試驗，納入10例Lafora病患者，其中7例的肌陣攣有明顯改善，組內調整后的肌陣攣強度總分從基線時的7.01降至3個月和9個月時的5.67和5.18，但殘疾和認知能力沒有明顯改善。PER輔助治療似乎有著其他ASMs對Lafora病癲癇發作和肌陣攣所不常見的特殊益處，可改善Lafora病的極度致殘性肌陣攣。另外GABA能皮層神經元的丟失是Lafora 病神經病理的基礎，有研究認為GABA能和谷氨酸能神經元的比例失衡可能與Lafora病的發生有關[50]，因此PER治療Lafora病可能與其阻斷AMPA受體，一定程度使皮層和小腦興奮性神經傳遞抑制失衡正常化有關[51]。除此之外，有系統評價收集了104例進行性肌陣攣癲癇患者，超過一半接受PER的患者表現出進行性肌陣攣癲癇的改善，幾乎所有納入癲癇患者都實現了癲癇發作頻率的顯著降低，PER在進行性肌陣攣癲癇殘疾和癲癇發作方面顯示出有益效果，并且在進行性肌陣攣癲癇患者中耐受性良好，獨立于其遺傳診斷，但鑒于科學證據有限，需要更廣泛的前瞻性試驗[52]。
3.7 PER用于其它疾病的相關研究
3.7.1 帕金森病
先前有研究表明，AMPA受體拮抗劑在帕金森病（Parkinson's disease，PD）動物模型中顯示出減輕運動癥狀的療效證據[53-55]，并且結果顯示PER可改善接種α突觸核蛋白預制原纖維的野生型小鼠中α突觸核蛋白病理學的發展，而神經元活動的調節可能是帕金森病的一個有希望的治療靶點，因此PER可能是帕金森病的新型疾病修飾藥物[56]。一項隨機安慰劑對照研究納入263例患者，被隨機分配到每日一次的0.5 mg、1 mg、2 mg PER或安慰劑組，結果顯示PER耐受性良好，但與安慰劑相比，任何PER組的運動障礙或認知功能均無顯著變化[57]。兩項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組III期研究評估了輔助性PER在帕金森病和運動波動患者中的療效和安全性，對于任何療效終點，PER 2 mg或4 mg并不優于安慰劑，且未能顯著改善運動癥狀，對左旋多巴誘導的運動障礙的持續時間或殘疾也沒有影響[58]。目前證據尚不足夠，仍需進一步廣泛的研究來評估PER對帕金森病患者的潛在影響。
3.7.2 肌萎縮性側索硬化癥
肌萎縮性側索硬化癥（Amyotrophic lateralizing sclerosis ，ALS）是一種由運動神經元退行性病變所引起的致命性疾病，有研究表明TAR DNA 結合蛋白43（TAR DNA binding protein-43，TDP-43）病理學和AMPA受體亞基GluR2的RNA編輯失敗伴隨在大多數ALS患者的運動神經元中，PER可通過選擇性非競爭性拮抗AMPA受體阻止ALS表型的進展，并使小鼠運動神經元的TDP-43病理學相關死亡正常化，同時也可通過拮抗AMPA受體而改善Ca2+流入增加，因此PER可能是一種潛在的ALS療法[59]。一項多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床研究納入66例ALS患者，隨機分配接受安慰劑、PER 4 mg/日及8 mg/日，持續48周，結果顯示安慰劑組和PER 8 mg組間肌萎縮側索硬化功能評分 （Amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale revised，ALSFRS-R）的變化有顯著差異，且重癥不良事件在PER 8 mg組中更常見，PER在散發性ALS中沒有顯示出療效，相反，結果表明可能有潛在的有害影響[60]。目前尚沒有足夠的證據支持PER在改善ALS患者功能狀態方面的作用，需要進一步研究PER在ALS病程早期的作用，排除具有額顳葉變性特征和 C9ORF72基因重復擴增的ALS患者，并使用漸進的藥物滴定方案來評估PER在ALS中的潛在益處[61]。
3.7.3 不寧腿綜合征
