引用本文： 盧倩, 敦碩, 王秋紅, 王楊陽, 張淇, 鄒麗萍. 新型冠狀病毒感染對嬰兒癲癇性痙攣綜合征患兒及家長的影響. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 108-111. doi: 10.7507/2096-0247.202302003 復制
自從2019年底，中國武漢首次報道新型冠狀病毒感染（the Coronavirus disease 2019，COVID-19），該病毒在世界范圍內迅速蔓延。隨著Delta和Omicron突變體的出現，感染人數顯著增加[1]。截止2023年1月11日世界衛生組織公布的全球確診人數超過6.6億。COVID-19影響著世界的每個人，不僅使傳統的醫療行業面對巨大的壓力，同樣也給癲癇患者及家人帶來額外的負擔。
嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasms syndrome，IESS）是常見的癲癇性腦病。IESS是國際抗癲癇聯盟（the International League Against Epilepsy，ILAE）新提出來的術語，既包括West綜合征，也包括不完全符合West綜合征但出現癲癇性痙攣的患者[2]。診斷IESS的必備標準是癲癇性痙攣，即在生后1～24月齡（高峰為3～12月齡）期間出現的短暫的軸肌強直性收縮，單獨或成串出現，癥狀對稱或不對稱[2]。IESS患者早期診斷和治療十分重要，及時有效的治療可增加痙攣發作控制的可能性并改善認知[3，4]。COVID-19流行期間，由于交通受限、門診服務減少、藥品短缺等問題，使得IESS患者管理面臨的挑戰。因此，我們進行了一項在線調查，評估在COVID-19流行對IESS患者及家長的影響。
1 對象和方法
1.1 研究對象
本研究在2022年5月—6月期間，招募在解放軍總醫院第一醫學中心治療的嬰兒癲癇性痙攣綜合征的患者參加，年齡小于3歲，性別不限。參與研究的患者均進行在線調查。調查問卷通過微信發送患者家長，直接在線完成問卷，填寫過程中的任何疑問可以通過微信進行解答。本研究是臨床注冊研究（ISRCTN78654111）的后續研究。研究遵循赫爾辛基宣言，患者家長均同意進行問卷調查。
1.2 調查問卷的設計
本研究所用的調查問卷主要包括癲癇發作相關病史、就診方面、患者家長的焦慮及抑郁評估等3部分內容。患者家長的心理評估根據自身實際情況進行填寫。
癲癇發作相關病史：共11個問題，包括患者年齡、性別、痙攣發作起病年齡、癲癇病程；COVID-19流行期間發作頻率及發作形式是否改變、抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）使用數目、是否規律口服ASMs、是否認為ASMs購買困難以及哪種ASMs購買困難；患者是否伴有發育落后。
就診方面：共5個問題，包括COVID-19流行期間患者是否存在就診困難、是否有不能及時就診情況、就診時是否擔心感染新冠病毒風險、選擇哪種就診方式、遠程醫療咨詢是否有幫助。
患者家長心理健康：現在是否感到焦慮及焦慮的原因。抑郁癥篩查量表（Patient health questionnaire-9，PHQ-9）評估抑郁狀態。在COVID-19流行期間，最希望得到什么幫助。PHQ-9共包括九個問題，用于篩查抑郁的癥狀。PHQ-9評分不同分成不同嚴重程度抑郁癥狀，總分為0～27分，得分0～4分：無抑郁；5～9分：輕度抑郁；10～14分:中度抑郁；15～19分：中重度抑郁；20～27分：重度抑郁 [5，6]。
1.3 基因檢測
采集外周血進行基因組DNA測序，通過全外顯子測序、癲癇基因包或結節性硬化癥基因包等技術進行測序，父母進行Sanger測序驗證結果。根據患者的臨床表型、遺傳特點、突變類型及群體突變頻率進行基因突變的篩選，最后用美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）進行分級。
1.4 統計學處理
使用SPSS統計21.0版本軟件進行分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗數據是否正態分布。連續變量符合正態分布，數據描述為均數±標準差（
），不符合正態分布的數據描述為中位數、四分位數。
2 結果
參與本次問卷調查的嬰兒癲癇性痙攣患者共有67例，全部患者及家人均未感染COVID-19。患者填寫問卷時年齡為5～35月齡不等，中位年齡為24月齡，痙攣發作起病年齡中位數為5月齡，癲癇病程的中位數為17個月（表1）。男女比例為1.31∶1。有50例患者進行基因檢測，其中28例未發現明確致病突變。其余22例患者發現致病突變，其中最常見的突變為TSC2以及STXBP1基因，各有6例患者攜帶此突變。其余患者攜帶的突變基因為ARX、CDKL5、COL4A1、CNTNAP2、KCNB1、PRRT2、SCN2A、SPTAN1以及TSC1。
表1
患者特征及COVID-19流行期間的就診情況［n（%）］
Table1.
