越來越多的證據證實了神經炎癥在癲癇發展中的基本作用，炎性細胞因子是大腦炎癥反應的關鍵因素。研究表明，癲癇發作與炎性細胞因子水平升高有關，尤其是白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β），這強調了神經炎癥和炎性細胞因子對過度興奮大腦的影響和在癲癇發生中的作用。由于癲癇的病理生理學尚不清楚，因此確定炎性細胞因子在癲癇發生中的可能作用有助于解開癲癇的病理生理學。了解炎性細胞因子在癲癇中的作用可以為我們治療癲癇特別是耐藥型癲癇提供有希望的靶點。本綜述概述了神經炎癥及其主要介質的作用，包括IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β相關性癲癇的病理生理學。此外，還討論了炎性細胞因子和細胞因子受體在癲癇治療中的潛在靶向性。
引用本文： 李祥梁, 劉學伍. 炎性細胞因子在癲癇發生發展中的作用. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 119-123. doi: 10.7507/2096-0247.202212006 復制
癲癇中的神經炎癥可引起血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）功能障礙，由于炎性細胞因子、前列腺素和其他介質會影響內皮細胞中的細胞旁緊密連接通路和囊泡轉運機制。BBB通透性在人類耐藥性癲癇中發生改變，并且是癲癇持續狀態或神經外傷引起的獲得性癲癇動物模型中癲癇病灶的致病標志。BBB功能障礙可由急性腦損傷和癲癇發作引起，并可能通過多種機制發生。這些機制包括對內皮細胞的直接損傷、由血液或實質炎癥介質介導的對內皮細胞的繼發性損傷、緊密連接的損害、水腫、氧化應激、基質金屬蛋白酶水平的增加、周細胞的改變和適應不良的血管生成[1]。盡管存在多種機制，但BBB功能障礙的結果通常是血清白蛋白在血管周圍腦組織中的外滲。這種現象會導致血管周圍的星形膠質細胞和小膠質細胞的激活，包括中樞神經系統的白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）等炎癥因子的水平升高。隨之而來的一系列基因的轉錄變化，會極大地改變星形膠質細胞和小膠質細胞的功能。這些作用會促進神經元網絡過度興奮并降低癲癇發作閾值，從而導致癲癇的發生[2]。
1 白細胞介素-1β與癲癇
1.1 白細胞介素-1β本身的結構、激活
IL-1β是一種重要的炎癥介質。IL-1β是IL-1家族的成員，該家族包含其他十種細胞因子。IL-1受體家族（Interleukin-1 receptors，IL-1Rs）也由十個成員組成，分別命名為IL-1R1至IL-1R10。IL-1R1 是IL-1β的主要受體，有兩部分，包括三個免疫球蛋白 （Immune gloulin，Ig） 樣區域和介導細胞內信號傳導的 Toll/IL-1 受體 （Toll-like interleukin-1 receptor，TIR）。為了激活炎癥信號通路，需要 IL-1β、IL-1R1 和 IL-1R3 形成三聚體復合物。IL-1R1是IL-1β結合的“配體結合鏈” 。[3.4]IL-1R3是連接到 IL-1β-IL-1R1 復合物的“輔助鏈”，對其激活至關重要。一旦 IL-1R3 與 IL-1β-IL-1R1 結合，IL-1R1 和 IL-1R3 的 TIR 近似結構域會引發炎癥級聯反應。雖然 IL-1β 也可以與 IL- 1R2結合，但因為IL- 1R2沒有 TIR 結構域所以它不會導致下游相關信號通路的激活。
1.2 白細胞介素-1β在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇中的作用
IL-1β在中樞神經系統和外周血中為低水平，呈非炎癥狀態。小膠質細胞和星形膠質細胞是腦內IL-1β分泌的主要細胞。此外，神經元、血腦屏障內皮細胞和外滲入腦的白細胞也可產生IL-1β。IL-1β介導的神經免疫炎癥反應誘發癲癇的機制復雜。癲癇動物模型和顳葉癲癇患者的腦組織和血漿樣本中的 IL-1β 水平顯著增加 [3,4]。IL-1β/IL-1R1 軸通過SRC 激酶（SRC kinase）磷酸化 NMDA 受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的NR2B 亞基，增強 NMDAR介導的 Ca2+流入神經元，導致興奮性毒性和癲癇發作[5]。IL-1β可以抑制星形膠質細胞谷氨酸轉運蛋白增加細胞外谷氨酸濃度來影響神經元興奮性[5]。IL-1β還抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA） 介導的 Cl ?流入神經元，導致神經元興奮性增加[5,6]。此外，一些研究發現IL-1β/IL-1R1 在癲癇發生過程中在血管周圍星形膠質細胞和血腦屏障的內皮細胞中高表達，其可通過破壞內皮細胞中的緊密連接組織、一氧化氮產生或基質金屬蛋白酶活化來影響血腦屏障通透性，提示IL-1β可能通過血腦屏障對神經元產生間接作用從而影響癲癇的發生[7]。