吡侖帕奈（Perampanel，PER）是第三代新型抗癲癇發作藥物，是突觸后神經元α-氨基-3-羥基-5-甲基 4-異惡唑（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid，AMPA）受體拮抗劑，通過抑制谷氨酸誘導的神經過度傳遞，進而有效控制癲癇發作。PER不僅可以用于4歲及以上局灶性癲癇的添加治療，也可單藥用于兒童（≥4歲）的藥物治局灶性癲癇患者，其療效及安全性相對較好，目前已在多個國家進行臨床使用，文章從PER的藥物代謝動力學、機制，以及在兒童癲癇不同癲癇類型中的添加及單藥治療等方面作一綜述，以期為臨床用藥提供參考，為癲癇患兒提供個體化治療。
引用本文： 孫玉瑤, 楊欣偉. 吡侖帕奈治療兒童癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(3): 218-223. doi: 10.7507/2096-0247.202302007 復制
癲癇是一種因中樞神經系統異常放電導致的慢性神經系統疾病，具有發作性和復發性的特點。發作過程中神經元的過度激活可造成興奮毒損傷，在兒童生長發育中，長期難以控制的癲癇反復發作會造成認知障礙、行為和心理健康問題，嚴重影響患者生活質量[1]。反復的癲癇發作盡管致死率不高，但由于其發作的不可預測性和發作時的不受控性，對患者個人、家庭和社會都可帶來嚴重的負面影響[2]。
癲癇是兒童常見的神經系統疾病，患病率0.5%～1.0%，約有3/4的癲癇患者于兒童時期起病，影響著全世界5 000萬人[3]。我國癲癇患者約900萬人，兒童癲癇（不含熱性驚厥） 的發病率為每年 151/10萬，患病率為3.45 ‰[4]。目前癲癇的治療多采用藥物治療[5]，常用的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平等。盡管由多種藥物可供選擇，但仍有1/3的患者癲癇發作難以控制[6]。迫切的需要一種新機制的ASMs。吡侖帕奈（Perampanel，PER）作為新上市的新機制的ASMs，具有潛在的廣譜療效，2017年7月，美國食品和藥物管理局（Food and drug administration，FDA）也批準用于 12 歲及以上患者原發性全面強直陣攣發作（Primary generalized tonic-clonic seizures，PGTCS）的輔助治療[7]。2020年10月歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）批準用于：4歲及以上，部分性發作的添加治療，7歲及以上原發性全面強直-陣攣發作的添加治療。2021年7月中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準用于：成人和 4 歲及以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的治療。
1 藥理學和藥代動力學
PER是一種新型ASMs，是首個以 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid，AMPA）[8]受體拮抗劑，它通過靶向突觸后膜谷氨酸活動，抑制興奮性神經傳遞，從而發揮抗癲癇發作作用[9]。AMPA受體是一類位于突觸后神經元的離子型谷氨酸受體。谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質，谷氨酸能系統與多種神經系統疾病的發病機制相關。在癲癇患者發作之前和發作期間，海馬中的細胞外谷氨酸濃度持續升高，谷氨酸的突觸后作用主要由三種離子受體介導，分別為AMPA受體、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和海人酸（Kainic acid，KA）受體[10]。在動物實驗中，PER表現出了抗氧化和抗炎作用，對神經損傷和神經功能障礙具有一定的保護作用[11]。無論是分子生物學實驗還是動物實驗都有力地佐證了PER的上述作用[12]。
