結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性病，常在兒童期起病。結節性硬化致病基因是TSC1和TSC2基因，其臨床特點包括癲癇發作、特征性皮膚改變及多系統腫瘤，TSC治療手段主要有抗癲癇發作治療、功能康復治療、TSC相關神經精神異常（Tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders，TAND）相關的行為治療以及各部位結節的外科手術治療，mTOR抑制劑是該病的精準治療藥物，對腫瘤增長和癲癇發作有顯著的改善作用。該文對近年結節性硬化精準治療與隨訪文獻進行綜述，探討結節性硬化精準治療與隨訪研究的進展。
引用本文： 李登峰, 朱婷婷. 結節性硬化精準治療與隨訪研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 124-127. doi: 10.7507/2096-0247.202210009 復制
結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）的臨床特點包括癲癇、特征性皮膚改變及多系統腫瘤，皮膚改變包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、鯊魚皮樣斑、前額纖維斑、甲周纖維瘤，多系統腫瘤包括室管膜下巨細胞星形細胞瘤（Subependymal giant cell astrocytoma，SEGAs）、室管膜下結節（Subependymal nodules，SENs）、腎血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipomas，AMLs）、肺淋巴管肌瘤（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）及視網膜錯構瘤樣結節，其他可見牙釉質點狀凹陷和牙齦增生等改變。近年來隨著醫療新技術的飛速發展，結節性硬化的治療手段也得到了創新。本文回顧了近幾年發表的關于結節性硬化治療的研究文獻，對結節性硬化精準治療與隨訪管理作一綜述。
1 概況
TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，常導致多器官受累，TSC發病率約為 1/6000～1/10 000[1]，致病基因是 TSC1和TSC2基因。TSC1基因位于9號染色體，編碼錯構瘤蛋白，TSC2基因位于16號染色體，編碼結核菌素蛋白，兩種蛋白形成異源二聚體，共同抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of rapamycin，mTOR）信號通路傳導。當兩者缺如或變異時，對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白去抑制，促進mTOR下游的S6K1和4EBPI磷酸化，失去對該信號通路的抑制作用，導致細胞增殖過快出現錯構瘤[2]。
2 TSC的精準治療
TSC傳統治療手段主要有抗癲癇治療、各部位結節的外科手術治療、功能康復治療以及TSC相關神經精神異常（Tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders，TAND）相關的行為治療。mTOR抑制劑是TSC的精準治療藥物，作用于發病機制，因此具有作為疾病修飾系統治療的潛力。西羅莫司（又名雷帕霉素），是一種mTOR特異性抑制劑，能抑制體外TSC缺失細胞異常生長，在TSC動物模型中能一直小鼠腦的異常放電。依維莫司是一種mTOR復合物的選擇性抑制劑，它可以通過作用于電壓和配體門控離子通道、神經遞質受體和信號通路來發揮其抗癲癇、抑制腫瘤生長作用[3]。
2.1 治療指征
部分學者認為確診TSC的患者，只要出現癲癇發作或者無臨床發作但腦電圖癲癇放電時即可開始mTOR抑制劑治療[4-5]。有的學者則認為TSC需同時合并難治性性癲癇、腎血管肌脂肪瘤及腎囊腫、心臟橫紋肌瘤是使用mTOR的指征[6-8]，并未過多討論病變的大小或演變。《國際TSC診療管理指南》推薦指征：① 持續生長但無癥狀的SEGA；② 無癥狀但逐漸增大的直徑>3 cm的AMLs；③ 伴有中重度肺疾病或進展迅速的LAM；④ 重度或需要治療的皮膚病變[9]。2018年4月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration， FDA）及歐盟委員會批準依維莫司用于治療 2 歲及以上結節性硬化癥相關部分性癲癇[10]。總之，mTOR抑制劑治療TSC的指征尚不完全統一。
