引用本文： 夏新建, 李耀斌, 王輝, 李翔, 李寧. 早期特發性全面性癲癇大腦皮質厚度腦圖譜的建立研究. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 112-118. doi: 10.7507/2096-0247.202212008 復制
目前，大腦圖譜的建立成為越來越多的研究者的焦點[1]。大多數的腦結構圖譜都為健康的成人大腦圖譜，隨著技術的成熟，對神經性疾病（如老年癡呆、帕金森病、糖尿病腦病等）的大腦結構圖譜的建立越來越重要。特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）在各類癲癇中所占比例比較高[2]，傳統磁共振圖像上很難發現致病灶，早期病人的腦內病灶更難被發現。IGE臨床癥狀明顯，其治療方式目前主要以抗癲癇藥物為主[3]。IGE的發病機制還不明確，堅持由基因決定的觀點的學者依然占多數[4]。如果由基因決定，那比較會因基因的表達而造成大腦結構的改變，腦結構磁共振為其相關研究提供了新的方法[5]。雖然已有關于癲癇腦結構改變的研究，但是對于早期的IGE患者的大腦皮質厚度的改變的研究罕少[6-9]。大腦的功能是不對稱的，那么大腦的結構也存在偏側性[10]，對大腦結構偏側性的研究，將能夠更好理解IGE的發病機制。本研究建立早期特發性全面性癲癇患者大腦皮質厚度腦圖譜，為后期腦科學的發展提供不可或缺的參照工具。
1 資料和方法
1.1 資料來源
回顧性分析2020年1月1日—2021年12月31日于壽光市人民醫院就診的27例初診為IGE患者并收集了與其年齡、性別相匹配的正常健康人29例，男女比例分別為18/9、19/10，平均年齡分別為（16.1±3.2）歲、（16.4±4.5）歲。該研究獲得了壽光市人民醫院醫學倫理委員會批準，及所有參與者的書面知情同意。
1.1.1 納入標準
① 確診為IGE；② 常規顱腦磁共振無異常；③ 腦電圖表現為全面性放電；④ 未服用抗癲癇發作相關藥物。
1.1.2 排除標準
① 有神經性及精神性疾病；② 有嚴重的循環系統、消化系統、泌尿系統、呼吸系統疾病；③ 有磁共振檢查禁忌證。
1.2 MRI的獲取
從3.0 T西門子磁共振獲得高分辨率的圖像。三維T1序列參數：重復時間：19 ms；回波時間：4.92 ms；視野：250 mm×250 mm，偏轉角：70°，矩陣：320×320；激勵次數：1次；層厚：1 mm，層數：190層；時間：約3 min。
1.3 數據處理及統計分析
使用Freesurfer軟件（http://www.freesurfer.net/）對大腦磁共振T1圖像進行處理，獲取腦區的大腦皮質平均厚度，并將兩組的皮質平均厚度映射到腦模板上，形成腦圖譜。在Freesurfer軟件中利用兩樣本t檢驗形成兩組皮質厚度差異腦圖譜。利用SPSS 28.0軟件對皮質厚度數據進行統計學分析，運用配對t檢驗分析左右半球皮質厚度的偏側性，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 人口統計學特征
IGE與正常人的年齡、性別差異均無統計學意義（P>0.05）。IGE患者平均病程為（3.121±2.671）個月。詳見表1。
表1
IGE與正常健康人群一般資料比較
Table1.