PER給藥途徑為口服給藥，口服后易被吸收，體外研究顯示，大約有95%的PER與血漿蛋白相結合。90%的PER經肝臟CYP3A4和CYP3A5酶代謝，代謝產物70%經腸道排泄，30%經腎臟排泄，血漿半衰期為105小時，肝功能不全者半衰期延長。PER符合一級藥代動力學，血藥濃度隨給藥劑量的增加而升高[13]。在一項1748例PER添加治療局灶性發作的研究中[14]，對受試者的藥代動力學/藥效動力學分析，藥代動力學/藥效動力學數據分析發現，PER穩態平均血藥濃度每增加1 μg/mL，平均28天發作頻率較基線降低0.502（對數刻度），PER的劑量與血藥濃度呈線性關系，患者癲癇發作頻率隨PER暴露的增加而降低。由于PER半衰期較長，平均為105 h，推薦每日一次；PER 的成人初始劑量為每日一次，2 mg/d， 睡前給藥。可以 2 mg 為單位進行加量，需注意的是：不能在 1 周內增加藥量到 4～8 mg/d。最佳 劑量包括 4～12 mg/d，4 mg/d 更易耐受，8 mg/d 為 最常用劑量。服用 PER的患者應避免同時服用酶誘導劑，若患者同時服用酶誘導劑，推薦初始劑量為4 mg/d。腎功能不全者，應考慮溫和的調整用量；肝功能不全者，可根據藥品說明調整劑量[15]。
2 建議的治療劑量
根據專家建議，PER用于兒童（年齡≥ 4歲）及青少年的單藥和添加治療劑量[13]。
① 起始劑量：不需要根據公斤體重調整劑量，但可以根據體重范圍分層。對于 4～12 歲的兒童癲癇患者，若體重>30 kg，推薦以 2 mg/d 作為起始劑量，若體重為 20～30 kg，推薦以 1 mg/d 作為起始劑量。對于 4 歲以下或 20 kg 以下的小年齡、低體重患者，尚缺乏足夠的臨床數據，根據現有數據和用藥經驗，可考慮以0.5 mg/d 作為起始劑量（表1）[13]。
表1
兒童癲癇患者使用吡侖帕奈起始劑量的專家推薦[13]
② 加量速度：推薦加量間期不短于 2 周，每次加量增加1個起始劑量。
③ 維持劑量：推薦以最低有效劑量維持滴定，推薦維持劑量范圍為 2～8 mg。加量速度和維持劑量應根據藥物療效和兒童癲癇患者對藥物的耐受程度進行個體化調整。
3 不良反應事件
PER最常見的不良反應事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）為頭暈、嗜睡、頭痛、疲勞、易怒、惡心和跌倒[16]。PER不良反應與血藥濃度的關系。一項病例對照研究中，共納入763例癲癇患者（包括兒童、青少年和成人）的4224份血清樣本進行常規治療藥物監測[17]，評價聯用ASMs對PER血藥濃度的影響，并探討PER血藥濃度與臨床療效和耐受性之間的關系。結果顯示：血清濃度>600 ng/mL的患者不良事件發生率為7.94倍。
4 吡侖帕奈在兒童癲癇中的療效研究狀況
4.1 吡侖帕奈用于兒童在不同癲癇發作類型（局灶性發作及全面性強直陣攣發作）的療效
目前，越來越多的研究表明PER在兒童癲癇中的療效與安全性。在一項全球、多中心、開放標簽研單臂研究（311研究）[14]，納入180例患者，用以評估PER添加治療（4至<12歲）局灶起源癇性發作（Focal-onset seizures，FOS）繼發或不繼發全面性癇性發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的患者或全面強直陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）的患者安全性、耐受性、藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）及藥效動力學（Pharmacodynamics，PD），治療期為23周（11周滴定期、12周維持期），未聯用酶誘導類抗癲癇發作藥物（EIASMs）的患者起始劑量2 mg/d，滴定至8 mg/d，聯用者起始劑量2 mg/d或4 mg/d，滴定至12 mg/d，滴定速度不超過每周2 mg/d，隨訪期為4周。局灶性發作總體有效率、無發作率分別為 44.0%和 11.0%，全面強直陣攣發作總體有效率、無發作率分別為 39.0%和 16.0%。PER可有效控制兒童癲癇患者局灶性發作（伴或不伴雙側強直痙攣發作）及全面性強直陣攣發作。342研究納入癲癇局灶性發作患者 89 例[18]，維持期內癲癇完全不發作率為74.0%（95%置信區間：62.4～83.5）， 證實了PER單藥治療青少年及成人癲癇局灶性發作的有效性和安全性。
局灶性癲癇首個添加PER的一項多中心的前瞻性研究發現[19]：在分析的85例患者中，繼發性全身性強直陣攣發作患者的50%、75%和100%緩解率分別為87.5% 、87.5% 和75.0%。最常見的TEAEs為頭暈（50.0%）、嗜睡（9.8%）和頭痛（8.8%）。慢滴定時，PER的療效結果和安全性更有利。PER作為單藥治療的第一個附加藥物對局灶性癲癇發作伴或不伴繼發性全面性癲癇發作患者有效且耐受性良好。