Patient characteristics and medical visits during the COVID-19 pandemic［n（%）］
COVID-19流行期間，患者規律口服ASMs，半數（55.22%，37/67）患者服用3種以上的ASMs。有3名患者痙攣發作得到控制，其余大部分患者（52.24%，35/67）痙攣發作頻率無變化，但是有1/4的患者（25.37%，17/67）的患者痙攣發作增多。多數（55.22%，37/67）患者發作仍然為痙攣發作，有40.30%（27/67）患者轉變成其他癲癇發作類型。56.72%（38/67）的患者伴有發育落后（表1）。
近3/4（73.13%，49/67）的患者反映購買ASMs困難，最難購買的藥物為氨己烯酸，其次為氯巴占。全部患者均存在就醫困難，甚至85.07%（57/67）的患者未能及時就醫。雖然大部分（89.55%，60/67）患者家長曾擔心在醫院就診過程中感染COVID-19，但是56.72%（38/67）的患者仍然選擇到醫院就診。大約73.13%（49/67）的患者曾使用遠程醫療咨詢，且大多數人認為遠程醫療是有幫助的。
對患者家長進行了心理健康情況的調查。31.34%的家長（21/67）感到焦慮，焦慮的主要原因均是擔心疾病復發或加重，其次為經濟/就業問題以及擔心感染COVID-19。抑郁問卷（PHQ-9）評分平均為（10.64±8.04）分。73.14%（49/67）的家長有不同程度的抑郁癥狀。輕度抑郁者有16例（23.88%），中度抑郁癥狀有12例（17.91%），中重度抑郁癥狀者有11例（16.42%），重度憂郁癥狀者有10例（14.93%）。
問卷最后一個問題是在COVID-19流行期間最希望得到哪些幫助，86.57%（58/67）的患者希望進行遠程醫療咨詢。73.13%（49/67）的患者希望得到IESS相關的最新消息。46.27%（31/67）的患者希望藥品送貨上門。約1/3（34.33%，23/67）的患者家長希望心理幫助。
3 討論
COVID-19給IESS患者的管理提出新的挑戰。對于IESS患者來說，早診斷、早治療是非常必要的。為此，2020年美國的兒童癲癇專家起草了COVID-19流行期間IESS患者的診斷和治療的建議[4]。但總體而言，COVID-19對IESS患者及其家長產生極大的影響。
本研究發現患者就診困難是普遍存在的，使得患者管理的難度明顯加重。在這個前所未有的特殊時期，遠程醫療可以作為傳統的面對面就診的替代方案，其使用率日益增長[7，8]。本研究中73.13%的患者使用遠程醫療咨詢，多數患者認為遠程醫療是有幫助的，并且希望能夠通過遠程醫療進行咨詢。遠程醫療咨詢在提供安全、高質量的醫療服務同時可以減少接觸感染的可能性[9]。遠程醫療咨詢節省了患者的時間和經濟成本，緩解了醫生短缺的問題，提高了醫療資源的利用率和患者的滿意度[10]。尤其對于痙攣發作的患者，其特征性發作（單次或成串的痙攣發作，尤其在睡醒是出現），家長可以錄制痙攣發作的視頻，通過遠程醫療進行診斷及調整用藥[11]。另外，遠程醫療咨詢能夠為患者及家長提供心理支持，降低癲癇患者家長的焦慮狀態[12]。隨著我國5G網絡平臺的不斷完善，使得遠程醫療技術更加優化，更加方便快捷的為患者提供醫療保健服務。
本研究中73.13%的患者購買ASMs存在困難，最難購買的藥物為氨己烯酸，其次為氯巴占。由于痙攣發作的患者應用氨己烯酸治療有效，尤其是由結節性硬化癥引起的痙攣發作[13]。由于本研究患者中應用氨己烯酸治療的人數較多，所以購買困難的藥品中排名首位。在我國，氯巴占被列為精神藥品而受到嚴格的管控，多數患者通過各種途徑國外代購。由于COVID-19的影響，國際運輸和進口受到限制，患者購買氨己烯酸及氯巴占困難重重[11]。我國為滿足氯巴占臨床用藥，制定氯巴占臨時進口的方案，并批準全國50家醫療機構使用。與此同時，國產氯巴占也在全國上市。同樣在2022年，我國批準氨己烯酸上市，解決患者購買藥物的困難。