General data comparison between IGE and normal people
2.2 IGE腦圖譜的建立與分析
IGE腦皮質厚圖譜建立并填充偽彩（圖1）。皮質厚度較厚（>2.6 mm）的腦區為右左側顳極（3.419±0.374 mm、3.376±0.450 mm）、右左側內嗅皮層（3.220±0.321 mm、3.165±0.408 mm）、右側前扣帶回頭部（2.845±0.344 mm）、右左側島葉（2.821±0.162 mm、2.764±0.187 mm）、右左側顳中回（2.733±0.095 mm、2.706±0.099 mm）、右側顳下回（2.678±0.139 mm）、左側前扣帶回頭部（2.662±0.190 mm）、左側前扣帶回尾部（2.657±0.250 mm）、左側顳下回（2.652±0.178 mm）、左右側梭狀回（2.647±0.100 mm、2.644±0.088 mm）、左側額極（2.639±0.197 mm）。皮質厚度較薄（<2.2 mm）的區域為右左側距狀旁回（1.822±0.162 mm、1.823±0.207 mm）、右左側楔葉（1.937±0.125 mm、1.993±0.137 mm）、左右側舌回（2.010±0.139 mm、2.017±0.121 mm）、左右側中央后回（2.053±0.096 mm、2.102±0.135 mm）、左側枕外側回（2.119±0.156 mm）、右左側頂上回（2.159±0.089 mm、2.170±0.084 mm）。與正常人腦皮質厚度腦圖譜（圖2）比較，皮質厚度分布規律大致相仿。與正常人比較，IGE大腦皮質厚度發生改變的區域為：雙側額上回、雙側中央后回、雙側中央前回、雙側舌回、左側楔葉、雙側內嗅皮質及顳極（圖3）。
圖1
IGE大腦皮質厚度腦圖譜
圖譜中的顏色代表相應大腦腦區皮質厚度的大小
Figure1. Brain atlas of IGE cerebral cortex thicknessThe color in the atlas represents the thickness of the corresponding cerebral cortex
圖2
正常人大腦皮質厚度腦圖譜
圖譜中的顏色代表相應大腦腦區皮質厚度的大小
Figure2. Brain atlas of normal human cerebral cortex thicknessThe color in the atlas represents the thickness of the corresponding cerebral cortex
圖3
IGE與正常人大腦皮質厚度的差異腦區圖譜
圖譜中顏色的深淺代表
The depth of color in the map represents the size of
2.3 IGE大腦皮質厚度偏側性
IGE左右大腦半球皮質厚度存在偏側性的腦區為前扣帶回尾部、楔葉、頂下回、枕外側回、中央后回、前扣帶回頭部、緣上回（表2）。與正常人相比（表3），IGE大腦皮質厚度存在偏側性的腦區的數量減少。
表2
IGE大腦左右半球皮質厚度偏側性（
）
Table2.
Lateral cortical thickness of left and right hemispheres of IGE (
)
表3
正常人大腦左右半球皮質厚度偏側性（
）
Table3.
Lateral cortical thickness of left and right hemispheres in normal people (
)
3 討論