IL-1β 還可以通過 磷脂酰肌醇3（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Protein kinase B，PKB，亦稱之為 Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 信號通路刺激突觸素表達和癲癇樣放電，從而在顳葉癲癇動物模型中誘導癲癇發作[8]。有人提出 IL-1β/IL-1R1 表達與癲癇嚴重程度相關[9]。一項關于癲癇結果的前瞻性研究表明，血清 IL-1β 水平與疾病嚴重程度的測量值和使用的抗癲癇發作藥物數量顯著相關，與癲癇兒童的發病年齡呈負相關。因此，這些數據表明，IL-1β 的血清水平是癲癇兒童潛在的預后生物標志物[10]。
1.3 通過抑制白細胞介素-1β及其受體來減輕癲癇
IL-1β及其受體被認為是抗癲癇發作藥物的潛在靶點。IL-1受體拮抗劑（Interluekin-1 receptor antagonist，IL-1RA）是星形膠質細胞中IL-1R的內源性拮抗劑，過表達可抑制癲癇發作的誘導，通過海馬內注射重組外源性 IL-1RA 可降低癲癇發作的發生率。阿那白滯素是人 IL-1RA 的一種重組形式，給予癲癇持續狀態大鼠重復腦室內注射阿那白滯素會導致驚厥性癲癇持續狀態期間尖峰頻率降低和癲癇發作泛化減少[5]。另外，阿那白滯素還可以減少發熱性感染相關癲癇綜合征 （Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES） 兒童的癲癇發作[11]。Belnacasan （VX-765） 是一種抑制 IL-1β 轉化酶 （ICE/caspase 1） 的化合物，具有抗驚厥作用，它可以減少耐藥性癲癇小鼠癲癇發作的復發[12]。因此，IL-1β 及其受體可能是治療耐藥性癲癇的潛在靶點。
2 白細胞介素-6與癲癇
2.1 白細胞介素-6本身的結構、激活
IL-6在癲癇中也具有關鍵作用。迄今為止，已經有八種細胞因子被歸類為IL-6家族細胞因子。IL-6家族受體包含六個信號受體和四個配體結合受體[13]。在 IL-6 信號傳導中，IL-6 受體（Interleukin-6 receptor，IL-6R）作為配體結合受體，130 kDa 糖蛋白（Glycoprotein 130，Gp130）作為信號受體，通過激活 Janus 激酶/信號轉導和轉錄激活因子 （JAK/STAT）、絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和 PI3K 通路來發揮作用。Gp130 對單個 IL-6 和 IL-6R 沒有親和力，僅與 IL-6-IL-6R 復合物結合。IL-6受體有兩種類型：膜結合型 IL-6R （membrane bound IL-6R，mIL-6R） 可激活經典信號傳導發揮抗炎作用，只有肝細胞和一些白細胞表達mIL-6R，因此，經典信號僅存在于這些細胞中；可溶性IL-6R （soluble IL-6R，sIL-6R） 可激活反式信號傳導發揮促炎作用。由于Gp130在包括神經元和神經膠質細胞在內的所有細胞中都有表達，一旦 IL-6 附著在 sIL-6R 上，它就可以激活反式信號轉導驅動 IL-6 的促炎作用。
2.2 白細胞介素-6在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇中的作用
神經元和神經膠質細胞是大腦中 IL-6 的主要來源。在健康的大腦中可以觀察到低水平的 IL-6，但刺激事件可能會增加 IL-6 及其受體在中樞神經系統（Central nervous system，CNS）中的表達，并增加 IL-6 通過滲漏的 BBB 從血液循環進入大腦。在林丹誘導的大鼠皮質、海馬、丘腦和杏仁核癲癇發作期間，IL-6 和 IL-1β 水平升高[14]。大量人體研究表明，在不同類型的癲癇發作間期和發作后期，IL-6 的血清和腦脊液水平均升高。較高水平的 IL-6 可能表明癲癇進一步發展的可能性[15,16]。此外，在耐藥顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）患者的新皮質中觀察到更高水平的 IL-6，被認為是耐藥 TLE 中神經元死亡數量增加的罪魁禍首[17]。IL-6 已被證明具有神經保護和神經元興奮毒性的雙重作用。IL-6 通過其經典途徑介導抗炎反應并具有神經營養作用；因此，它參與神經組織的再生、神經元的存活和少突膠質細胞的分化。IL-6 與大腦中核因子-кB（Nuclear factor-k-gene binding，NF-кB）的激增相關，后者在癲癇發作時參與中樞神經系統的炎癥發生和神經元凋亡。盡管如此，仍需要更多的研究來闡明 IL-6 可能誘導癲癇的途徑。
2.3 通過抑制白細胞介素-6及其受體來減輕癲癇