有研究報道COVID-19影響下就診困難、購買藥物困難以及壓力增加等，使得癲癇患者的發作頻率增加[14-16]。西班牙的研究中顯示29.5%的癲癇患者出現發作頻率增加[15]。與既往研究類似，在本研究中25.37%的兒童患者出現痙攣發作增多。
COVID-19流行期間，癲癇患者的家長容易出現抑郁、焦慮狀態等心理健康問題[17，18]。2020年英國一項調查顯示，COVID-19讓52%的癲癇患者家長更加焦慮，28%的家長更加抑郁[17]。西班牙的一項對發育性癲癇性腦病患者的調查顯示，在此期間68.6%的患者家長出現焦慮癥狀，69.7%的患者家長出現抑郁癥狀[18]。本研究中31.34%的患者家長感到焦慮，73.14%的患者家長有不同程度的抑郁癥狀。COVID-19感染以及相關的隔離政策似乎加重了已經脆弱的群體的困難，使得心理健康問題突出。因此，除了為癲癇患者提供醫療保健服務外，也需要關注癲癇患者家長的心理健康問題。
綜上，COVID-19流行期間就診困難、買藥困難以及家長焦慮和抑郁狀態，加重了嬰兒癲癇性痙攣綜合征患者的管理難度。健全醫療保健體系以及藥品管理政策，合理的使用遠程醫療資源可以更好的解決困境。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
自從2019年底，中國武漢首次報道新型冠狀病毒感染（the Coronavirus disease 2019，COVID-19），該病毒在世界范圍內迅速蔓延。隨著Delta和Omicron突變體的出現，感染人數顯著增加[1]。截止2023年1月11日世界衛生組織公布的全球確診人數超過6.6億。COVID-19影響著世界的每個人，不僅使傳統的醫療行業面對巨大的壓力，同樣也給癲癇患者及家人帶來額外的負擔。
嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasms syndrome，IESS）是常見的癲癇性腦病。IESS是國際抗癲癇聯盟（the International League Against Epilepsy，ILAE）新提出來的術語，既包括West綜合征，也包括不完全符合West綜合征但出現癲癇性痙攣的患者[2]。診斷IESS的必備標準是癲癇性痙攣，即在生后1～24月齡（高峰為3～12月齡）期間出現的短暫的軸肌強直性收縮，單獨或成串出現，癥狀對稱或不對稱[2]。IESS患者早期診斷和治療十分重要，及時有效的治療可增加痙攣發作控制的可能性并改善認知[3，4]。COVID-19流行期間，由于交通受限、門診服務減少、藥品短缺等問題，使得IESS患者管理面臨的挑戰。因此，我們進行了一項在線調查，評估在COVID-19流行對IESS患者及家長的影響。
1 對象和方法
1.1 研究對象
本研究在2022年5月—6月期間，招募在解放軍總醫院第一醫學中心治療的嬰兒癲癇性痙攣綜合征的患者參加，年齡小于3歲，性別不限。參與研究的患者均進行在線調查。調查問卷通過微信發送患者家長，直接在線完成問卷，填寫過程中的任何疑問可以通過微信進行解答。本研究是臨床注冊研究（ISRCTN78654111）的后續研究。研究遵循赫爾辛基宣言，患者家長均同意進行問卷調查。
1.2 調查問卷的設計
本研究所用的調查問卷主要包括癲癇發作相關病史、就診方面、患者家長的焦慮及抑郁評估等3部分內容。患者家長的心理評估根據自身實際情況進行填寫。
癲癇發作相關病史：共11個問題，包括患者年齡、性別、痙攣發作起病年齡、癲癇病程；COVID-19流行期間發作頻率及發作形式是否改變、抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）使用數目、是否規律口服ASMs、是否認為ASMs購買困難以及哪種ASMs購買困難；患者是否伴有發育落后。
