引用本文： 韓翔宇, 陶德雙, 吳丹, 侯正平, 王菊莉. 吡侖帕奈添加治療藥物難治性癲癇的臨床研究. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 382-387. doi: 10.7507/2096-0247.202303003 復制
藥物控制作為治療癲癇的首選方案，成功的抗癲癇發作藥物必須在療效和耐受性之間取得良好的平衡。患者生活質量與藥物不良反應的嚴重程度直接相關，根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）估計，全球約有5 000萬癲癇患者。我國流行病學調查顯示癲癇患病率為3.6‰～7.0‰[1]。吡侖帕奈是新獲批用于輔助治療伴有或不伴有局灶性進展至雙側強直-陣攣發作的患者。吡侖帕奈最常見的藥物不良反應是頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心和跌倒。應該特別關注認知和精神方面的副作用。與服用安慰劑的患者相比，服用吡侖帕奈的患者更常出現抑郁和攻擊性，尤其是在應用較高劑量時[2]。吡侖帕奈是一種新型抗癲癇發作藥物，它是突觸后膜神經元上α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸 （α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionic Acid，AMPA）型谷氨酸受體的選擇性非競爭性拮抗劑。在擴展研究中，吡侖帕奈的長期耐受性普遍良好，沒有報告意外的不良事件。基于其整體臨床特征和獨特的作用機制，吡侖帕奈是局灶性藥物難治性癲癇患者的一種有用的輔助治療選擇[3-4]，本研究旨在觀察吡侖帕奈治療藥物難治性癲癇患者的療效及不良反應。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2021年1月-2021年12月在佳木斯市中心醫院癲癇科明確診斷藥物難治性癲癇添加吡侖帕奈治療的患者41例，其中男25例、女16例，最小年齡2歲，最大年齡78歲，≤18歲31例、>18歲10例，已向所有患者監護人告知詳情，并簽署添知情同意書。進行為期1年的臨床療效及藥物不良反應觀察。研究通過了佳木斯市中心醫院學術委員會及倫理委員會審核批準。
1.2 納入及排除標準
診斷標準參照2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）對藥物難治性癲癇的定義[5]：根據癲癇發作類型，合理選擇并正確使用至少2種可以良好耐受抗發作藥物，仍不能有效控制癲癇發作的患者；排除標準：① 患者用藥不規律、依從性不好；② 患者抗發作藥物劑量不足不符合藥物難治性癲癇診斷的。癲癇發作類型的分類根據2017年ILAE對癲癇及癲癇綜合征的分類標準進行診斷與分型[6]：全面性發作7例、局灶性發作32例、局灶性兼全面性發作2例（表1、表2）。添加吡侖帕奈治療前所有患者均采用2種或2種以上抗發作藥物，其中聯合使用2種抗癲癇發作藥物18例、聯合使用3種藥物10例、聯合使用4種藥物11例、聯合使用5種藥物2例。患者均加用吡侖帕奈1 mg或2 mg起始，每兩周加量一次，每次加量1～2 mg，對患者進行為期一年的用藥觀察。
表1
患者基本信息臨床表現及既往用藥情況
表2
患者腦電圖用藥前后變化
1.3 研究內容
詳細記錄性別、年齡、神經系統檢查，家族史，實驗室檢查，觀察記錄患者的發作表現、頻率及不良反應。在患者使用吡侖帕奈前及治療12個月后均行12 h視頻腦電圖監測，由專業腦電圖醫師進行閱圖，比較吡侖帕奈用藥前后的腦電圖棘波、棘慢波、多棘慢波、慢波等異常放電變化情況。對吡侖帕奈治療前后的平均發作頻率進行比較。將用藥后發作頻率的改變分為以下3組：① 有效控制：無發作；② 有效：發作減少50%～99%；③ 無效：發作減少<50%或加重。總體有效率=（有效控制+有效）/總數×100%[7]。
1.4 統計學方法