由于IL-6在癲癇病理生理學中發揮關鍵作用，IL-6、IL-6R以及相關下游信號通路的不同介質是治療癲癇尤其是耐藥性癲癇的潛在靶點。據報道，IL-6R 阻滯劑托珠單抗可有效治療難治性癲癇持續狀態患者[18]。一份病例報告表明，托珠單抗和生酮飲食可抑制阿那白滯素難治性 FIRES 患者的癲癇發作[19]。另一項研究表明，托珠單抗可以抑制失神發作的發展并預防大鼠隨后的抑郁樣行為[20]。可溶性糖蛋白130（soluble glycoprotein 130，sgp130）天然存在于體內，能夠阻斷IL-6的反式轉導通路，但不阻斷其經典通路，因此能夠發揮IL-6的抗炎作用。在大腦中施用 sgp130 可以減少神經組織的炎癥狀態并刺激其從神經病理學變化中恢復。sgp130Fc 由 sgp130 的細胞外部分和人免疫球蛋白G1（Immunoglobulin G1，IgG1）抗體的恒定部分組成。sgp130Fc對IL-6/sIL-6R的親和力高于sgp130，因此與sgp130相比具有更高的抑制潛力。一項研究表明，在小鼠中應用 sgp130Fc 可能會抑制大腦的過度興奮。然而，需要更多的研究來檢驗 sgp130 和 sgp130Fc 在癲癇中的潛在治療作用[21]。
3 腫瘤壞死因子-α與癲癇
3.1 腫瘤壞死因子-α本身的結構、激活
TNF-α是 TNF 超家族的成員，具有很強的促炎特性，參與調節免疫反應。TNF-α由各種免疫細胞產生，包括巨噬細胞和淋巴細胞。TNF-α通過與兩種不同的受體 TNF 受體 1 （Tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1，p55） 和 TNF受體2（Tumor necrosis factor receptor2，TNFR2，P75） 結合來發揮其功能。TNF-α通過結合TNFR1和TNFR2來驅動不同的信號通路[22]。TNF-α與 TNFR1 的結合導致 TNFR1 三聚化，從而激活 TNFR1 的細胞內死亡結構域進行TNFR1信號轉導，TNFR1 相關信號通路通常會發揮促炎和促細胞凋亡作用。與TNFR1類似，TNFR2在與TNF-α結合后也發生三聚化，但沒有死亡結構域，其直接刺激TNF受體相關因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）進行細胞內TNFR2信號傳導。TNFR2相關信號通路則會促進細胞遷移和增殖[23]。
3.2 腫瘤壞死因子-α在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇中的作用
TNF-α以正常水平存在于 CNS 中，并由大腦中的大多數細胞表達，即星形膠質細胞、神經元和血腦屏障內皮細胞。低水平的TNF-α有助于大腦保持其健康狀態。在癲癇患者中，TNF-α的血清和腦脊液水平顯著高于健康對照組。藥物難治性癲癇患者的血清 TNF-α 高于輕度癲癇患者，表明癲癇嚴重程度與血清 TNF-α水平之間存在關聯。在一項隊列研究中，更高濃度的 TNF-α與未來更高的癲癇發作易感性相關[24-26]。然而，也有研究對癲癇發作中血清和腦脊液TNF-α水平升高的觀點持反對意見[27]。由于缺乏一致性，需要進一步研究以闡明 TNF-α在癲癇發作中的作用。TNF-α通過與其兩個受體（TNFR1 和 TNFR2）結合可以發揮相反的促驚厥和抗驚厥功能。據報道，缺乏 TNFR2 或缺乏 TNFR1 和 TNFR2 的小鼠癲癇發作率增加，而 TNFR1 基因敲除小鼠對癲癇發作的敏感性降低 。TNFR1 激活可能引發脫髓鞘，從而導致大腦過度興奮。TNFR2 主要通過激活 NF-кB相關途徑發揮抗凋亡作用。TNF-α影響大腦中的神經遞質傳遞可以作為其促進癲癇發生過程中的一種機制。TNF-α可以增加神經膠質細胞的谷氨酸釋放并增強AMPA受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicaicd receptor， AMPAR） 和 NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAP）活性，導致 Ca2 + 內流增加。此外，它增加星形細胞GABA攝取，同時減少神經元上的抑制性 GABA 受體，從而增強興奮性突觸活動。TNF-α還可以增加 BBB 通透性，使神經炎癥介質和白蛋白進入大腦，從而增強神經興奮性[25,28]。
3.3 通過抑制腫瘤壞死因子-α及其受體來減輕癲癇