2.2 有效性
在一項前瞻性、多中心研究中，依維莫司治療TSC相關性癲癇（TSC-related epilepsy，TRE）48個月后，72%的患者癲癇發作頻率降低了50%[11]。Samueli等[12]研究表明，依維莫司治療TRE 6～50個月（中位數為22個月）后80%癲癇發作降低，局灶性癲癇發作頻率總體降低 60%，全身強直陣攣發作降低 80%，跌落發作降低 87%。一項3期雙盲安慰劑對照研究表明在依維莫司治療12周，低暴露組（血藥濃度3～7 ng/mL）28.2%，高暴露組（8～15 ng/mL）40.0%癲癇發作頻率降低≥50%[13]。Overwater等[6]在西羅莫司療效的隨機對照試驗中發現，75%的患者癲癇發作頻率降低了50%。國內鄒麗萍等[5]研究表明，西羅莫司治療TRE的控制無發作率為19.3%～29.4%，總有效率為73.1%～75.0%，腦電圖改善有效率為73.1%，而且抗癲癇發作藥物使用種類也明顯減少。對于SEGA，mTOR抑制劑可以顯著降低SEGA的手術率，Kyoichi 等[14]的研究表明，隨著mTOR抑制劑的使用使SEGA的手術率由86 %降低至12 %。Franz等[15]等研究表明，依維莫司治療SEGA 60個月后，100%患者腫瘤體積縮小，55.2%腫瘤體積減少≥ 50%，60.9%腫瘤體積減少≥30%。對于AML，Wei等[16]研究表明，在 48個月的依維莫司治療AML后，體積顯著縮小，依維莫司低暴露組（<8 ng/mL）和高暴露組（>8 ng/mL）的腫瘤體積減小率分別為10.6%～65.2%、42.5%～70.6%。依維莫司治療腎AML病例12、24、48周后，腫瘤體積較治療前減少≥50%的比例依次為56.5%、78.3%、80%[17]。一項Meta分析顯示，與安慰劑相比，mTOR抑制劑顯著降低了AML［RR=24.69，95% CI（3.51，173.41），P=0.001］和SEGA［RR=27.85，95% CI（1.74，444.82），P=0.02］的腫瘤體積。與安慰劑相，mTOR抑制劑顯著降低了癲癇發作頻率［RR=2.12，95% CI（1.41，3.19），P=0.0003］[18]。還有研究顯示西羅莫司及依維莫司治療能減慢LAM患者的肺功能惡化，依維莫司能加速結節性硬化癥嬰兒心臟橫紋肌瘤消退[19]。目前研究還觀察到依維莫司有助于TAND的改善，但均系家長主觀感受[20]。局部使用西羅莫司對面部纖維瘤的改善差異無統計學意義，以上問題均有待進一步研究。
2.3 劑量及安全性
目前大多數研究及治療方案采用西羅莫司起始劑量多為0.25～1 mg/（m2·d），目標血藥濃度 5～15 μg/L，西羅莫司用于TSC 合并癲癇的穩態谷濃度治療窗一般為 5～10 ng/mL，用于 TSC 合并 SEGA/AML/LAM 的治療窗一般為 5～15 ng/mL[21]。依維莫司起始劑量為 3～5 mg/（m2·d），目標血藥濃度3～8 μg/L[4]。mTOR抑制劑主要不良反應主要包括口腔炎、呼吸道感染、高脂血癥、皮膚損害、白細胞減少、血紅蛋白減少等；也有研究表明，在安全性方面，接受mTOR抑制劑治療的患口腔潰瘍風險更高［RR=3.20，95% CI（1.49，6.86），P=0.003］。相比之下，接受和未接受mTOR抑制劑治療的TSC患者上呼吸道感染［RR=1.08，95% CI（0.81，1.45），P=0.59］和鼻咽炎［RR=0.86，95% CI（0.60，1.21），P=0.38］風險并無顯著差異。mTOR抑制劑是否會增加TSC患者高脂血癥等風險，有待進一步研究。雷帕霉素在兒童體內的藥動學行為存在極大的個體間和個體內差異性，需定期監測血藥濃度，由于雷帕霉素的半衰期超長（約 62 h），血藥濃度達穩時間需10天以上，對首次用藥血藥濃度的TSC患者推薦監測時間為用藥后2周、1個月、3個月、6個月，若血藥濃度穩定且不良反應輕微且可控制，則每6個月監測1次。
3 TSC各系統的隨訪管理
3.1 神經系統