一項納入 149 例≥12 歲特發性全面性癲患兒的多中心、回顧性觀察研究[20]，針對全面強直陣攣發作治療 12 個月的無發作率為 63%（ 72 /115） 、肌陣攣發作無發作率為 65%（ 31 /48） 、失神發作無發作率為 51% （ 24 /47） 。在總體上，PER除了用于局灶性發作、全面強直陣攣發作以外，也可用于失神發作、肌陣攣發作、痙攣發作等其他發作類型。
4.2 吡侖帕奈用于兒童藥物難治性癲癇的療效
在一項歐洲回顧性關于PER治療兒童難治性癲癇的研究中[21]，納入858例患者（平均年齡10.5歲），納入各種難治性癲癇，包括局灶性癲癇、未分類的廣泛性癲癇、Lenox - Gastaut綜合征、West綜合征和Dravet綜合征。3個月后，應答率為31%，9%的患者實現無癲癇發作。雖然每組患者數量較少，但根據病因、綜合征或癲癇發作類型分析發現，結構代謝性癲癇（反應38%）或病因不明的癲癇（29%）比遺傳癲癇（18%）有更好的結果。Dravet綜合征（50%）、Lenox - Gastaut綜合征（40%）、局灶性癲癇（33%）或未分類的廣泛性癲癇（25%）患者的療效優于West綜合征（0%）。在致殘性癲癇發作中，癲癇性痙攣（67%）、全身性肌陣攣發作（50%）、非典型失神發作（50%）、局灶性發作（30%）、全身性強直發作（25%）的患者比肌陣攣性失神發作（0%）的患者有更好的反應。6歲及以上的兒童往往比年幼的兒童有更好的反應（36%對9%）。5例患者（9%）癲癇發作加重。
一項國內前瞻性隊列研究[22]，納入45例1～19歲、確診為難治性癲癇、添加PER治療的患者， 有 7 例患兒臨床發作完全控制，總有效率達到 73.33%；45 例難治性癲癇患兒中，明確診斷癲癇綜合征的有 7 例，其中有 5 例為 SCN1A突變的 Dravet 綜合征患兒、1 例為 Lennox-Gastaut綜合征患兒、1 例為嬰兒痙攣癥患兒。此外，有2 例為腦炎后繼發難治性癲癇患兒。此 9 例在添加PER治療后，臨床發作均減少 50% 以上，其中1 例 Dravet 綜合征患兒及 1 例腦炎后繼發難治性癲癇患兒經使用PER添加治療后臨床發作得到控制，6 個月內無發作。PER添加治療難治性癲癇具有良好的有效性。
在一項韓國多中心研究中[23]：PER對 4 歲或以上癲癇兒童患者的真實療效和耐受性。共納入 220例4～20歲的兒童和青少年，大多數（84%）患者患有難治性癲癇，PER治療持續時間為（11.5±6.9）個月。PER總體有效率為43.6%，無發作率為 17.7%，其中針對 4～16 歲兒童組別（ 129 例） 的有效率為 44.2%。安全性：88例 （40%）出現了不良事件，但大多為輕度嚴重，并在降低劑量或停用PER后緩解。表明PER添加治療難治性癲癇能有效減少臨床發作。
4.3 吡侖帕奈在癲癇綜合征的應用效果
在一項PER對患有耐藥性癲癇的兒童和青少年的療效和安全性的研究中[24]，其中5例Dravet綜合征患者，4例（80%）發作減少≥50%、1例（20%）無發作。國內的一項研究中，納入了 13 例明確診斷癲癇綜合征的患兒，包括嬰兒痙攣癥 6 例、Lennox-Gastaut綜合征 2 例、睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）相關性腦病 3 例、Rasmussen 腦炎2例，有效率分別為33.3%、50%、 66.7%、50%，3例ESES相關癲癇性腦病，1 例伴中央顳區棘波的自限性癲癇（SeLECTS） 變異型，患兒基線期發作為局灶性發作 2～3 次/周，末次隨訪至 8個月未觀察到明確發作; 1 例SeLECTS變異型患兒基線期發作為局灶性發作 3～6次/月、不典型失神發作 7～8次/d，末次隨訪至9個月時，已近9個月未觀察到明確發作；1例癲性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波基線發作為不典型失神發作8～10次/d，末次隨訪至10個月時發作無減少[25]。國內的一項研究結果顯示：其中伴中央顳區棘波的自限性癲癇（Self-limited epilepsy with central temporal spikes，SeLECTS）、SeLECTS合并ESES和額葉癲癇（FLE）的有效率分別為88.89%、72.73%和66.67%，對于SeLECTS及SeLECTS合并ESES的有效率較高[26]。
在成人Lennox-Gastaut 綜合征PER的回顧性研究中，納入71例LGS患者，平均PER暴露時間為（538.9±425）天（中位數429），44例患者（62%）在最后一次隨訪時接受PER。46例患者（64.8 %）是有反應的，癲癇發作頻率減少≥50%，包括25例患者 （35.2%）癲癇發作減少≥75%。其中12例（16.9%）下降≥90%。PER 在14例患者中無改善；5例反應低于50%，6例癲癇發作加重。因此，25例（35.2%） 被視為無反應者[27]。