TNF-α及其受體參與癲癇發生的病理生理學，是治療癲癇的潛在靶點。據報道，缺氧誘導因子亞型 1α （Hypoxia-inducible factor，HIF-1α） 在癲癇持續狀態（Statusepilepticus，SE）中升高，并通過 TNF-α途徑促進癲癇發生。依那西普是一種 TNF-α受體拮抗劑，可以減輕 HIF-1α引起的癲癇發作的易感性。已證明依那西普給藥可以減少谷氨酸的傳遞，從而降低大腦中的突觸興奮性。阿達木單抗是一種抗 TNF-α單克隆抗體，已用于Rasmussen腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）患者，這些患者易發生耐藥性癲癇，導致癲癇發作減少；因此，它可以被認為是臨床應用治療癲癇的有希望的選擇。值得注意的是，TNF-α在癲癇發生過程中具有雙重作用，要最大程度避免其增加癲癇發作頻率和加重腦損傷的不利結果。未來的一些治療藥物可能會干預由TNFR1 和 TNFR2 介導的不同信號通路，以抑制對前者的促炎和促癲癇反應，并維持由后者激活的神經保護和修復機制[29]。
4 轉化生長因子-β與癲癇
4.1 轉化生長因子-β本身的結構、激活
人類TGF-β家族包括33個編碼同二聚體或異二聚體分泌細胞因子的基因[30]。TGFβ作為粗面內質網中的一種大前體蛋白合成，它由一個信號肽、一個稱為潛伏期相關肽（Latency-related peptide，LAP）的大N端前體片段和一個短C端成熟肽組成，在從內質網轉運到高爾基體的過程中，其短N端信號肽的切除促進后續蛋白質的折疊、糖基化和生物合成步驟。伴隨著 TGF-β多肽的加工，其LAP的N端與其他分泌蛋白發生交聯，介導分泌后的潛在形式TGF-β 沉積到細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）當中[31]。成熟的TGF-β從其潛在形式激活和釋放后，會與效應細胞質膜上受體直接結合啟動相應的信號轉導通路，引發對效應細胞的生物學作用。成熟的TGF-β（TGF-β1、-β2、-β3）通過由兩種不同蛋白質組成的特定受體復合物發出信號，即 TGF-β II 型受體（Transforming growth factor-β receptor II，TGFβRII）和 TGF-β I 型受體（Transforming growth factor-β receptor I，TGFβRI，也稱為激活素受體樣激酶 5，ALK-5），這兩種受體在所有類型細胞中均表達[32]。II型受體的I型受體磷酸化和隨后的受體調控的SMAD（Recpetor-redulated smad，R-SMAD）磷酸化的步驟是TGF-β家族配體信號傳導機制的最核心特征。除了典型的 SMAD 信號外，TGF-β 還可以通過其他信號轉導調節下游細胞反應。常見的有細胞外調節蛋白激酶（Extracelluar regulated protein kinases，ERK）-MAP激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑、p38蛋白激酶（p38 kinase）/Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）和NF-κB途徑、PI3K-AKT途徑、非受體酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導子和轉錄激活子（Signal transducer and activator of transcription，STAT）途徑等[33]。
4.2 轉化生長因子-β在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇疾病中的作用
癲癇發生過程中血腦屏障功能障礙的結果通常是血清白蛋白在血管周圍腦組織中的外滲。這種現象會導致血管周圍星形膠質細胞中 TGF-β受體和相關SMAD2信號的激活。有研究表明星形膠質細胞中的TGF-β信號傳導參與細胞外基質重塑、抑制性神經元降解和興奮性突觸發生，這有助于癲癇發作[33]。此外，TGF-β1也可能作為一種免疫調節因子影響癲癇的發展。一項臨床研究測量了耐藥性癲癇和非耐藥性癲癇患者腦脊液中的TGF-β1水平，發現與非耐藥癲癇亞組相比，耐藥癲癇亞組的TGF-β水平顯著升高。腦脊液中高TGF-β1水平可能是癲癇患者抗癲癇藥物耐藥性的潛在篩查生物標志物。另一項研究實驗者制備了來自30名顳葉癲癇患者的顳葉新皮質組織樣本，用于免疫組織化學、免疫熒光和蛋白質印記檢測TGF-βR-1蛋白表達，結果發現與使用免疫組織化學的對照組相比，患者組的TGF-βR-1免疫反應性增加[34]。
4.3 通過抑制轉化生長因子-β及其受體來減輕癲癇
阻斷 TGF-β信號通路激活的藥物可預防神經膠質細胞的功能障礙并降低治療動物的癲癇發病率和自發性癲癇發作的頻率[35]。Alk5 抑制劑 SJN2511 或 SB431542 和血管緊張素受體 2 拮抗劑氯沙坦能夠阻斷 TGF-β 信號傳導，從而防止白蛋白從腦脊液中滲漏引發的神經膠質細胞反應和癲癇發作[36]。然而，氯沙坦未能抑制耐藥性 TLE 患者人腦切片皮質和海馬區域的癲癇樣活動，這表明氯沙坦作為抗癲癇藥物在臨床試驗中可能需要進一步探索[37]。最近的一份出版物表明，替米沙坦是另一種具有抗 TGF-β作用的血管緊張素受體 2 拮抗劑，當作為一種附加抗癲癇發作藥物在患有難治性特發性癲癇的狗中給藥時，它有可能降低癲癇發作頻率[38]。
5 小結與展望