就診方面：共5個問題，包括COVID-19流行期間患者是否存在就診困難、是否有不能及時就診情況、就診時是否擔心感染新冠病毒風險、選擇哪種就診方式、遠程醫療咨詢是否有幫助。
患者家長心理健康：現在是否感到焦慮及焦慮的原因。抑郁癥篩查量表（Patient health questionnaire-9，PHQ-9）評估抑郁狀態。在COVID-19流行期間，最希望得到什么幫助。PHQ-9共包括九個問題，用于篩查抑郁的癥狀。PHQ-9評分不同分成不同嚴重程度抑郁癥狀，總分為0～27分，得分0～4分：無抑郁；5～9分：輕度抑郁；10～14分:中度抑郁；15～19分：中重度抑郁；20～27分：重度抑郁 [5，6]。
1.3 基因檢測
采集外周血進行基因組DNA測序，通過全外顯子測序、癲癇基因包或結節性硬化癥基因包等技術進行測序，父母進行Sanger測序驗證結果。根據患者的臨床表型、遺傳特點、突變類型及群體突變頻率進行基因突變的篩選，最后用美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）進行分級。
1.4 統計學處理
使用SPSS統計21.0版本軟件進行分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗數據是否正態分布。連續變量符合正態分布，數據描述為均數±標準差（），不符合正態分布的數據描述為中位數、四分位數。
2 結果
參與本次問卷調查的嬰兒癲癇性痙攣患者共有67例，全部患者及家人均未感染COVID-19。患者填寫問卷時年齡為5～35月齡不等，中位年齡為24月齡，痙攣發作起病年齡中位數為5月齡，癲癇病程的中位數為17個月（表1）。男女比例為1.31∶1。有50例患者進行基因檢測，其中28例未發現明確致病突變。其余22例患者發現致病突變，其中最常見的突變為TSC2以及STXBP1基因，各有6例患者攜帶此突變。其余患者攜帶的突變基因為ARX、CDKL5、COL4A1、CNTNAP2、KCNB1、PRRT2、SCN2A、SPTAN1以及TSC1。
表1
患者特征及COVID-19流行期間的就診情況［n（%）］
Table1.
Patient characteristics and medical visits during the COVID-19 pandemic［n（%）］
COVID-19流行期間，患者規律口服ASMs，半數（55.22%，37/67）患者服用3種以上的ASMs。有3名患者痙攣發作得到控制，其余大部分患者（52.24%，35/67）痙攣發作頻率無變化，但是有1/4的患者（25.37%，17/67）的患者痙攣發作增多。多數（55.22%，37/67）患者發作仍然為痙攣發作，有40.30%（27/67）患者轉變成其他癲癇發作類型。56.72%（38/67）的患者伴有發育落后（表1）。
近3/4（73.13%，49/67）的患者反映購買ASMs困難，最難購買的藥物為氨己烯酸，其次為氯巴占。全部患者均存在就醫困難，甚至85.07%（57/67）的患者未能及時就醫。雖然大部分（89.55%，60/67）患者家長曾擔心在醫院就診過程中感染COVID-19，但是56.72%（38/67）的患者仍然選擇到醫院就診。大約73.13%（49/67）的患者曾使用遠程醫療咨詢，且大多數人認為遠程醫療是有幫助的。
對患者家長進行了心理健康情況的調查。31.34%的家長（21/67）感到焦慮，焦慮的主要原因均是擔心疾病復發或加重，其次為經濟/就業問題以及擔心感染COVID-19。抑郁問卷（PHQ-9）評分平均為（10.64±8.04）分。73.14%（49/67）的家長有不同程度的抑郁癥狀。輕度抑郁者有16例（23.88%），中度抑郁癥狀有12例（17.91%），中重度抑郁癥狀者有11例（16.42%），重度憂郁癥狀者有10例（14.93%）。