無智能化的圖像分析軟件時，在活體狀態下，人們是無法獲取大腦皮層的準確數據的。相關軟件出現后，使得與實際數據一致的大腦皮質形態數據的獲取成為可能[11]。眾所周知，傳統的磁共振成像中，早期IGE大腦結構的改變難以發現異常，但腦結構改變與認知功能的改變卻息息相關。所有借助更先進形態學的圖像分析軟件，構建圖譜，將有助于早期發現大腦皮質微結構的異常改變。筆者利用高分辨率腦磁共振圖像及先進的圖像解析軟件，構建了未經過治療的初次就診的IGE患者大腦皮質厚度的腦圖譜，我們之所以用早期IGE患者作為研究對象，就是想探究IGE患者在早期大腦皮質結構分布規律，為進一步發現導致腦功能出現異常表現的提供結構基礎。
本研究建立了一個早期IGE患者大腦皮質厚度的腦圖譜及一個小的數據庫，同時匹配了正常人的相關數據。我們發現：皮層厚度大的腦區主要集中在顳額葉，而皮層厚度小的腦區主要集中在頂枕葉，與正常人腦皮質厚度腦圖譜比較，皮質厚度分布規律大致相仿。這與前人[12]研究的健康成年人大腦皮質厚度分布規律相似：顳葉-額葉-頂葉-枕葉。IGE腦皮質厚度的分布規律與腦功能是相對一致的，也就是說高級的、復雜的神經功能的腦區（如運動、記憶、認知等中樞）皮質厚度會相對厚一些。而頂枕葉的一些如感覺、視覺等中樞集中的頂枕葉，神經元細胞較少，皮層厚度也會較小。
與正常人比較，IGE大腦皮質厚度發生改變的區域為雙側額上回、雙側中央后回、雙側中央前回、雙側舌回、左側楔葉、雙側內嗅皮質及顳極。筆者在研究中發現首發未治療的IGE患者雙側中央前回、雙側額上回等的皮質厚度發生了異常改變，這些區域主要集中在額葉這些與運動功能相關的腦區[13]。在此之前的大多數研究學者們發現，癲癇相關的腦區結構改變，集中在額葉，并且這些腦區皮質厚度會變薄[14-16]，這和本研究的結論一致。也就說IGE 患者在早期出現運動功能相關癥狀的原因可能是功能的相關腦區局部微結構遭到了損傷。癲癇發作過程中，神經異常興奮，使得大腦缺氧、中毒，最終導致神經元壞死，因此，相關腦區大腦皮質厚度的改變就被檢測到了。
IGE患者發作時，會有多方面臨床表現，譬如會有意識的喪失、認知功能障礙等，不同的腦區的功能不同，所以不同腦區在癲癇發作時起到的作用也不同。像舌回、楔葉、內嗅皮質等這些腦區，是人類認知、記憶、語言、思維等功能相關的重要腦區[17-18]。我們的研究中發現未經用藥的早期IGE患者在這些腦區皮質厚度發生了異常改變。早期的IGE患者便普遍存在認知功能的損害，最突出的表現為記憶力下降，其次為言語障礙、注意力分散、思維緩慢等。
大多數的研究支持了一種觀點，就是癲癇患者大腦皮層多個腦區的皮質厚度變小了，當然也有例外，例如對青少年肌陣攣型癲癇患者大腦皮質的研究發現[19]，局部皮質厚度增厚。同時Ronan[20]等人也發現了青少年肌陣攣型癲癇發現患者皮質厚度有增厚的現象。在我們的研究中，對比IGE與正常人兩個大腦皮質厚度圖譜，與正常人存在差異的腦區中，IGE組的中央后回、舌回、楔葉也出現了皮質增厚的現象，并且這些區域主要集中在頂枕葉。筆者認為早期的IGE患者局部大腦皮質是可以增厚的，也是皮質損傷的一種形式，或者說是早期的一種損傷模式，當然那只是一種猜測。厚度改變；第二，本組樣本量不夠大；第三，跟患者組自身病情的潛在因素有關。
無論皮質增厚或者減少，我們都發現了IGE患者皮質厚度左右半球不對稱性發生了改變。說明這些區域已經存在不穩定狀態。于是我們才得出皮質增厚和變薄都是皮質損傷的形式的結論。當IGE 患者進入疾病的中后期，責任病灶的神經元反復異常興奮，反復進行異常放電，隨著病情嚴重程度的增加，就會出現更多腦區的損傷，繼而出現皮質厚度增厚或變薄。未來可進一步追蹤隨訪該組患者，從而驗證以上猜想。