炎性細胞因子的癲癇發生特性涉及多種機制，例如觸發氧化應激，通過增加炎性細胞因子分泌和血腦屏障分解使炎癥持續存在，以及通過增加谷氨酸等興奮性神經遞質的釋放和減少抑制性神經遞質如氨基丁酸。闡明炎性細胞因子的發病機制為我們提供了新的癲癇治療靶點，尤其是耐藥性癲癇。發現中樞神經系統炎性細胞因子的各種潛在來源、它們在癲癇發生中的確切作用以及相關的信號通路和受體，使我們能夠開發有效的癲癇治療方法。關于炎性細胞因子在神經炎癥和癲癇發生中的作用，在未來的研究中還有很多需要探索。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇中的神經炎癥可引起血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）功能障礙，由于炎性細胞因子、前列腺素和其他介質會影響內皮細胞中的細胞旁緊密連接通路和囊泡轉運機制。BBB通透性在人類耐藥性癲癇中發生改變，并且是癲癇持續狀態或神經外傷引起的獲得性癲癇動物模型中癲癇病灶的致病標志。BBB功能障礙可由急性腦損傷和癲癇發作引起，并可能通過多種機制發生。這些機制包括對內皮細胞的直接損傷、由血液或實質炎癥介質介導的對內皮細胞的繼發性損傷、緊密連接的損害、水腫、氧化應激、基質金屬蛋白酶水平的增加、周細胞的改變和適應不良的血管生成[1]。盡管存在多種機制，但BBB功能障礙的結果通常是血清白蛋白在血管周圍腦組織中的外滲。這種現象會導致血管周圍的星形膠質細胞和小膠質細胞的激活，包括中樞神經系統的白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）等炎癥因子的水平升高。隨之而來的一系列基因的轉錄變化，會極大地改變星形膠質細胞和小膠質細胞的功能。這些作用會促進神經元網絡過度興奮并降低癲癇發作閾值，從而導致癲癇的發生[2]。
1 白細胞介素-1β與癲癇
1.1 白細胞介素-1β本身的結構、激活
IL-1β是一種重要的炎癥介質。IL-1β是IL-1家族的成員，該家族包含其他十種細胞因子。IL-1受體家族（Interleukin-1 receptors，IL-1Rs）也由十個成員組成，分別命名為IL-1R1至IL-1R10。IL-1R1 是IL-1β的主要受體，有兩部分，包括三個免疫球蛋白 （Immune gloulin，Ig） 樣區域和介導細胞內信號傳導的 Toll/IL-1 受體 （Toll-like interleukin-1 receptor，TIR）。為了激活炎癥信號通路，需要 IL-1β、IL-1R1 和 IL-1R3 形成三聚體復合物。IL-1R1是IL-1β結合的“配體結合鏈” 。[3.4]IL-1R3是連接到 IL-1β-IL-1R1 復合物的“輔助鏈”，對其激活至關重要。一旦 IL-1R3 與 IL-1β-IL-1R1 結合，IL-1R1 和 IL-1R3 的 TIR 近似結構域會引發炎癥級聯反應。雖然 IL-1β 也可以與 IL- 1R2結合，但因為IL- 1R2沒有 TIR 結構域所以它不會導致下游相關信號通路的激活。
1.2 白細胞介素-1β在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇中的作用
IL-1β在中樞神經系統和外周血中為低水平，呈非炎癥狀態。小膠質細胞和星形膠質細胞是腦內IL-1β分泌的主要細胞。此外，神經元、血腦屏障內皮細胞和外滲入腦的白細胞也可產生IL-1β。IL-1β介導的神經免疫炎癥反應誘發癲癇的機制復雜。癲癇動物模型和顳葉癲癇患者的腦組織和血漿樣本中的 IL-1β 水平顯著增加 [3,4]。IL-1β/IL-1R1 軸通過SRC 激酶（SRC kinase）磷酸化 NMDA 受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的NR2B 亞基，增強 NMDAR介導的 Ca2+流入神經元，導致興奮性毒性和癲癇發作[5]。IL-1β可以抑制星形膠質細胞谷氨酸轉運蛋白增加細胞外谷氨酸濃度來影響神經元興奮性[5]。IL-1β還抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA） 介導的 Cl ?流入神經元，導致神經元興奮性增加[5,6]。此外，一些研究發現IL-1β/IL-1R1 在癲癇發生過程中在血管周圍星形膠質細胞和血腦屏障的內皮細胞中高表達，其可通過破壞內皮細胞中的緊密連接組織、一氧化氮產生或基質金屬蛋白酶活化來影響血腦屏障通透性，提示IL-1β可能通過血腦屏障對神經元產生間接作用從而影響癲癇的發生[7]。IL-1β 還可以通過 磷脂酰肌醇3（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Protein kinase B，PKB，亦稱之為 Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 信號通路刺激突觸素表達和癲癇樣放電，從而在顳葉癲癇動物模型中誘導癲癇發作[8]。有人提出 IL-1β/IL-1R1 表達與癲癇嚴重程度相關[9]。一項關于癲癇結果的前瞻性研究表明，血清 IL-1β 水平與疾病嚴重程度的測量值和使用的抗癲癇發作藥物數量顯著相關，與癲癇兒童的發病年齡呈負相關。因此，這些數據表明，IL-1β 的血清水平是癲癇兒童潛在的預后生物標志物[10]。