不寧腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS）的一線治療是使用低劑量多巴胺激動劑，然而在使用多巴胺受體激動劑長期治療期間，多巴胺能增強的發生和癥狀嚴重程度的總體增加正在導致轉向非多巴胺能替代藥物作為初始治療[62]。一項前瞻性開放性試驗納入22例被診斷為特發性RLS的先前未經治療的患者，并開始接受PER治療，在8周的治療期間內，12例患者完全有效、4例患者部分有效，國際RLS等級評估量表（International restless leg syndrome rating scale，IRLS）評分、睡眠中周期性腿動 （Periodic leg movements in sleep，PLMS） 指數和周期性肢體運動（Periodic limb movements，PLM）喚醒指數等均有所改善，且治療過程中耐受性很好，主要副作用為頭暈、嗜睡、頭痛和易怒[63]。這些研究初步結果表明，PER對RLS感覺和運動癥狀都有一定的治療作用，如果得到未來進一步研究的證實，PER可能成為現有多巴胺能治療的有希望的替代選擇[63]。
4 小結
PER作為一種高選擇性非競爭性AMPA受體拮抗劑，其抗癲癇發作的作用已被證實，對局灶性癲癇患者治療有著良好療效與安全耐受性，并有著廣譜ASMs的潛力，但仍需PER單藥治療及全面性癲癇患者治療等方面的進一步廣泛研究。另外隨著有關PER在神經保護、抗氧化及神經遞質調節等方面研究的深入，也為ALS、PD、創傷后癲癇、RLS等疾病治療提供了潛在選擇。由于PER獨特的作用機制，PER有著巨大的潛力為癲癇患者及其他系統疾病提供新的研究思路及治療選擇。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是常見的神經系統慢性疾病之一 ，影響著全球7000多萬人健康，其發病率呈雙峰分布，在嬰幼兒和老年人群中風險最高，癲癇的一線治療選擇包括20多種抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs），但約30%的癲癇患者仍無法有效控制癲癇發作，稱為難治性癲癇[1]。ASMs迭代更新為難治性癲癇患者帶來希望。吡侖帕奈（Perampanel，PER），一種新型第三代ASMs，是一種潛在的廣譜ASMs，具有新穎的作用機制，對于各種癲癇發作類型的癲癇患者來說可能是一種有效的補充，另外對PER神經保護、抗氧化、神經遞質調節等作用的發現，也為其他疾病治療提供了新的可能選擇。本文主要對PER作用機制、藥代動力學、相關臨床試驗以及用于癲癇以外其他疾病治療研究等進行綜述。
1 吡侖帕奈作用機制
中樞神經系統的興奮性突觸傳遞主要是由谷氨酸受體介導的，其包括離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體[2]，離子型谷氨酸受體在癲癇發作的產生和擴散中起著關鍵作用，因此其一直是ASMs開發的一個活躍靶點。離子型谷氨酸受體分為三種，即α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受體、N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA） 受體、紅藻氨酸 （Kainate，KA） 受體。其中AMPA受體已被證實在癲癇的產生與發展過程中有重要作用，AMPA受體是谷氨酸受體（Glutamate receptor，GluR）1～4四個亞基組成的四聚體，絕大多數是GluR1/2和GluR2/3異構體[3]，而GluR2亞基由于缺乏對Ca2+的滲透性，其決定了受體的關鍵生物物理性質，并在多種形式的長期突觸可塑性中起關鍵作用[4]。