4.4 吡侖帕奈在兒童單藥治療的應用
目前單藥治療是治療新診斷癲癇的金標準，同時單藥治療在依從性、藥物之間的相互作用和可能的成本方面優于多藥治療，約50%～70%的患者通過單藥治療獲得癲癇緩解[28]。PER在2021年7月被中國國家藥品監管局批準用于4歲以上兒童部分性癲癇發作的單藥治療。此外，國外對單藥治療做了相關研究，注冊504研究[29]：納入60例診斷為癲癇的患者，接受PER初始或次級單藥治療作為常規臨床治療。PER單藥治療3個月后，每28天癲癇發作頻率降低的中位數比例為82%；50%有效率為80%；癲癇無發作率為45%。在研究截止日期，68%的個體繼續接受PER單藥治療（次要單藥治療：55%）。安全性：PER單藥治療安全性相對更好，耐受性良好，12個患者在單藥治療期間出現了TEAEs，其中最常見的TEAEs為頭暈（5%）。西班牙RWS：PER單藥治療局灶性和全身強直陣攣發作的有效性和安全性[30]。納入98例≥12歲接受PER作為主要單藥治療或通過逐步減少背景抗癲癇藥物轉換為PER單藥治療的局灶性癲癇發作或GTCS患者，其中PER單藥（20例）或逐步替換為PER單藥（78例）。總的治療期為14個月，3、6 和 12 個月的應答率分別為 79.6%、70.1% 和 52.8%；3、6 和 12 個月的癲癇無發作率分別為 62.7%、56.1% 和 41.5%。多項研究表明PER單藥治療兒童癲癇仍有巨大潛力。
5 安全與耐受性
由于青少年正處于神經和行為發育的過程中，確定不良反應及安全性對認知和發展的影響是很重要的。多項研究表明，PER 對兒童認知功能的影響較小[31]。一項關于PER添加治療局灶性癲癇的認知效果的隨機試驗結果，PER治療組與安慰劑組在認知藥物研究系統總體認知評分、工作記憶質量或注意能力方面沒有顯著性差異[31]。PER治療1年，CDR系統總體認知評分、注意力持續性、情景記憶質量、工作記憶質量或記憶速度沒有明顯影響[32]。關于認知和精神方面的 TEAE，Ⅲ期癲癇局灶性發作研究結果指出，隨機接受PER 8 mg/d、12 mg/d和安慰劑治療各組的神經精神類TEAEs發生率分別為 17.2%、22.4%和12.4%，PER藥物的安全性和攻擊相關的TEAEs的發生率分別為 12%、 20% 和 6%，其他的神經精神類的TEAEs包括失眠、焦慮、憤怒、抑郁、欣快感、躁動和冷漠[33]。監管試驗中報告的 PER 最常見的不良反應是頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心和跌倒等[16]。相較于整個人群，攻擊性行為（或易怒）、嗜睡、乏力在兒童患者中更為多見[34]。總PER用于兒童癲癇患者的安全性與青少年/成人無顯著差異。一項觀察性研究，納入84例患者，年輕組（<12歲）的平均年齡為（7.1±3.3）歲，而年長組（>12歲）的平均年齡為（16.4±3.7）歲。PER起始劑量為0.04 mg/kg/d，每隔2～4周增加一次；給藥后12～18 h采血，評估PER的療效、不良事件及血藥濃度。>12歲（n=40）的TEAEs發生率22.5%，<12歲（n=44）的TEAEs發生率22.7%。年長者與年輕者TEAEs發生率基本相當。其中最常見的TEAEs為嗜睡（9.5%），其次為癲癇加重（7.1%）和易怒（3.6%），15.5%的患者因TEAEs而停用PER年輕組患者與年長組患者TEAEs無顯著差異[35]。總體上，TEAEs發生率為 22.6%～60.6%[23]。
6 小結與展望
PER作為第三代ASMs，擁有新的抗癲癇發作機制，目前在國內兒童難治性癲癇的添加治療中發揮了良好的療效。PER同樣在癲癇患者單藥治療方面具有良好的療效和耐受性，因此PER 可在相關癲癇患者單藥治療及添加治療中有很好的選擇， PER 對認知功能無不良影響，這一點對兒童的藥物選擇有很大的作用支持。目前國內PER的治療適應證為已獲批成人和 4 歲及以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的治療。國內外多項關于PER治療兒童難治性癲癇的療效和安全性分析結果表明，對于難治性癲癇的兒童和青少年來說，PER 是一種有效且相對耐受性良好的ASMs。目前國內暫無關于PER單藥治療兒童癲癇的研究報道。國內PER的應用前景廣泛，尚需進一步深入探索適用于國內兒童的劑量標準。