采用SPSS19.0進行統計學分析，添加吡侖帕奈前后發作頻率及腦電圖改變分別使用配對t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 療效
41例藥物難治性癲癇患者添加吡侖帕奈治療后，8例（8/41，19.51% P<0.05）無發作，17例（17/41，41.46% P<0.05）有效，總有效率達到（25/41，60.98%）；16例（16/41，39.02%）無效（表3）。41例患者中兒童31例（31/41，75.61%），其中治療有效18例（18/31，58.06%）；存在智力運動發育落后16例（16/31，51.61%），治療有效8例（8/16，50%）；成人10例（10/41，24.39%），有效患者7例（7/10，70%）。一年治療時間觀察患者腦電圖改變情況6例根據放電指數評估異常放電有所減少，2例無異常放電，余患者均無明顯腦電圖變化。
表3
添加吡侖帕奈治療療效
2.2 不良反應
在添加吡侖帕奈治療過程中共有 11 例患者（26.83%） 經歷了至少 1 次不良事件，其中最常見的是困倦及嗜睡（5/41，12.2%），其次是頭暈及精神問題（3/41， 7.3%）（圖1）。所有患者在治療觀察期間監測血常規及肝功能均未見異常，除1例患者出現嚴重幻聽等癥狀導致停藥。余患者均未出現嚴重不良事件。在所有患者出現的不良反應在停藥或服藥一段時間后均減輕或消失。
圖1
加用吡侖帕奈后不良反應發生情況
3 討論
吡侖帕奈作為經過美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的第三代抗癲癇發作藥物，也是首個作用于 AMPA 受體的藥物，目前在我國主要用于局灶性發作患者的單藥或添加治療。多項研究表明，無論是局灶性癲癇發作，還是全面性癲癇發作，或者是一些癲癇綜合征，吡侖帕奈都具有較好的治療效果[4，8-11]。本項研究中，嬰兒痙攣癥2例、結節硬化2例、海馬硬化3例、粘多糖1例、Angleman1例、下丘腦錯構瘤1例、SLC13A5基因突變1例、6p25.1拷貝數變異1例、腦炎后癲癇1例、腦出血繼發癲癇1例、皮層發育不良3例。其中治療有效患者10例（10/17，58.82%）上訴情況證明吡侖帕奈在一些癲癇綜合征中有較好的療效。在研究過程中發現吡侖帕奈對一些既往服用多種抗癲癇藥物治療不理想的患者療效似乎更有效，但并不能完全終止發作，根據臨床觀察患者往往可能有效減少發作頻率或發作強度，這種情況可能因為吡侖帕奈的作用機制與以往藥物均有所不同，通過選擇性抑制突觸后膜AMPA受體活性，還可抑制AMPA受體誘導產生的細胞內鈣離子水平升高，使其興奮性降低，達到有效地抑制癲癇發生的作用[12]。吡侖帕奈在中國上市晚，國內關于吡侖帕奈治療難治性癲癇的研究相對較少。但近1年國內有多篇關于吡侖帕奈治療難治性癲癇的研究，其有效率根據不同用藥劑量有所不同，本研究中藥物劑量因患者年齡差別，體重差異較大，因此劑量相差較大，且有些患者在滴定過程中出現良好的治療效果，因此并未達到最終目標劑量。本研究中存在超說明書用藥情況，在難治性癲癇中往往患者前期應用多種藥物均不能有效控制，在超說明書用藥前與患兒家屬仔細溝通得到家屬認可，并在用藥初期加量速度與起始劑量均進行了調整，用更小的起始劑量，更長的加量時間，提高患兒難受性，結果證實出現副作用的均不是超說明書用藥患者。本次研究還發現部分患者存在初始治療效果明顯，用藥一段時間后出現治療效果反彈的情況，但也有個別患者用藥一段時間后逐步顯示出療效的情況，其中具體原因尚不明確，有待進一步深入研究。本研究中2例患者進行了外科干預，術后發作控制良好但存在短暫的發作先兆感，加用吡侖帕奈后癥狀消失，下丘腦錯構瘤、Angleman綜合征及1例海馬硬化患者完全無效，說明吡侖帕奈治療難治性癲癇療效存在個體差異，在臨床中應根據患者自身情況進行個體化治療。因難治性癲癇患者個體差異較大，相互之間比較難度較大，本研究所關注重點在于每個差異化的個體自身的用藥前后比較，有些難治性癲癇患者用藥后效果表現出乎意料。總之，吡侖帕奈的不良反應發生率較低，嚴重不良反應更為少見，尤其是在過敏及肝腎功能影響上更小，長期用藥的安全性及耐受性良好。難治性癲癇患者個體差異較大，針對不同情況選擇適用的治療方案可以取得更好的療效。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