PER是一種高選擇性AMPA受體拮抗劑，通過與突觸后膜上的AMPA受體非競爭性結合，從而抑制谷氨酸誘導的過度神經傳遞，發揮抗癲癇作用[5-6]，具體作用機制見圖1[7]。PER已被多個國家批準適用于≥4歲局灶性癲癇患者伴或不伴繼發性全面性癲癇發作的添加治療與單藥治療，以及適用于≥12歲原發性全面性強直-陣攣發作癲癇患者的輔助添加治療。另外，PER許多其他作用也陸續被發現：Chen等[8]通過大鼠創傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）模型試驗表明PER減弱了TBI誘導的腦水腫，腦挫傷量和粗大運動功能障礙，改善了TBI后的認知功能；研究表明AMPA受體拮抗劑PER可通過抗氧化和抗炎活性減輕創傷性腦損傷，并且PER可通過Akt/GSK3β信號傳導調控皮層神經元急性創傷性損傷后的神經元壞死[9]；還有研究發現通過調節Sirt3來保護神經血管單元免受外傷性損傷[10]。2022年Kawakita等[11]也提出了AMPA受體拮抗劑PER可減少小鼠蛛網膜下腔出血后的急性血腦屏障破壞。這都表明PER對創傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血等患者具有很大的治療潛力。
圖1
吡侖帕奈作用機制示意圖
2 藥代動力學
PER是一種選擇性的、中樞作用的、負變構的AMPA受體拮抗劑，具有良好的口服生物利用度和良好的藥代動力學特性。它主要在肝臟中廣泛代謝，主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，臨床研究的半衰期從53～136 h不等，平均半衰期為105 h，但在強誘導劑（如卡馬西平）存在的情況下半衰期可縮短[12]。另外不同劑量的PER（2、4、8、12 mg）對肝功能沒有臨床上重要的影響，是一種藥物誘導的肝毒性潛力較低的ASMs[13]。
PER不影響伴隨ASMs的血漿濃度，然而II期臨床研究的人群藥代動力學分析表明，卡馬西平、奧卡西平和苯妥英鈉對PER的代謝有誘導作用，導致較低的血藥濃度[14]。Patsalos等[15]發現PER呈線性劑量-濃度關系，血清PER濃度與年齡和性別無關，并且酶誘導型ASMs劑量依賴性降低PER濃度，其中卡馬西平和奧卡西平可以顯著降低PER濃度，其平均值分別降低了69%和37%，這可能是通過誘導CYP3A4介導的代謝。
關于PER在特殊人群（妊娠、兒童、老年）治療方面，PER在動物模型中沒有顯示出對生育或致畸作用有顯著影響，有實驗表明PER在懷孕的大鼠和兔中沒有觀察到與藥物相關的對生育和早期胚胎發育的影響，但與腸道憩室和特定的身體發育延遲（比如男性包皮分離、女性陰道張開）有關。另外有關妊娠婦女的藥代動力學模型及多劑量模擬預測顯示，在懷孕期間，PER總暴露劑量會減少（在懷孕結束時比非懷孕婦女低四倍，游離PER暴露量預計會降低三倍）。總之，有關妊娠期間PER應用數據還是有限，需要進一步臨床試驗研究提供證據支持，但是在可能的情況下監測PER藥物水平，以保持與非妊娠情況下類似的暴露劑量水平對防止妊娠期間癲癇發生還是很有必要的[16]。
在兒童人群中，一項PER相關研究的群體藥代動力學分析顯示，PER藥代動力學特性與年齡、體重或肝功能變化無關，不需要基于年齡或體重給藥，并且可以給予兒童與青少年、成年人相同的劑量，以實現有效的PER暴露[17]。
在老年人群中，日本一項前瞻性大樣本觀察研究納入≥65歲患者690例，與納入的3026例<65歲患者組相比，年齡≥65歲的患者癥狀改善率及癲癇發作控制率要高于<65歲的患者，且耐受性良好[18]。一項意大利研究回顧性分析了92例中位年齡為 69歲的患者，53例（57.6%）患者達到應答標準，22例23.9%）患者癲癇無發作[19]。多個試驗結果顯示添加PER治療與癲癇發作控制的改善及良好耐受性相關，可以作為老年癲癇患者的一種治療選擇，但需要密切監測不良事件的發生。
3 臨床試驗研究
3.1 局灶性癲癇