此外，由于PER是一類具有獨特作用機制和廣譜療效潛力的ASMs，它是難治性局灶性癲癇（有或沒有繼發泛化）和原發性全面強直陣攣癲癇患者的有用輔助治療，對于其他類型兒童癲癇（如Lennox-Gastaut綜合征）、Dravet相關嬰幼兒難治性癲癇，結果表明PER對于以上類型癲癇具有一定的療效，但樣本數較小，雖有一定的參考價值，但仍需后續更進一步深入研究。未來尚需不斷探索PER與其他ASMs的協同作用。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一種因中樞神經系統異常放電導致的慢性神經系統疾病，具有發作性和復發性的特點。發作過程中神經元的過度激活可造成興奮毒損傷，在兒童生長發育中，長期難以控制的癲癇反復發作會造成認知障礙、行為和心理健康問題，嚴重影響患者生活質量[1]。反復的癲癇發作盡管致死率不高，但由于其發作的不可預測性和發作時的不受控性，對患者個人、家庭和社會都可帶來嚴重的負面影響[2]。
癲癇是兒童常見的神經系統疾病，患病率0.5%～1.0%，約有3/4的癲癇患者于兒童時期起病，影響著全世界5 000萬人[3]。我國癲癇患者約900萬人，兒童癲癇（不含熱性驚厥） 的發病率為每年 151/10萬，患病率為3.45 ‰[4]。目前癲癇的治療多采用藥物治療[5]，常用的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平等。盡管由多種藥物可供選擇，但仍有1/3的患者癲癇發作難以控制[6]。迫切的需要一種新機制的ASMs。吡侖帕奈（Perampanel，PER）作為新上市的新機制的ASMs，具有潛在的廣譜療效，2017年7月，美國食品和藥物管理局（Food and drug administration，FDA）也批準用于 12 歲及以上患者原發性全面強直陣攣發作（Primary generalized tonic-clonic seizures，PGTCS）的輔助治療[7]。2020年10月歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）批準用于：4歲及以上，部分性發作的添加治療，7歲及以上原發性全面強直-陣攣發作的添加治療。2021年7月中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準用于：成人和 4 歲及以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的治療。
1 藥理學和藥代動力學
PER是一種新型ASMs，是首個以 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid，AMPA）[8]受體拮抗劑，它通過靶向突觸后膜谷氨酸活動，抑制興奮性神經傳遞，從而發揮抗癲癇發作作用[9]。AMPA受體是一類位于突觸后神經元的離子型谷氨酸受體。谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質，谷氨酸能系統與多種神經系統疾病的發病機制相關。在癲癇患者發作之前和發作期間，海馬中的細胞外谷氨酸濃度持續升高，谷氨酸的突觸后作用主要由三種離子受體介導，分別為AMPA受體、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和海人酸（Kainic acid，KA）受體[10]。在動物實驗中，PER表現出了抗氧化和抗炎作用，對神經損傷和神經功能障礙具有一定的保護作用[11]。無論是分子生物學實驗還是動物實驗都有力地佐證了PER的上述作用[12]。
PER給藥途徑為口服給藥，口服后易被吸收，體外研究顯示，大約有95%的PER與血漿蛋白相結合。90%的PER經肝臟CYP3A4和CYP3A5酶代謝，代謝產物70%經腸道排泄，30%經腎臟排泄，血漿半衰期為105小時，肝功能不全者半衰期延長。PER符合一級藥代動力學，血藥濃度隨給藥劑量的增加而升高[13]。在一項1748例PER添加治療局灶性發作的研究中[14]，對受試者的藥代動力學/藥效動力學分析，藥代動力學/藥效動力學數據分析發現，PER穩態平均血藥濃度每增加1 μg/mL，平均28天發作頻率較基線降低0.502（對數刻度），PER的劑量與血藥濃度呈線性關系，患者癲癇發作頻率隨PER暴露的增加而降低。由于PER半衰期較長，平均為105 h，推薦每日一次；PER 的成人初始劑量為每日一次，2 mg/d， 睡前給藥。可以 2 mg 為單位進行加量，需注意的是：不能在 1 周內增加藥量到 4～8 mg/d。最佳 劑量包括 4～12 mg/d，4 mg/d 更易耐受，8 mg/d 為 最常用劑量。服用 PER的患者應避免同時服用酶誘導劑，若患者同時服用酶誘導劑，推薦初始劑量為4 mg/d。腎功能不全者，應考慮溫和的調整用量；肝功能不全者，可根據藥品說明調整劑量[15]。