針對皮質厚度偏側性的研究，在之前[21]研究健康成年人大腦皮質厚度的偏側性發現，無論在青年、中年還是老年，大腦皮質左右半球是不對稱的。本研究中筆者發現IGE左右大腦半球皮質厚度存在偏側性的腦區為前扣帶回尾部、楔葉、頂下回、枕外側回、中央后回、前扣帶回頭部、緣上回；而正常人腦皮質厚度存在偏側性的腦區為前扣帶回尾部、內嗅皮層、頂下回、枕外側回、額中回頭部、中央旁回、額下回島蓋部、額下回三角部、中央前回、額上回、顳極、島葉。與正常人相比，IGE大腦皮質厚度存在偏側性的腦區的數量減少。筆者還有兩種猜想：第一種是偏側性是一個敏感指標，早期IGE大腦皮質結構整體布局還沒發生變化的時候，偏側性已經產生了改變，以應對癲癇對大腦皮質結構的影響。第二種是本次研究樣本量較小，還不足以發現更大范圍的不對稱腦區。
強調幾點不足：第一個是樣本量較小，導致結果有誤差；第二個是圖像分析軟件不能很好的測算形態欠規則的腦區皮質厚度；第三個是沒有排除身高、體重、體脂等對大腦皮質厚度的影響。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
目前，大腦圖譜的建立成為越來越多的研究者的焦點[1]。大多數的腦結構圖譜都為健康的成人大腦圖譜，隨著技術的成熟，對神經性疾病（如老年癡呆、帕金森病、糖尿病腦病等）的大腦結構圖譜的建立越來越重要。特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）在各類癲癇中所占比例比較高[2]，傳統磁共振圖像上很難發現致病灶，早期病人的腦內病灶更難被發現。IGE臨床癥狀明顯，其治療方式目前主要以抗癲癇藥物為主[3]。IGE的發病機制還不明確，堅持由基因決定的觀點的學者依然占多數[4]。如果由基因決定，那比較會因基因的表達而造成大腦結構的改變，腦結構磁共振為其相關研究提供了新的方法[5]。雖然已有關于癲癇腦結構改變的研究，但是對于早期的IGE患者的大腦皮質厚度的改變的研究罕少[6-9]。大腦的功能是不對稱的，那么大腦的結構也存在偏側性[10]，對大腦結構偏側性的研究，將能夠更好理解IGE的發病機制。本研究建立早期特發性全面性癲癇患者大腦皮質厚度腦圖譜，為后期腦科學的發展提供不可或缺的參照工具。
1 資料和方法
1.1 資料來源
回顧性分析2020年1月1日—2021年12月31日于壽光市人民醫院就診的27例初診為IGE患者并收集了與其年齡、性別相匹配的正常健康人29例，男女比例分別為18/9、19/10，平均年齡分別為（16.1±3.2）歲、（16.4±4.5）歲。該研究獲得了壽光市人民醫院醫學倫理委員會批準，及所有參與者的書面知情同意。
1.1.1 納入標準
① 確診為IGE；② 常規顱腦磁共振無異常；③ 腦電圖表現為全面性放電；④ 未服用抗癲癇發作相關藥物。
1.1.2 排除標準
① 有神經性及精神性疾病；② 有嚴重的循環系統、消化系統、泌尿系統、呼吸系統疾病；③ 有磁共振檢查禁忌證。
1.2 MRI的獲取
從3.0 T西門子磁共振獲得高分辨率的圖像。三維T1序列參數：重復時間：19 ms；回波時間：4.92 ms；視野：250 mm×250 mm，偏轉角：70°，矩陣：320×320；激勵次數：1次；層厚：1 mm，層數：190層；時間：約3 min。
1.3 數據處理及統計分析
使用Freesurfer軟件（http://www.freesurfer.net/）對大腦磁共振T1圖像進行處理，獲取腦區的大腦皮質平均厚度，并將兩組的皮質平均厚度映射到腦模板上，形成腦圖譜。在Freesurfer軟件中利用兩樣本t檢驗形成兩組皮質厚度差異腦圖譜。利用SPSS 28.0軟件對皮質厚度數據進行統計學分析，運用配對t檢驗分析左右半球皮質厚度的偏側性，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 人口統計學特征
IGE與正常人的年齡、性別差異均無統計學意義（P>0.05）。IGE患者平均病程為（3.121±2.671）個月。詳見表1。
表1
IGE與正常健康人群一般資料比較
Table1.