Krauss等[20]進行的206、208兩項研究都早已觀察到了PER有效性的初步證據，Ⅲ期304試驗也提供了I類證據表明8 mg與12 mg劑量的PER比安慰劑顯著降低了癲癇中位發作頻率，并且癲癇發作減少的幅度與其他最近批準的ASMs的臨床療效試驗報道相當[21]。另外，同樣評估PER有效性及耐受性的Ⅲ期臨床試驗305[22]、306[14]、335[23]也顯示出相同結果。一系列相關研究結果都表明，PER劑量耐受性良好，是安全可接受的，在人群中顯示了良好的風險/效益比[14，21-22]。但在耐受性方面，研究顯示快速滴定到高劑量可能會加劇不良事件發生，因此在臨床實踐中，臨床醫生可以通過更緩慢的滴定來減弱或消除不良事件。另外，PERⅢ期試驗335與之前的PER臨床試驗研究有些不同，不同之處在于：一是與之前的 III 期研究相比，研究335結果顯示8 mg組PER的療效相似，但12 mg的療效更大；二是與高劑量相比，335試驗中PER4 mg與安慰劑相比與癲癇發作頻率的顯著減少無關。這種差異可能歸因于研究335中更難治的癲癇人群比例更高，此外可能與服用酶誘導型抗癲癇發作藥物（Enzyme-induced anti-seizure medications，EIASMs）的患者比例以及各劑量PER組服用EIASMs的患者數量比例不平衡等有關[23]。除此之外，在擴展階段研究中，PER治療也顯示出良好的保留率（可達58.5%），以及較好的耐受性，并且有大約5%的患者實現了至少1年的無癲癇發作[24]。
3.2 全面性癲癇
關于PER在全面性癲癇患者人群中的研究，試驗332納入了164例診斷為原發性全面強直-陣攣癲癇發作（Primary generalized tonic-clonus seizures，PGTCS）的患者，研究顯示PER組每28天的癲癇發作頻率的中位數百分比變化更大，并且有著更高的50%應答率[25]。其中有138例患者進入了其開放標簽延伸階段（Open label extension study，OLEX）[26]，結果顯示PER組每28天全面強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonus seizures，GTCS）減少的中位數百分比分別為77%（第1～13周）和90%（第40～52周），保留率分別為88%（6個月）和75%（12個月）。同時Brandt等人對332研究雙盲和OLEX階段輔助性PER對肌陣攣和失神發作結局的影響進行了事后分析，結果顯示在雙盲或OLEX階段，PER與失神發作的總體惡化無關，并且與安慰劑相比，PER組失神發作的減少幅度更大[27]。西班牙一項回顧性研究結果顯示在12個月時，所有癲癇發作類型的無癲癇發作率為59%，全面強直-陣攣發作為63%，肌陣攣性癲癇發作為65%，失神發作為51%，指出了無論癲癇綜合征、伴隨ASMs和既往ASMs，PER均有效[28]。
總之，這一系列研究都為PER可作為廣譜ASMs提供了證據支持，PER在任何癲癇發作或癲癇類型中，沒有導致癲癇發作惡化或加重，并且在特發性全身性癲癇（Idiopathisch generalisierten epilepsy，IGE）患者中，PER在有著好耐受性的同時，改善了全面強直-陣攣性發作、肌陣攣性癲癇發作和失神發作的癲癇發作結局[29]。
3.3 吡侖帕奈首次添加治療及單藥治療
一項多中心回顧性研究收集了數例使用PER作為首次添加治療的局灶性癲癇或全面性癲癇患者的數據，12個月時PER首次添加治療保留率為79.2%，其中84.6%患者對PER治療有應答，45.6%患者達到了完全無癲癇發作[30]。另外一項多中心、前瞻性研究結果表明在納入的85例伴或不伴繼發全面強直-陣攣發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的局灶性癲癇患者中，維持期間80.0%、71.8%和47.1%的患者癲癇發作減少率分別為50%、75%和100%[31]。另外，Satoru Takahashi等[32]也回顧性分析了PER作為第一個添加（僅一個先前的ASMs）和晚期添加（≥2個先前的ASMs）治療的效果差異，結果顯示使用PER作為第一次添加治療的患者連續接受PER治療6、12個月時的無癲癇發作率要明顯高于使用PER作為晚期添加治療的患者。PER作為局灶性癲癇患者首次添加治療被證明具有良好的療效和安全性，當PER被用作第一次而不是第二次或更晚的添加治療時，無癲癇發作率更好，并且在與強酶誘導或強酶抑制的ASMs結合時，調整PER劑量可優化癲癇控制。