2 建議的治療劑量
根據專家建議，PER用于兒童（年齡≥ 4歲）及青少年的單藥和添加治療劑量[13]。
① 起始劑量：不需要根據公斤體重調整劑量，但可以根據體重范圍分層。對于 4～12 歲的兒童癲癇患者，若體重>30 kg，推薦以 2 mg/d 作為起始劑量，若體重為 20～30 kg，推薦以 1 mg/d 作為起始劑量。對于 4 歲以下或 20 kg 以下的小年齡、低體重患者，尚缺乏足夠的臨床數據，根據現有數據和用藥經驗，可考慮以0.5 mg/d 作為起始劑量（表1）[13]。
表1
兒童癲癇患者使用吡侖帕奈起始劑量的專家推薦[13]
② 加量速度：推薦加量間期不短于 2 周，每次加量增加1個起始劑量。
③ 維持劑量：推薦以最低有效劑量維持滴定，推薦維持劑量范圍為 2～8 mg。加量速度和維持劑量應根據藥物療效和兒童癲癇患者對藥物的耐受程度進行個體化調整。
3 不良反應事件
PER最常見的不良反應事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）為頭暈、嗜睡、頭痛、疲勞、易怒、惡心和跌倒[16]。PER不良反應與血藥濃度的關系。一項病例對照研究中，共納入763例癲癇患者（包括兒童、青少年和成人）的4224份血清樣本進行常規治療藥物監測[17]，評價聯用ASMs對PER血藥濃度的影響，并探討PER血藥濃度與臨床療效和耐受性之間的關系。結果顯示：血清濃度>600 ng/mL的患者不良事件發生率為7.94倍。
4 吡侖帕奈在兒童癲癇中的療效研究狀況
4.1 吡侖帕奈用于兒童在不同癲癇發作類型（局灶性發作及全面性強直陣攣發作）的療效
目前，越來越多的研究表明PER在兒童癲癇中的療效與安全性。在一項全球、多中心、開放標簽研單臂研究（311研究）[14]，納入180例患者，用以評估PER添加治療（4至<12歲）局灶起源癇性發作（Focal-onset seizures，FOS）繼發或不繼發全面性癇性發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的患者或全面強直陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）的患者安全性、耐受性、藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）及藥效動力學（Pharmacodynamics，PD），治療期為23周（11周滴定期、12周維持期），未聯用酶誘導類抗癲癇發作藥物（EIASMs）的患者起始劑量2 mg/d，滴定至8 mg/d，聯用者起始劑量2 mg/d或4 mg/d，滴定至12 mg/d，滴定速度不超過每周2 mg/d，隨訪期為4周。局灶性發作總體有效率、無發作率分別為 44.0%和 11.0%，全面強直陣攣發作總體有效率、無發作率分別為 39.0%和 16.0%。PER可有效控制兒童癲癇患者局灶性發作（伴或不伴雙側強直痙攣發作）及全面性強直陣攣發作。342研究納入癲癇局灶性發作患者 89 例[18]，維持期內癲癇完全不發作率為74.0%（95%置信區間：62.4～83.5）， 證實了PER單藥治療青少年及成人癲癇局灶性發作的有效性和安全性。
局灶性癲癇首個添加PER的一項多中心的前瞻性研究發現[19]：在分析的85例患者中，繼發性全身性強直陣攣發作患者的50%、75%和100%緩解率分別為87.5% 、87.5% 和75.0%。最常見的TEAEs為頭暈（50.0%）、嗜睡（9.8%）和頭痛（8.8%）。慢滴定時，PER的療效結果和安全性更有利。PER作為單藥治療的第一個附加藥物對局灶性癲癇發作伴或不伴繼發性全面性癲癇發作患者有效且耐受性良好。
一項納入 149 例≥12 歲特發性全面性癲患兒的多中心、回顧性觀察研究[20]，針對全面強直陣攣發作治療 12 個月的無發作率為 63%（ 72 /115） 、肌陣攣發作無發作率為 65%（ 31 /48） 、失神發作無發作率為 51% （ 24 /47） 。在總體上，PER除了用于局灶性發作、全面強直陣攣發作以外，也可用于失神發作、肌陣攣發作、痙攣發作等其他發作類型。
4.2 吡侖帕奈用于兒童藥物難治性癲癇的療效