1.3 通過抑制白細胞介素-1β及其受體來減輕癲癇
IL-1β及其受體被認為是抗癲癇發作藥物的潛在靶點。IL-1受體拮抗劑（Interluekin-1 receptor antagonist，IL-1RA）是星形膠質細胞中IL-1R的內源性拮抗劑，過表達可抑制癲癇發作的誘導，通過海馬內注射重組外源性 IL-1RA 可降低癲癇發作的發生率。阿那白滯素是人 IL-1RA 的一種重組形式，給予癲癇持續狀態大鼠重復腦室內注射阿那白滯素會導致驚厥性癲癇持續狀態期間尖峰頻率降低和癲癇發作泛化減少[5]。另外，阿那白滯素還可以減少發熱性感染相關癲癇綜合征 （Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES） 兒童的癲癇發作[11]。Belnacasan （VX-765） 是一種抑制 IL-1β 轉化酶 （ICE/caspase 1） 的化合物，具有抗驚厥作用，它可以減少耐藥性癲癇小鼠癲癇發作的復發[12]。因此，IL-1β 及其受體可能是治療耐藥性癲癇的潛在靶點。
2 白細胞介素-6與癲癇
2.1 白細胞介素-6本身的結構、激活
IL-6在癲癇中也具有關鍵作用。迄今為止，已經有八種細胞因子被歸類為IL-6家族細胞因子。IL-6家族受體包含六個信號受體和四個配體結合受體[13]。在 IL-6 信號傳導中，IL-6 受體（Interleukin-6 receptor，IL-6R）作為配體結合受體，130 kDa 糖蛋白（Glycoprotein 130，Gp130）作為信號受體，通過激活 Janus 激酶/信號轉導和轉錄激活因子 （JAK/STAT）、絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和 PI3K 通路來發揮作用。Gp130 對單個 IL-6 和 IL-6R 沒有親和力，僅與 IL-6-IL-6R 復合物結合。IL-6受體有兩種類型：膜結合型 IL-6R （membrane bound IL-6R，mIL-6R） 可激活經典信號傳導發揮抗炎作用，只有肝細胞和一些白細胞表達mIL-6R，因此，經典信號僅存在于這些細胞中；可溶性IL-6R （soluble IL-6R，sIL-6R） 可激活反式信號傳導發揮促炎作用。由于Gp130在包括神經元和神經膠質細胞在內的所有細胞中都有表達，一旦 IL-6 附著在 sIL-6R 上，它就可以激活反式信號轉導驅動 IL-6 的促炎作用。
2.2 白細胞介素-6在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇中的作用
神經元和神經膠質細胞是大腦中 IL-6 的主要來源。在健康的大腦中可以觀察到低水平的 IL-6，但刺激事件可能會增加 IL-6 及其受體在中樞神經系統（Central nervous system，CNS）中的表達，并增加 IL-6 通過滲漏的 BBB 從血液循環進入大腦。在林丹誘導的大鼠皮質、海馬、丘腦和杏仁核癲癇發作期間，IL-6 和 IL-1β 水平升高[14]。大量人體研究表明，在不同類型的癲癇發作間期和發作后期，IL-6 的血清和腦脊液水平均升高。較高水平的 IL-6 可能表明癲癇進一步發展的可能性[15,16]。此外，在耐藥顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）患者的新皮質中觀察到更高水平的 IL-6，被認為是耐藥 TLE 中神經元死亡數量增加的罪魁禍首[17]。IL-6 已被證明具有神經保護和神經元興奮毒性的雙重作用。IL-6 通過其經典途徑介導抗炎反應并具有神經營養作用；因此，它參與神經組織的再生、神經元的存活和少突膠質細胞的分化。IL-6 與大腦中核因子-кB（Nuclear factor-k-gene binding，NF-кB）的激增相關，后者在癲癇發作時參與中樞神經系統的炎癥發生和神經元凋亡。盡管如此，仍需要更多的研究來闡明 IL-6 可能誘導癲癇的途徑。
2.3 通過抑制白細胞介素-6及其受體來減輕癲癇