此外，關于PER單藥治療，已有許多研究表明PER單藥治療的療效，研究342 納入89例局灶性癲癇患者，維持期26周的無癲癇發作率為63.0%，耐受性方面較良好[33]。Rafael等人進行的一項多中心回顧性研究納入98例PER單藥治療患者，3、6、12個月以及最后一次隨訪的保留率分別為93.8%、89.3%、80.9%和71.4%。這表明對于初診為局灶性癲癇伴或不伴FBTCS的患者，PER單藥治療是有效的，并且耐受性良好，無新發不良事件信號，與已知的安全性一致。
這些研究都提供了一定證據，表明PER在用作添加治療或單藥治療時都顯示出良好的有效性和安全性。
3.4 癲癇持續狀態
已有相關動物試驗證明PER終止癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）的作用[34]，2017年有研究指出PER在藥物難治性癲癇持續狀態動物模型中表現出很強的神經保護作用，其主要采用鋰-毛果蕓香堿大鼠模型，結果顯示與地西泮組相比，PER可更好的終止SE，在試驗分析的海馬、梨狀皮層、丘腦背內側核三個腦區，PER組的神經元保存率顯著高于地西泮組，且在更高劑量水平下能更大程度防止神經元丟失[35]。另外有研究表明在毛果蕓香堿誘導的SE動物模型中，與NMDA受體拮抗劑（金剛烷胺）相比，PER在治療早期與晚期都可顯著降低癲癇發作的活性，同時逆轉空間和識別記憶缺陷，延緩自發性反復發作 （Spontaneous recurrent seizures，SRS）的出現，減少SE所致的海馬細胞死亡，研究結果顯示PER可通過阻斷AMPA受體改變SE誘導的長期后果[36]。這些可能為PER治療SE的潛在臨床應用提供理論依據。Lim等[37]回顧性分析了81例接受PER治療的難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE）和超難治性癲癇持續狀態（Super refractory status epilepticus，SRSE）重癥監護患者，結果顯示PER有應答者27例、無應答者54例，RSE或SRSE患者的PER初始奈劑量與治療反應呈正相關，而最大劑量與治療反應呈負相關，在已建立的RSE和SRSE的緊急治療中，PER是有效的，并且具有令人滿意的安全性。Ho等[38]回顧性研究了67例連續RSE患者，其中22例接受PER治療，22例RSE患者中有8例（36.4%）對PER治療有反應，且PER對局灶性運動持續狀態和驚厥性癲癇持續狀態可能比非驚厥性癲癇持續狀態更有效。此外，一項單中心、回顧性觀察性研究顯示75例接受PER治療RSE和SRSE患者在PER開始后72 h內的明確有應答率為41.3%，并且對PER有明確反應的組死亡率低于對PER有部分反應或無反應的組[39]。這些研究都支持PER可作為癲癇持續狀態治療可能的一種選擇，但需要進一步研究來確定PER對癲癇持續狀態治療的時機、劑量等。
3.5 特殊的癲癇綜合征
國際抗癲癇聯盟2017年將癲癇綜合征（Epilepsy syndrome，ES）重新定義為“一組具有特征性臨床和腦電圖表型，且通常具有特定病因（結構、遺傳、代謝、免疫及感染）的癲癇疾病”[40]。大部分ES患者預后仍較差，嚴重影響患者健康并帶來沉重的家庭與社會負擔。PER的出現可能會為ES患者提供新的ASMs選擇。一項研究回顧性分析了71例使用PER的Lennox-Gastaut綜合征患者，結果顯示約2/3的患者是應答者，其中35.2%的患者癲癇發作減少≥75%，16.9%的患者下降了≥90%，雖然50%的患者至少出現了一種不良事件，但該研究提供了PER可能對Lennox-Gastaut綜合征有幫助的證據[41]。Auvin等[42]的一項前瞻性研究納入13例Lennox-Gastaut綜合征患者接受PER治療，有9例患者（69.2%）總癲癇發作頻率降低≥50%。這些研究表明對于控制不顯著的Lennox-Gastaut綜合征患者，可嘗試使用PER，但應注意其藥物不良反應影響導致的使用限制。