在一項歐洲回顧性關于PER治療兒童難治性癲癇的研究中[21]，納入858例患者（平均年齡10.5歲），納入各種難治性癲癇，包括局灶性癲癇、未分類的廣泛性癲癇、Lenox - Gastaut綜合征、West綜合征和Dravet綜合征。3個月后，應答率為31%，9%的患者實現無癲癇發作。雖然每組患者數量較少，但根據病因、綜合征或癲癇發作類型分析發現，結構代謝性癲癇（反應38%）或病因不明的癲癇（29%）比遺傳癲癇（18%）有更好的結果。Dravet綜合征（50%）、Lenox - Gastaut綜合征（40%）、局灶性癲癇（33%）或未分類的廣泛性癲癇（25%）患者的療效優于West綜合征（0%）。在致殘性癲癇發作中，癲癇性痙攣（67%）、全身性肌陣攣發作（50%）、非典型失神發作（50%）、局灶性發作（30%）、全身性強直發作（25%）的患者比肌陣攣性失神發作（0%）的患者有更好的反應。6歲及以上的兒童往往比年幼的兒童有更好的反應（36%對9%）。5例患者（9%）癲癇發作加重。
一項國內前瞻性隊列研究[22]，納入45例1～19歲、確診為難治性癲癇、添加PER治療的患者， 有 7 例患兒臨床發作完全控制，總有效率達到 73.33%；45 例難治性癲癇患兒中，明確診斷癲癇綜合征的有 7 例，其中有 5 例為 SCN1A突變的 Dravet 綜合征患兒、1 例為 Lennox-Gastaut綜合征患兒、1 例為嬰兒痙攣癥患兒。此外，有2 例為腦炎后繼發難治性癲癇患兒。此 9 例在添加PER治療后，臨床發作均減少 50% 以上，其中1 例 Dravet 綜合征患兒及 1 例腦炎后繼發難治性癲癇患兒經使用PER添加治療后臨床發作得到控制，6 個月內無發作。PER添加治療難治性癲癇具有良好的有效性。
在一項韓國多中心研究中[23]：PER對 4 歲或以上癲癇兒童患者的真實療效和耐受性。共納入 220例4～20歲的兒童和青少年，大多數（84%）患者患有難治性癲癇，PER治療持續時間為（11.5±6.9）個月。PER總體有效率為43.6%，無發作率為 17.7%，其中針對 4～16 歲兒童組別（ 129 例） 的有效率為 44.2%。安全性：88例 （40%）出現了不良事件，但大多為輕度嚴重，并在降低劑量或停用PER后緩解。表明PER添加治療難治性癲癇能有效減少臨床發作。
4.3 吡侖帕奈在癲癇綜合征的應用效果
在一項PER對患有耐藥性癲癇的兒童和青少年的療效和安全性的研究中[24]，其中5例Dravet綜合征患者，4例（80%）發作減少≥50%、1例（20%）無發作。國內的一項研究中，納入了 13 例明確診斷癲癇綜合征的患兒，包括嬰兒痙攣癥 6 例、Lennox-Gastaut綜合征 2 例、睡眠中癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）相關性腦病 3 例、Rasmussen 腦炎2例，有效率分別為33.3%、50%、 66.7%、50%，3例ESES相關癲癇性腦病，1 例伴中央顳區棘波的自限性癲癇（SeLECTS） 變異型，患兒基線期發作為局灶性發作 2～3 次/周，末次隨訪至 8個月未觀察到明確發作; 1 例SeLECTS變異型患兒基線期發作為局灶性發作 3～6次/月、不典型失神發作 7～8次/d，末次隨訪至9個月時，已近9個月未觀察到明確發作；1例癲性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波基線發作為不典型失神發作8～10次/d，末次隨訪至10個月時發作無減少[25]。國內的一項研究結果顯示：其中伴中央顳區棘波的自限性癲癇（Self-limited epilepsy with central temporal spikes，SeLECTS）、SeLECTS合并ESES和額葉癲癇（FLE）的有效率分別為88.89%、72.73%和66.67%，對于SeLECTS及SeLECTS合并ESES的有效率較高[26]。
在成人Lennox-Gastaut 綜合征PER的回顧性研究中，納入71例LGS患者，平均PER暴露時間為（538.9±425）天（中位數429），44例患者（62%）在最后一次隨訪時接受PER。46例患者（64.8 %）是有反應的，癲癇發作頻率減少≥50%，包括25例患者 （35.2%）癲癇發作減少≥75%。其中12例（16.9%）下降≥90%。PER 在14例患者中無改善；5例反應低于50%，6例癲癇發作加重。因此，25例（35.2%） 被視為無反應者[27]。
4.4 吡侖帕奈在兒童單藥治療的應用