由于IL-6在癲癇病理生理學中發揮關鍵作用，IL-6、IL-6R以及相關下游信號通路的不同介質是治療癲癇尤其是耐藥性癲癇的潛在靶點。據報道，IL-6R 阻滯劑托珠單抗可有效治療難治性癲癇持續狀態患者[18]。一份病例報告表明，托珠單抗和生酮飲食可抑制阿那白滯素難治性 FIRES 患者的癲癇發作[19]。另一項研究表明，托珠單抗可以抑制失神發作的發展并預防大鼠隨后的抑郁樣行為[20]。可溶性糖蛋白130（soluble glycoprotein 130，sgp130）天然存在于體內，能夠阻斷IL-6的反式轉導通路，但不阻斷其經典通路，因此能夠發揮IL-6的抗炎作用。在大腦中施用 sgp130 可以減少神經組織的炎癥狀態并刺激其從神經病理學變化中恢復。sgp130Fc 由 sgp130 的細胞外部分和人免疫球蛋白G1（Immunoglobulin G1，IgG1）抗體的恒定部分組成。sgp130Fc對IL-6/sIL-6R的親和力高于sgp130，因此與sgp130相比具有更高的抑制潛力。一項研究表明，在小鼠中應用 sgp130Fc 可能會抑制大腦的過度興奮。然而，需要更多的研究來檢驗 sgp130 和 sgp130Fc 在癲癇中的潛在治療作用[21]。
3 腫瘤壞死因子-α與癲癇
3.1 腫瘤壞死因子-α本身的結構、激活
TNF-α是 TNF 超家族的成員，具有很強的促炎特性，參與調節免疫反應。TNF-α由各種免疫細胞產生，包括巨噬細胞和淋巴細胞。TNF-α通過與兩種不同的受體 TNF 受體 1 （Tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1，p55） 和 TNF受體2（Tumor necrosis factor receptor2，TNFR2，P75） 結合來發揮其功能。TNF-α通過結合TNFR1和TNFR2來驅動不同的信號通路[22]。TNF-α與 TNFR1 的結合導致 TNFR1 三聚化，從而激活 TNFR1 的細胞內死亡結構域進行TNFR1信號轉導，TNFR1 相關信號通路通常會發揮促炎和促細胞凋亡作用。與TNFR1類似，TNFR2在與TNF-α結合后也發生三聚化，但沒有死亡結構域，其直接刺激TNF受體相關因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）進行細胞內TNFR2信號傳導。TNFR2相關信號通路則會促進細胞遷移和增殖[23]。
3.2 腫瘤壞死因子-α在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇中的作用
TNF-α以正常水平存在于 CNS 中，并由大腦中的大多數細胞表達，即星形膠質細胞、神經元和血腦屏障內皮細胞。低水平的TNF-α有助于大腦保持其健康狀態。在癲癇患者中，TNF-α的血清和腦脊液水平顯著高于健康對照組。藥物難治性癲癇患者的血清 TNF-α 高于輕度癲癇患者，表明癲癇嚴重程度與血清 TNF-α水平之間存在關聯。在一項隊列研究中，更高濃度的 TNF-α與未來更高的癲癇發作易感性相關[24-26]。然而，也有研究對癲癇發作中血清和腦脊液TNF-α水平升高的觀點持反對意見[27]。由于缺乏一致性，需要進一步研究以闡明 TNF-α在癲癇發作中的作用。TNF-α通過與其兩個受體（TNFR1 和 TNFR2）結合可以發揮相反的促驚厥和抗驚厥功能。據報道，缺乏 TNFR2 或缺乏 TNFR1 和 TNFR2 的小鼠癲癇發作率增加，而 TNFR1 基因敲除小鼠對癲癇發作的敏感性降低 。TNFR1 激活可能引發脫髓鞘，從而導致大腦過度興奮。TNFR2 主要通過激活 NF-кB相關途徑發揮抗凋亡作用。TNF-α影響大腦中的神經遞質傳遞可以作為其促進癲癇發生過程中的一種機制。TNF-α可以增加神經膠質細胞的谷氨酸釋放并增強AMPA受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicaicd receptor， AMPAR） 和 NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAP）活性，導致 Ca2 + 內流增加。此外，它增加星形細胞GABA攝取，同時減少神經元上的抑制性 GABA 受體，從而增強興奮性突觸活動。TNF-α還可以增加 BBB 通透性，使神經炎癥介質和白蛋白進入大腦，從而增強神經興奮性[25,28]。
3.3 通過抑制腫瘤壞死因子-α及其受體來減輕癲癇
TNF-α及其受體參與癲癇發生的病理生理學，是治療癲癇的潛在靶點。據報道，缺氧誘導因子亞型 1α （Hypoxia-inducible factor，HIF-1α） 在癲癇持續狀態（Statusepilepticus，SE）中升高，并通過 TNF-α途徑促進癲癇發生。依那西普是一種 TNF-α受體拮抗劑，可以減輕 HIF-1α引起的癲癇發作的易感性。已證明依那西普給藥可以減少谷氨酸的傳遞，從而降低大腦中的突觸興奮性。阿達木單抗是一種抗 TNF-α單克隆抗體，已用于Rasmussen腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）患者，這些患者易發生耐藥性癲癇，導致癲癇發作減少；因此，它可以被認為是臨床應用治療癲癇的有希望的選擇。值得注意的是，TNF-α在癲癇發生過程中具有雙重作用，要最大程度避免其增加癲癇發作頻率和加重腦損傷的不利結果。未來的一些治療藥物可能會干預由TNFR1 和 TNFR2 介導的不同信號通路，以抑制對前者的促炎和促癲癇反應，并維持由后者激活的神經保護和修復機制[29]。