TSC神經系統的隨訪與管理包括SEGAs、癲癇、TAND等。對于無癥狀且<25歲患兒，每1～3年隨訪1次頭顱磁共振成像（Megnetic resonance imaging，MRI），體積較大且逐漸生長的SEGA，或伴有腦室增大但無臨床表現，檢查頻率應該更高[9]。對于SENs >1 cm的患者，或結節逐漸生長演變為SEGAs的患者，頭顱MRI影像學評估應較前縮短，推薦每3～6個月復查一次影像學檢查[22]。如果出現顱內高壓表現如體位性頭痛、癲癇加重、惡心、嘔吐、復視、嗜睡等表現，應該立即復查頭顱MRI或CT。《國際TSC診療管理指南》推薦對于可疑癲癇發作，或不明原因睡眠、行為、認知、精神改變，立即行24 h或更長時間VEEG（Video electroencephalography，視頻腦電圖）。氨己烯酸、促腎上腺皮質激素分別為TSC所致嬰兒痙攣癥的首選和一線治療方案，其他類型參考相應治療原則。TAND包括攻擊行為、孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙、智力缺陷、焦慮或其他精神障礙、神經心理缺陷等[4]。目前多數指南、專家共識均建議1年至少1次全面TAND檢查。
3.2 泌尿系統
TSC腹部病變主要包括腎AMLs及腎囊腫，部分病例中也可見主動脈瘤、肝、胰腺和其他腹部器官的腎外錯構瘤，TSC腎臟病變是導致TSC患者死亡的首要原因[23]。應該每1～3年進行一次腹部MRI檢查，每年至少1次腎功能（包括腎小球濾過率）和血壓的檢查和評估[9]。《英國TSC管理和監測指南》中大多數專家推薦每年進行一次腎臟影像學檢查、腎功能和血壓檢查[24]。部分學者推薦如果TSC患者首次腎臟超聲評估正常，應每3～5年重復一次，如果超聲僅顯示少數囊腫或血管平滑肌脂肪瘤<4 cm，則應每2～3年重復一次；如果雙側有大量囊腫，每12個月監測一次腎功能和血壓[25]。如果出現腎臟并發癥（腎區疼痛、腹部沉重感、血尿、休克狀態），超聲發現AML的快速增長，AML>4 cm應該立即行腹部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）或MRI檢查[26]。Johnson等[27]推薦4 cm以下的無癥狀且未進行性長大的腎AML不應進行治療，應每年進行超聲檢查、CT或MRI檢查，腎AML>4 cm或直徑>5 mm的腎動脈瘤，每年兩次超聲成像以評估生長情況。
3.3 呼吸系統
TSC肺部病變主要為肺LAM，主要發生于青春期以后的女性患者。對于無癥狀的LAM高危患者，如果首診時胸部高分辨率CT（High Resolution CT，HRCT）陰性，則應每隔5～10年再次復查HRCT，HRCT顯示肺部囊腫的患者，應每年行肺功能和6 min行走測試，每2～3年復查HRCT[24]。TSC的初始評估中，應進行肺活量測定、支氣管擴張試驗和肺-氧化碳轉運因子（Transfer factor for carbon monoxide，TLCO），病情進展的患者每3～6個月重復進行1次肺功能檢查，病情較穩定的患者每6～12個月重復1次。患有TSC的女性應在18歲時進行胸部HRCT篩查，無呼吸道癥狀的男性不應進行HRCT LAM篩查，如果出現持續性不明原因的呼吸道癥狀的情況下進行胸部HRCT檢查[27]。
3.4 心血管系統
TSC心血管系統主要為心臟橫紋肌瘤，心臟橫紋肌瘤不同于結節性硬化癥的其他表現。大多數患者胎兒期并在產前生長，隨年齡增長2～4年內部分或完全消退[19]。無癥狀的兒科患者應每1～3年行超聲心動檢查，直至心臟橫紋肌瘤消退，無癥狀患者每3～5年行12導聯ECG檢查。對于有臨床癥狀、額外危險因素或常規超聲心動圖或心電圖顯著異常的患者，可能需要更頻繁的評估，并可能包括動態血壓監測[24]。患有血流動力學不穩定和/或危及生命的心律失常的患者應根據情況使用抗心律失常藥物、手術或mTOR抑制劑治療。2015年TSC心血管相關指南推薦對于流入/流出道梗阻、心室功能障礙或大型孤立性腫瘤的患者，可能需要更頻繁的重復超聲心動圖[28]。
3.5 其他
大多數指南及專家共識均推薦每年至少1次詳細皮膚、眼底檢查，每6～12個月進行一次口腔檢查，7歲及以上患者，應進行牙齒的全景X線照片。
4 小結與展望
臨床上TSC患兒常表現為難治性癲癇、多臟器錯構瘤等表現，常合并智力發育落后、孤獨癥、多動癥等，部分嚴重者需行手術治療，給整個社會及家庭帶來沉重的負擔。同時由于TSC的皮膚色素脫失斑、血管纖維瘤、前額纖維斑塊等常出現在患兒面部，同樣給患兒帶來不同程度的心理負擔，其更難融入正常社會生活。mTOR抑制劑治療兒童 TSC，作用機制清晰，臨床療效明確，在用藥過程中，制定規范且科學的治療隨訪計劃、對密切監測藥物不良反應尤其重要。目前mTOR抑制劑對TAND的改善作用、局部使用雷帕霉素對面部纖維瘤的改善作用、mTOR抑制劑是否會增加TSC患者高脂血癥風險等，是值得深入研究的方向，需要長期、大樣本量的隨訪研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突