藥物控制作為治療癲癇的首選方案，成功的抗癲癇發作藥物必須在療效和耐受性之間取得良好的平衡。患者生活質量與藥物不良反應的嚴重程度直接相關，根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）估計，全球約有5 000萬癲癇患者。我國流行病學調查顯示癲癇患病率為3.6‰～7.0‰[1]。吡侖帕奈是新獲批用于輔助治療伴有或不伴有局灶性進展至雙側強直-陣攣發作的患者。吡侖帕奈最常見的藥物不良反應是頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心和跌倒。應該特別關注認知和精神方面的副作用。與服用安慰劑的患者相比，服用吡侖帕奈的患者更常出現抑郁和攻擊性，尤其是在應用較高劑量時[2]。吡侖帕奈是一種新型抗癲癇發作藥物，它是突觸后膜神經元上α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸 （α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionic Acid，AMPA）型谷氨酸受體的選擇性非競爭性拮抗劑。在擴展研究中，吡侖帕奈的長期耐受性普遍良好，沒有報告意外的不良事件。基于其整體臨床特征和獨特的作用機制，吡侖帕奈是局灶性藥物難治性癲癇患者的一種有用的輔助治療選擇[3-4]，本研究旨在觀察吡侖帕奈治療藥物難治性癲癇患者的療效及不良反應。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2021年1月-2021年12月在佳木斯市中心醫院癲癇科明確診斷藥物難治性癲癇添加吡侖帕奈治療的患者41例，其中男25例、女16例，最小年齡2歲，最大年齡78歲，≤18歲31例、>18歲10例，已向所有患者監護人告知詳情，并簽署添知情同意書。進行為期1年的臨床療效及藥物不良反應觀察。研究通過了佳木斯市中心醫院學術委員會及倫理委員會審核批準。
1.2 納入及排除標準
診斷標準參照2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）對藥物難治性癲癇的定義[5]：根據癲癇發作類型，合理選擇并正確使用至少2種可以良好耐受抗發作藥物，仍不能有效控制癲癇發作的患者；排除標準：① 患者用藥不規律、依從性不好；② 患者抗發作藥物劑量不足不符合藥物難治性癲癇診斷的。癲癇發作類型的分類根據2017年ILAE對癲癇及癲癇綜合征的分類標準進行診斷與分型[6]：全面性發作7例、局灶性發作32例、局灶性兼全面性發作2例（表1、表2）。添加吡侖帕奈治療前所有患者均采用2種或2種以上抗發作藥物，其中聯合使用2種抗癲癇發作藥物18例、聯合使用3種藥物10例、聯合使用4種藥物11例、聯合使用5種藥物2例。患者均加用吡侖帕奈1 mg或2 mg起始，每兩周加量一次，每次加量1～2 mg，對患者進行為期一年的用藥觀察。
表1
患者基本信息臨床表現及既往用藥情況
表2
患者腦電圖用藥前后變化
1.3 研究內容
詳細記錄性別、年齡、神經系統檢查，家族史，實驗室檢查，觀察記錄患者的發作表現、頻率及不良反應。在患者使用吡侖帕奈前及治療12個月后均行12 h視頻腦電圖監測，由專業腦電圖醫師進行閱圖，比較吡侖帕奈用藥前后的腦電圖棘波、棘慢波、多棘慢波、慢波等異常放電變化情況。對吡侖帕奈治療前后的平均發作頻率進行比較。將用藥后發作頻率的改變分為以下3組：① 有效控制：無發作；② 有效：發作減少50%～99%；③ 無效：發作減少<50%或加重。總體有效率=（有效控制+有效）/總數×100%[7]。
1.4 統計學方法
采用SPSS19.0進行統計學分析，添加吡侖帕奈前后發作頻率及腦電圖改變分別使用配對t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 療效