目前單藥治療是治療新診斷癲癇的金標準，同時單藥治療在依從性、藥物之間的相互作用和可能的成本方面優于多藥治療，約50%～70%的患者通過單藥治療獲得癲癇緩解[28]。PER在2021年7月被中國國家藥品監管局批準用于4歲以上兒童部分性癲癇發作的單藥治療。此外，國外對單藥治療做了相關研究，注冊504研究[29]：納入60例診斷為癲癇的患者，接受PER初始或次級單藥治療作為常規臨床治療。PER單藥治療3個月后，每28天癲癇發作頻率降低的中位數比例為82%；50%有效率為80%；癲癇無發作率為45%。在研究截止日期，68%的個體繼續接受PER單藥治療（次要單藥治療：55%）。安全性：PER單藥治療安全性相對更好，耐受性良好，12個患者在單藥治療期間出現了TEAEs，其中最常見的TEAEs為頭暈（5%）。西班牙RWS：PER單藥治療局灶性和全身強直陣攣發作的有效性和安全性[30]。納入98例≥12歲接受PER作為主要單藥治療或通過逐步減少背景抗癲癇藥物轉換為PER單藥治療的局灶性癲癇發作或GTCS患者，其中PER單藥（20例）或逐步替換為PER單藥（78例）。總的治療期為14個月，3、6 和 12 個月的應答率分別為 79.6%、70.1% 和 52.8%；3、6 和 12 個月的癲癇無發作率分別為 62.7%、56.1% 和 41.5%。多項研究表明PER單藥治療兒童癲癇仍有巨大潛力。
5 安全與耐受性
由于青少年正處于神經和行為發育的過程中，確定不良反應及安全性對認知和發展的影響是很重要的。多項研究表明，PER 對兒童認知功能的影響較小[31]。一項關于PER添加治療局灶性癲癇的認知效果的隨機試驗結果，PER治療組與安慰劑組在認知藥物研究系統總體認知評分、工作記憶質量或注意能力方面沒有顯著性差異[31]。PER治療1年，CDR系統總體認知評分、注意力持續性、情景記憶質量、工作記憶質量或記憶速度沒有明顯影響[32]。關于認知和精神方面的 TEAE，Ⅲ期癲癇局灶性發作研究結果指出，隨機接受PER 8 mg/d、12 mg/d和安慰劑治療各組的神經精神類TEAEs發生率分別為 17.2%、22.4%和12.4%，PER藥物的安全性和攻擊相關的TEAEs的發生率分別為 12%、 20% 和 6%，其他的神經精神類的TEAEs包括失眠、焦慮、憤怒、抑郁、欣快感、躁動和冷漠[33]。監管試驗中報告的 PER 最常見的不良反應是頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心和跌倒等[16]。相較于整個人群，攻擊性行為（或易怒）、嗜睡、乏力在兒童患者中更為多見[34]。總PER用于兒童癲癇患者的安全性與青少年/成人無顯著差異。一項觀察性研究，納入84例患者，年輕組（<12歲）的平均年齡為（7.1±3.3）歲，而年長組（>12歲）的平均年齡為（16.4±3.7）歲。PER起始劑量為0.04 mg/kg/d，每隔2～4周增加一次；給藥后12～18 h采血，評估PER的療效、不良事件及血藥濃度。>12歲（n=40）的TEAEs發生率22.5%，<12歲（n=44）的TEAEs發生率22.7%。年長者與年輕者TEAEs發生率基本相當。其中最常見的TEAEs為嗜睡（9.5%），其次為癲癇加重（7.1%）和易怒（3.6%），15.5%的患者因TEAEs而停用PER年輕組患者與年長組患者TEAEs無顯著差異[35]。總體上，TEAEs發生率為 22.6%～60.6%[23]。
6 小結與展望
PER作為第三代ASMs，擁有新的抗癲癇發作機制，目前在國內兒童難治性癲癇的添加治療中發揮了良好的療效。PER同樣在癲癇患者單藥治療方面具有良好的療效和耐受性，因此PER 可在相關癲癇患者單藥治療及添加治療中有很好的選擇， PER 對認知功能無不良影響，這一點對兒童的藥物選擇有很大的作用支持。目前國內PER的治療適應證為已獲批成人和 4 歲及以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的治療。國內外多項關于PER治療兒童難治性癲癇的療效和安全性分析結果表明，對于難治性癲癇的兒童和青少年來說，PER 是一種有效且相對耐受性良好的ASMs。目前國內暫無關于PER單藥治療兒童癲癇的研究報道。國內PER的應用前景廣泛，尚需進一步深入探索適用于國內兒童的劑量標準。此外，由于PER是一類具有獨特作用機制和廣譜療效潛力的ASMs，它是難治性局灶性癲癇（有或沒有繼發泛化）和原發性全面強直陣攣癲癇患者的有用輔助治療，對于其他類型兒童癲癇（如Lennox-Gastaut綜合征）、Dravet相關嬰幼兒難治性癲癇，結果表明PER對于以上類型癲癇具有一定的療效，但樣本數較小，雖有一定的參考價值，但仍需后續更進一步深入研究。未來尚需不斷探索PER與其他ASMs的協同作用。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