Dravet綜合征（嬰兒期嚴重肌陣攣性癲癇），是一種難治性ES，迄今為止，大麻二酚、司替戊醇、芬氟拉明已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療Dravet綜合征，有研究結果表明在Dravet綜合征小鼠模型中，PER降低了SRS的發生，可明顯提高體溫耐受能力和改善癲癇發作頻率及放電時間，并且當PER與丙戊酸或司替戊醇聯合使用時，對高熱誘導的癲癇發作具有更顯著的治療效果[43]。2019年一項研究回顧性分析了10例Dravet綜合征患者在PER治療后癲癇發作頻率和不良反應的數據，結果顯示5例患者（50%）的癲癇發作頻率降低了50%以上，10例患者中有7例觀察到不良事件（大多數事件是輕微的）[44]。PER治療可能對治療Dravet綜合征有希望，需要進一步的研究來驗證PER對Dravet綜合征的實際療效。
3.6 吡侖帕奈用于癲癇發作的其他相關研究
有研究表明PER可通過下調AKT和ERK途徑抑制神經母細胞瘤細胞增殖，具有治療神經母細胞瘤的潛力[45]。2019年Lange等[46]用四種ASMs（左乙拉西坦、丙戊酸、卡馬西平和PER）對四種患者來源的膠質母細胞瘤低傳代細胞系和三種腦轉移細胞系進行干預，結果發現四種ASMs中只有PER對細胞增殖顯示出系統的抑制作用，并且減弱了腫瘤細胞培養物的葡萄糖攝取和細胞外谷氨酸水平，而所有其他ASMs都未能抑制膠質瘤和體外轉移細胞生長， 這提示我們PER作為ASMs同時，另外可能介導抗腫瘤作用，為膠質母細胞瘤患者ASMs治療提供了新選擇。
有部分研究表明，AMPA拮抗劑PER可顯著減少Lafora病患者癲癇發作和肌陣攣，并改善日常生活活動[47,48]。Danielle等[49]進行了一項多中心、開放標簽試驗，納入10例Lafora病患者，其中7例的肌陣攣有明顯改善，組內調整后的肌陣攣強度總分從基線時的7.01降至3個月和9個月時的5.67和5.18，但殘疾和認知能力沒有明顯改善。PER輔助治療似乎有著其他ASMs對Lafora病癲癇發作和肌陣攣所不常見的特殊益處，可改善Lafora病的極度致殘性肌陣攣。另外GABA能皮層神經元的丟失是Lafora 病神經病理的基礎，有研究認為GABA能和谷氨酸能神經元的比例失衡可能與Lafora病的發生有關[50]，因此PER治療Lafora病可能與其阻斷AMPA受體，一定程度使皮層和小腦興奮性神經傳遞抑制失衡正常化有關[51]。除此之外，有系統評價收集了104例進行性肌陣攣癲癇患者，超過一半接受PER的患者表現出進行性肌陣攣癲癇的改善，幾乎所有納入癲癇患者都實現了癲癇發作頻率的顯著降低，PER在進行性肌陣攣癲癇殘疾和癲癇發作方面顯示出有益效果，并且在進行性肌陣攣癲癇患者中耐受性良好，獨立于其遺傳診斷，但鑒于科學證據有限，需要更廣泛的前瞻性試驗[52]。
3.7 PER用于其它疾病的相關研究
3.7.1 帕金森病
先前有研究表明，AMPA受體拮抗劑在帕金森病（Parkinson's disease，PD）動物模型中顯示出減輕運動癥狀的療效證據[53-55]，并且結果顯示PER可改善接種α突觸核蛋白預制原纖維的野生型小鼠中α突觸核蛋白病理學的發展，而神經元活動的調節可能是帕金森病的一個有希望的治療靶點，因此PER可能是帕金森病的新型疾病修飾藥物[56]。一項隨機安慰劑對照研究納入263例患者，被隨機分配到每日一次的0.5 mg、1 mg、2 mg PER或安慰劑組，結果顯示PER耐受性良好，但與安慰劑相比，任何PER組的運動障礙或認知功能均無顯著變化[57]。兩項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組III期研究評估了輔助性PER在帕金森病和運動波動患者中的療效和安全性，對于任何療效終點，PER 2 mg或4 mg并不優于安慰劑，且未能顯著改善運動癥狀，對左旋多巴誘導的運動障礙的持續時間或殘疾也沒有影響[58]。目前證據尚不足夠，仍需進一步廣泛的研究來評估PER對帕金森病患者的潛在影響。