General data comparison between IGE and normal people
2.2 IGE腦圖譜的建立與分析
IGE腦皮質厚圖譜建立并填充偽彩（圖1）。皮質厚度較厚（>2.6 mm）的腦區為右左側顳極（3.419±0.374 mm、3.376±0.450 mm）、右左側內嗅皮層（3.220±0.321 mm、3.165±0.408 mm）、右側前扣帶回頭部（2.845±0.344 mm）、右左側島葉（2.821±0.162 mm、2.764±0.187 mm）、右左側顳中回（2.733±0.095 mm、2.706±0.099 mm）、右側顳下回（2.678±0.139 mm）、左側前扣帶回頭部（2.662±0.190 mm）、左側前扣帶回尾部（2.657±0.250 mm）、左側顳下回（2.652±0.178 mm）、左右側梭狀回（2.647±0.100 mm、2.644±0.088 mm）、左側額極（2.639±0.197 mm）。皮質厚度較薄（<2.2 mm）的區域為右左側距狀旁回（1.822±0.162 mm、1.823±0.207 mm）、右左側楔葉（1.937±0.125 mm、1.993±0.137 mm）、左右側舌回（2.010±0.139 mm、2.017±0.121 mm）、左右側中央后回（2.053±0.096 mm、2.102±0.135 mm）、左側枕外側回（2.119±0.156 mm）、右左側頂上回（2.159±0.089 mm、2.170±0.084 mm）。與正常人腦皮質厚度腦圖譜（圖2）比較，皮質厚度分布規律大致相仿。與正常人比較，IGE大腦皮質厚度發生改變的區域為：雙側額上回、雙側中央后回、雙側中央前回、雙側舌回、左側楔葉、雙側內嗅皮質及顳極（圖3）。
圖1
IGE大腦皮質厚度腦圖譜
圖譜中的顏色代表相應大腦腦區皮質厚度的大小
Figure1. Brain atlas of IGE cerebral cortex thicknessThe color in the atlas represents the thickness of the corresponding cerebral cortex
圖2
正常人大腦皮質厚度腦圖譜
圖譜中的顏色代表相應大腦腦區皮質厚度的大小
Figure2. Brain atlas of normal human cerebral cortex thicknessThe color in the atlas represents the thickness of the corresponding cerebral cortex
圖3
IGE與正常人大腦皮質厚度的差異腦區圖譜
圖譜中顏色的深淺代表
The depth of color in the map represents the size of
2.3 IGE大腦皮質厚度偏側性
IGE左右大腦半球皮質厚度存在偏側性的腦區為前扣帶回尾部、楔葉、頂下回、枕外側回、中央后回、前扣帶回頭部、緣上回（表2）。與正常人相比（表3），IGE大腦皮質厚度存在偏側性的腦區的數量減少。
表2
IGE大腦左右半球皮質厚度偏側性（）
Table2.
Lateral cortical thickness of left and right hemispheres of IGE ()
表3
正常人大腦左右半球皮質厚度偏側性（）
Table3.
Lateral cortical thickness of left and right hemispheres in normal people ()
3 討論
無智能化的圖像分析軟件時，在活體狀態下，人們是無法獲取大腦皮層的準確數據的。相關軟件出現后，使得與實際數據一致的大腦皮質形態數據的獲取成為可能[11]。眾所周知，傳統的磁共振成像中，早期IGE大腦結構的改變難以發現異常，但腦結構改變與認知功能的改變卻息息相關。所有借助更先進形態學的圖像分析軟件，構建圖譜，將有助于早期發現大腦皮質微結構的異常改變。筆者利用高分辨率腦磁共振圖像及先進的圖像解析軟件，構建了未經過治療的初次就診的IGE患者大腦皮質厚度的腦圖譜，我們之所以用早期IGE患者作為研究對象，就是想探究IGE患者在早期大腦皮質結構分布規律，為進一步發現導致腦功能出現異常表現的提供結構基礎。