4 轉化生長因子-β與癲癇
4.1 轉化生長因子-β本身的結構、激活
人類TGF-β家族包括33個編碼同二聚體或異二聚體分泌細胞因子的基因[30]。TGFβ作為粗面內質網中的一種大前體蛋白合成，它由一個信號肽、一個稱為潛伏期相關肽（Latency-related peptide，LAP）的大N端前體片段和一個短C端成熟肽組成，在從內質網轉運到高爾基體的過程中，其短N端信號肽的切除促進后續蛋白質的折疊、糖基化和生物合成步驟。伴隨著 TGF-β多肽的加工，其LAP的N端與其他分泌蛋白發生交聯，介導分泌后的潛在形式TGF-β 沉積到細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）當中[31]。成熟的TGF-β從其潛在形式激活和釋放后，會與效應細胞質膜上受體直接結合啟動相應的信號轉導通路，引發對效應細胞的生物學作用。成熟的TGF-β（TGF-β1、-β2、-β3）通過由兩種不同蛋白質組成的特定受體復合物發出信號，即 TGF-β II 型受體（Transforming growth factor-β receptor II，TGFβRII）和 TGF-β I 型受體（Transforming growth factor-β receptor I，TGFβRI，也稱為激活素受體樣激酶 5，ALK-5），這兩種受體在所有類型細胞中均表達[32]。II型受體的I型受體磷酸化和隨后的受體調控的SMAD（Recpetor-redulated smad，R-SMAD）磷酸化的步驟是TGF-β家族配體信號傳導機制的最核心特征。除了典型的 SMAD 信號外，TGF-β 還可以通過其他信號轉導調節下游細胞反應。常見的有細胞外調節蛋白激酶（Extracelluar regulated protein kinases，ERK）-MAP激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑、p38蛋白激酶（p38 kinase）/Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）和NF-κB途徑、PI3K-AKT途徑、非受體酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導子和轉錄激活子（Signal transducer and activator of transcription，STAT）途徑等[33]。
4.2 轉化生長因子-β在星形膠質細胞中的調控及其在癲癇疾病中的作用
癲癇發生過程中血腦屏障功能障礙的結果通常是血清白蛋白在血管周圍腦組織中的外滲。這種現象會導致血管周圍星形膠質細胞中 TGF-β受體和相關SMAD2信號的激活。有研究表明星形膠質細胞中的TGF-β信號傳導參與細胞外基質重塑、抑制性神經元降解和興奮性突觸發生，這有助于癲癇發作[33]。此外，TGF-β1也可能作為一種免疫調節因子影響癲癇的發展。一項臨床研究測量了耐藥性癲癇和非耐藥性癲癇患者腦脊液中的TGF-β1水平，發現與非耐藥癲癇亞組相比，耐藥癲癇亞組的TGF-β水平顯著升高。腦脊液中高TGF-β1水平可能是癲癇患者抗癲癇藥物耐藥性的潛在篩查生物標志物。另一項研究實驗者制備了來自30名顳葉癲癇患者的顳葉新皮質組織樣本，用于免疫組織化學、免疫熒光和蛋白質印記檢測TGF-βR-1蛋白表達，結果發現與使用免疫組織化學的對照組相比，患者組的TGF-βR-1免疫反應性增加[34]。
4.3 通過抑制轉化生長因子-β及其受體來減輕癲癇
阻斷 TGF-β信號通路激活的藥物可預防神經膠質細胞的功能障礙并降低治療動物的癲癇發病率和自發性癲癇發作的頻率[35]。Alk5 抑制劑 SJN2511 或 SB431542 和血管緊張素受體 2 拮抗劑氯沙坦能夠阻斷 TGF-β 信號傳導，從而防止白蛋白從腦脊液中滲漏引發的神經膠質細胞反應和癲癇發作[36]。然而，氯沙坦未能抑制耐藥性 TLE 患者人腦切片皮質和海馬區域的癲癇樣活動，這表明氯沙坦作為抗癲癇藥物在臨床試驗中可能需要進一步探索[37]。最近的一份出版物表明，替米沙坦是另一種具有抗 TGF-β作用的血管緊張素受體 2 拮抗劑，當作為一種附加抗癲癇發作藥物在患有難治性特發性癲癇的狗中給藥時，它有可能降低癲癇發作頻率[38]。
5 小結與展望
炎性細胞因子的癲癇發生特性涉及多種機制，例如觸發氧化應激，通過增加炎性細胞因子分泌和血腦屏障分解使炎癥持續存在，以及通過增加谷氨酸等興奮性神經遞質的釋放和減少抑制性神經遞質如氨基丁酸。闡明炎性細胞因子的發病機制為我們提供了新的癲癇治療靶點，尤其是耐藥性癲癇。發現中樞神經系統炎性細胞因子的各種潛在來源、它們在癲癇發生中的確切作用以及相關的信號通路和受體，使我們能夠開發有效的癲癇治療方法。關于炎性細胞因子在神經炎癥和癲癇發生中的作用，在未來的研究中還有很多需要探索。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。