3.7.2 肌萎縮性側索硬化癥
肌萎縮性側索硬化癥（Amyotrophic lateralizing sclerosis ，ALS）是一種由運動神經元退行性病變所引起的致命性疾病，有研究表明TAR DNA 結合蛋白43（TAR DNA binding protein-43，TDP-43）病理學和AMPA受體亞基GluR2的RNA編輯失敗伴隨在大多數ALS患者的運動神經元中，PER可通過選擇性非競爭性拮抗AMPA受體阻止ALS表型的進展，并使小鼠運動神經元的TDP-43病理學相關死亡正常化，同時也可通過拮抗AMPA受體而改善Ca2+流入增加，因此PER可能是一種潛在的ALS療法[59]。一項多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床研究納入66例ALS患者，隨機分配接受安慰劑、PER 4 mg/日及8 mg/日，持續48周，結果顯示安慰劑組和PER 8 mg組間肌萎縮側索硬化功能評分 （Amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale revised，ALSFRS-R）的變化有顯著差異，且重癥不良事件在PER 8 mg組中更常見，PER在散發性ALS中沒有顯示出療效，相反，結果表明可能有潛在的有害影響[60]。目前尚沒有足夠的證據支持PER在改善ALS患者功能狀態方面的作用，需要進一步研究PER在ALS病程早期的作用，排除具有額顳葉變性特征和 C9ORF72基因重復擴增的ALS患者，并使用漸進的藥物滴定方案來評估PER在ALS中的潛在益處[61]。
3.7.3 不寧腿綜合征
不寧腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS）的一線治療是使用低劑量多巴胺激動劑，然而在使用多巴胺受體激動劑長期治療期間，多巴胺能增強的發生和癥狀嚴重程度的總體增加正在導致轉向非多巴胺能替代藥物作為初始治療[62]。一項前瞻性開放性試驗納入22例被診斷為特發性RLS的先前未經治療的患者，并開始接受PER治療，在8周的治療期間內，12例患者完全有效、4例患者部分有效，國際RLS等級評估量表（International restless leg syndrome rating scale，IRLS）評分、睡眠中周期性腿動 （Periodic leg movements in sleep，PLMS） 指數和周期性肢體運動（Periodic limb movements，PLM）喚醒指數等均有所改善，且治療過程中耐受性很好，主要副作用為頭暈、嗜睡、頭痛和易怒[63]。這些研究初步結果表明，PER對RLS感覺和運動癥狀都有一定的治療作用，如果得到未來進一步研究的證實，PER可能成為現有多巴胺能治療的有希望的替代選擇[63]。
4 小結
PER作為一種高選擇性非競爭性AMPA受體拮抗劑，其抗癲癇發作的作用已被證實，對局灶性癲癇患者治療有著良好療效與安全耐受性，并有著廣譜ASMs的潛力，但仍需PER單藥治療及全面性癲癇患者治療等方面的進一步廣泛研究。另外隨著有關PER在神經保護、抗氧化及神經遞質調節等方面研究的深入，也為ALS、PD、創傷后癲癇、RLS等疾病治療提供了潛在選擇。由于PER獨特的作用機制，PER有著巨大的潛力為癲癇患者及其他系統疾病提供新的研究思路及治療選擇。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