問卷最后一個問題是在COVID-19流行期間最希望得到哪些幫助，86.57%（58/67）的患者希望進行遠程醫療咨詢。73.13%（49/67）的患者希望得到IESS相關的最新消息。46.27%（31/67）的患者希望藥品送貨上門。約1/3（34.33%，23/67）的患者家長希望心理幫助。
3 討論
COVID-19給IESS患者的管理提出新的挑戰。對于IESS患者來說，早診斷、早治療是非常必要的。為此，2020年美國的兒童癲癇專家起草了COVID-19流行期間IESS患者的診斷和治療的建議[4]。但總體而言，COVID-19對IESS患者及其家長產生極大的影響。
本研究發現患者就診困難是普遍存在的，使得患者管理的難度明顯加重。在這個前所未有的特殊時期，遠程醫療可以作為傳統的面對面就診的替代方案，其使用率日益增長[7，8]。本研究中73.13%的患者使用遠程醫療咨詢，多數患者認為遠程醫療是有幫助的，并且希望能夠通過遠程醫療進行咨詢。遠程醫療咨詢在提供安全、高質量的醫療服務同時可以減少接觸感染的可能性[9]。遠程醫療咨詢節省了患者的時間和經濟成本，緩解了醫生短缺的問題，提高了醫療資源的利用率和患者的滿意度[10]。尤其對于痙攣發作的患者，其特征性發作（單次或成串的痙攣發作，尤其在睡醒是出現），家長可以錄制痙攣發作的視頻，通過遠程醫療進行診斷及調整用藥[11]。另外，遠程醫療咨詢能夠為患者及家長提供心理支持，降低癲癇患者家長的焦慮狀態[12]。隨著我國5G網絡平臺的不斷完善，使得遠程醫療技術更加優化，更加方便快捷的為患者提供醫療保健服務。
本研究中73.13%的患者購買ASMs存在困難，最難購買的藥物為氨己烯酸，其次為氯巴占。由于痙攣發作的患者應用氨己烯酸治療有效，尤其是由結節性硬化癥引起的痙攣發作[13]。由于本研究患者中應用氨己烯酸治療的人數較多，所以購買困難的藥品中排名首位。在我國，氯巴占被列為精神藥品而受到嚴格的管控，多數患者通過各種途徑國外代購。由于COVID-19的影響，國際運輸和進口受到限制，患者購買氨己烯酸及氯巴占困難重重[11]。我國為滿足氯巴占臨床用藥，制定氯巴占臨時進口的方案，并批準全國50家醫療機構使用。與此同時，國產氯巴占也在全國上市。同樣在2022年，我國批準氨己烯酸上市，解決患者購買藥物的困難。
有研究報道COVID-19影響下就診困難、購買藥物困難以及壓力增加等，使得癲癇患者的發作頻率增加[14-16]。西班牙的研究中顯示29.5%的癲癇患者出現發作頻率增加[15]。與既往研究類似，在本研究中25.37%的兒童患者出現痙攣發作增多。
COVID-19流行期間，癲癇患者的家長容易出現抑郁、焦慮狀態等心理健康問題[17，18]。2020年英國一項調查顯示，COVID-19讓52%的癲癇患者家長更加焦慮，28%的家長更加抑郁[17]。西班牙的一項對發育性癲癇性腦病患者的調查顯示，在此期間68.6%的患者家長出現焦慮癥狀，69.7%的患者家長出現抑郁癥狀[18]。本研究中31.34%的患者家長感到焦慮，73.14%的患者家長有不同程度的抑郁癥狀。COVID-19感染以及相關的隔離政策似乎加重了已經脆弱的群體的困難，使得心理健康問題突出。因此，除了為癲癇患者提供醫療保健服務外，也需要關注癲癇患者家長的心理健康問題。
綜上，COVID-19流行期間就診困難、買藥困難以及家長焦慮和抑郁狀態，加重了嬰兒癲癇性痙攣綜合征患者的管理難度。健全醫療保健體系以及藥品管理政策，合理的使用遠程醫療資源可以更好的解決困境。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