本研究建立了一個早期IGE患者大腦皮質厚度的腦圖譜及一個小的數據庫，同時匹配了正常人的相關數據。我們發現：皮層厚度大的腦區主要集中在顳額葉，而皮層厚度小的腦區主要集中在頂枕葉，與正常人腦皮質厚度腦圖譜比較，皮質厚度分布規律大致相仿。這與前人[12]研究的健康成年人大腦皮質厚度分布規律相似：顳葉-額葉-頂葉-枕葉。IGE腦皮質厚度的分布規律與腦功能是相對一致的，也就是說高級的、復雜的神經功能的腦區（如運動、記憶、認知等中樞）皮質厚度會相對厚一些。而頂枕葉的一些如感覺、視覺等中樞集中的頂枕葉，神經元細胞較少，皮層厚度也會較小。
與正常人比較，IGE大腦皮質厚度發生改變的區域為雙側額上回、雙側中央后回、雙側中央前回、雙側舌回、左側楔葉、雙側內嗅皮質及顳極。筆者在研究中發現首發未治療的IGE患者雙側中央前回、雙側額上回等的皮質厚度發生了異常改變，這些區域主要集中在額葉這些與運動功能相關的腦區[13]。在此之前的大多數研究學者們發現，癲癇相關的腦區結構改變，集中在額葉，并且這些腦區皮質厚度會變薄[14-16]，這和本研究的結論一致。也就說IGE 患者在早期出現運動功能相關癥狀的原因可能是功能的相關腦區局部微結構遭到了損傷。癲癇發作過程中，神經異常興奮，使得大腦缺氧、中毒，最終導致神經元壞死，因此，相關腦區大腦皮質厚度的改變就被檢測到了。
IGE患者發作時，會有多方面臨床表現，譬如會有意識的喪失、認知功能障礙等，不同的腦區的功能不同，所以不同腦區在癲癇發作時起到的作用也不同。像舌回、楔葉、內嗅皮質等這些腦區，是人類認知、記憶、語言、思維等功能相關的重要腦區[17-18]。我們的研究中發現未經用藥的早期IGE患者在這些腦區皮質厚度發生了異常改變。早期的IGE患者便普遍存在認知功能的損害，最突出的表現為記憶力下降，其次為言語障礙、注意力分散、思維緩慢等。
大多數的研究支持了一種觀點，就是癲癇患者大腦皮層多個腦區的皮質厚度變小了，當然也有例外，例如對青少年肌陣攣型癲癇患者大腦皮質的研究發現[19]，局部皮質厚度增厚。同時Ronan[20]等人也發現了青少年肌陣攣型癲癇發現患者皮質厚度有增厚的現象。在我們的研究中，對比IGE與正常人兩個大腦皮質厚度圖譜，與正常人存在差異的腦區中，IGE組的中央后回、舌回、楔葉也出現了皮質增厚的現象，并且這些區域主要集中在頂枕葉。筆者認為早期的IGE患者局部大腦皮質是可以增厚的，也是皮質損傷的一種形式，或者說是早期的一種損傷模式，當然那只是一種猜測。厚度改變；第二，本組樣本量不夠大；第三，跟患者組自身病情的潛在因素有關。
無論皮質增厚或者減少，我們都發現了IGE患者皮質厚度左右半球不對稱性發生了改變。說明這些區域已經存在不穩定狀態。于是我們才得出皮質增厚和變薄都是皮質損傷的形式的結論。當IGE 患者進入疾病的中后期，責任病灶的神經元反復異常興奮，反復進行異常放電，隨著病情嚴重程度的增加，就會出現更多腦區的損傷，繼而出現皮質厚度增厚或變薄。未來可進一步追蹤隨訪該組患者，從而驗證以上猜想。
針對皮質厚度偏側性的研究，在之前[21]研究健康成年人大腦皮質厚度的偏側性發現，無論在青年、中年還是老年，大腦皮質左右半球是不對稱的。本研究中筆者發現IGE左右大腦半球皮質厚度存在偏側性的腦區為前扣帶回尾部、楔葉、頂下回、枕外側回、中央后回、前扣帶回頭部、緣上回；而正常人腦皮質厚度存在偏側性的腦區為前扣帶回尾部、內嗅皮層、頂下回、枕外側回、額中回頭部、中央旁回、額下回島蓋部、額下回三角部、中央前回、額上回、顳極、島葉。與正常人相比，IGE大腦皮質厚度存在偏側性的腦區的數量減少。筆者還有兩種猜想：第一種是偏側性是一個敏感指標，早期IGE大腦皮質結構整體布局還沒發生變化的時候，偏側性已經產生了改變，以應對癲癇對大腦皮質結構的影響。第二種是本次研究樣本量較小，還不足以發現更大范圍的不對稱腦區。
強調幾點不足：第一個是樣本量較小，導致結果有誤差；第二個是圖像分析軟件不能很好的測算形態欠規則的腦區皮質厚度；第三個是沒有排除身高、體重、體脂等對大腦皮質厚度的影響。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