41例藥物難治性癲癇患者添加吡侖帕奈治療后，8例（8/41，19.51% P<0.05）無發作，17例（17/41，41.46% P<0.05）有效，總有效率達到（25/41，60.98%）；16例（16/41，39.02%）無效（表3）。41例患者中兒童31例（31/41，75.61%），其中治療有效18例（18/31，58.06%）；存在智力運動發育落后16例（16/31，51.61%），治療有效8例（8/16，50%）；成人10例（10/41，24.39%），有效患者7例（7/10，70%）。一年治療時間觀察患者腦電圖改變情況6例根據放電指數評估異常放電有所減少，2例無異常放電，余患者均無明顯腦電圖變化。
表3
添加吡侖帕奈治療療效
2.2 不良反應
在添加吡侖帕奈治療過程中共有 11 例患者（26.83%） 經歷了至少 1 次不良事件，其中最常見的是困倦及嗜睡（5/41，12.2%），其次是頭暈及精神問題（3/41， 7.3%）（圖1）。所有患者在治療觀察期間監測血常規及肝功能均未見異常，除1例患者出現嚴重幻聽等癥狀導致停藥。余患者均未出現嚴重不良事件。在所有患者出現的不良反應在停藥或服藥一段時間后均減輕或消失。
圖1
加用吡侖帕奈后不良反應發生情況
3 討論
吡侖帕奈作為經過美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的第三代抗癲癇發作藥物，也是首個作用于 AMPA 受體的藥物，目前在我國主要用于局灶性發作患者的單藥或添加治療。多項研究表明，無論是局灶性癲癇發作，還是全面性癲癇發作，或者是一些癲癇綜合征，吡侖帕奈都具有較好的治療效果[4，8-11]。本項研究中，嬰兒痙攣癥2例、結節硬化2例、海馬硬化3例、粘多糖1例、Angleman1例、下丘腦錯構瘤1例、SLC13A5基因突變1例、6p25.1拷貝數變異1例、腦炎后癲癇1例、腦出血繼發癲癇1例、皮層發育不良3例。其中治療有效患者10例（10/17，58.82%）上訴情況證明吡侖帕奈在一些癲癇綜合征中有較好的療效。在研究過程中發現吡侖帕奈對一些既往服用多種抗癲癇藥物治療不理想的患者療效似乎更有效，但并不能完全終止發作，根據臨床觀察患者往往可能有效減少發作頻率或發作強度，這種情況可能因為吡侖帕奈的作用機制與以往藥物均有所不同，通過選擇性抑制突觸后膜AMPA受體活性，還可抑制AMPA受體誘導產生的細胞內鈣離子水平升高，使其興奮性降低，達到有效地抑制癲癇發生的作用[12]。吡侖帕奈在中國上市晚，國內關于吡侖帕奈治療難治性癲癇的研究相對較少。但近1年國內有多篇關于吡侖帕奈治療難治性癲癇的研究，其有效率根據不同用藥劑量有所不同，本研究中藥物劑量因患者年齡差別，體重差異較大，因此劑量相差較大，且有些患者在滴定過程中出現良好的治療效果，因此并未達到最終目標劑量。本研究中存在超說明書用藥情況，在難治性癲癇中往往患者前期應用多種藥物均不能有效控制，在超說明書用藥前與患兒家屬仔細溝通得到家屬認可，并在用藥初期加量速度與起始劑量均進行了調整，用更小的起始劑量，更長的加量時間，提高患兒難受性，結果證實出現副作用的均不是超說明書用藥患者。本次研究還發現部分患者存在初始治療效果明顯，用藥一段時間后出現治療效果反彈的情況，但也有個別患者用藥一段時間后逐步顯示出療效的情況，其中具體原因尚不明確，有待進一步深入研究。本研究中2例患者進行了外科干預，術后發作控制良好但存在短暫的發作先兆感，加用吡侖帕奈后癥狀消失，下丘腦錯構瘤、Angleman綜合征及1例海馬硬化患者完全無效，說明吡侖帕奈治療難治性癲癇療效存在個體差異，在臨床中應根據患者自身情況進行個體化治療。因難治性癲癇患者個體差異較大，相互之間比較難度較大，本研究所關注重點在于每個差異化的個體自身的用藥前后比較，有些難治性癲癇患者用藥后效果表現出乎意料。總之，吡侖帕奈的不良反應發生率較低，嚴重不良反應更為少見，尤其是在過敏及肝腎功能影響上更小，長期用藥的安全性及耐受性良好。難治性癲癇患者個體差異較大，針對不同情況選擇適用的治療方案可以取得更好的療效。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