結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）的臨床特點包括癲癇、特征性皮膚改變及多系統腫瘤，皮膚改變包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、鯊魚皮樣斑、前額纖維斑、甲周纖維瘤，多系統腫瘤包括室管膜下巨細胞星形細胞瘤（Subependymal giant cell astrocytoma，SEGAs）、室管膜下結節（Subependymal nodules，SENs）、腎血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipomas，AMLs）、肺淋巴管肌瘤（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）及視網膜錯構瘤樣結節，其他可見牙釉質點狀凹陷和牙齦增生等改變。近年來隨著醫療新技術的飛速發展，結節性硬化的治療手段也得到了創新。本文回顧了近幾年發表的關于結節性硬化治療的研究文獻，對結節性硬化精準治療與隨訪管理作一綜述。
1 概況
TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，常導致多器官受累，TSC發病率約為 1/6000～1/10 000[1]，致病基因是 TSC1和TSC2基因。TSC1基因位于9號染色體，編碼錯構瘤蛋白，TSC2基因位于16號染色體，編碼結核菌素蛋白，兩種蛋白形成異源二聚體，共同抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of rapamycin，mTOR）信號通路傳導。當兩者缺如或變異時，對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白去抑制，促進mTOR下游的S6K1和4EBPI磷酸化，失去對該信號通路的抑制作用，導致細胞增殖過快出現錯構瘤[2]。
2 TSC的精準治療
TSC傳統治療手段主要有抗癲癇治療、各部位結節的外科手術治療、功能康復治療以及TSC相關神經精神異常（Tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders，TAND）相關的行為治療。mTOR抑制劑是TSC的精準治療藥物，作用于發病機制，因此具有作為疾病修飾系統治療的潛力。西羅莫司（又名雷帕霉素），是一種mTOR特異性抑制劑，能抑制體外TSC缺失細胞異常生長，在TSC動物模型中能一直小鼠腦的異常放電。依維莫司是一種mTOR復合物的選擇性抑制劑，它可以通過作用于電壓和配體門控離子通道、神經遞質受體和信號通路來發揮其抗癲癇、抑制腫瘤生長作用[3]。
2.1 治療指征
部分學者認為確診TSC的患者，只要出現癲癇發作或者無臨床發作但腦電圖癲癇放電時即可開始mTOR抑制劑治療[4-5]。有的學者則認為TSC需同時合并難治性性癲癇、腎血管肌脂肪瘤及腎囊腫、心臟橫紋肌瘤是使用mTOR的指征[6-8]，并未過多討論病變的大小或演變。《國際TSC診療管理指南》推薦指征：① 持續生長但無癥狀的SEGA；② 無癥狀但逐漸增大的直徑>3 cm的AMLs；③ 伴有中重度肺疾病或進展迅速的LAM；④ 重度或需要治療的皮膚病變[9]。2018年4月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration， FDA）及歐盟委員會批準依維莫司用于治療 2 歲及以上結節性硬化癥相關部分性癲癇[10]。總之，mTOR抑制劑治療TSC的指征尚不完全統一。
2.2 有效性
在一項前瞻性、多中心研究中，依維莫司治療TSC相關性癲癇（TSC-related epilepsy，TRE）48個月后，72%的患者癲癇發作頻率降低了50%[11]。Samueli等[12]研究表明，依維莫司治療TRE 6～50個月（中位數為22個月）后80%癲癇發作降低，局灶性癲癇發作頻率總體降低 60%，全身強直陣攣發作降低 80%，跌落發作降低 87%。一項3期雙盲安慰劑對照研究表明在依維莫司治療12周，低暴露組（血藥濃度3～7 ng/mL）28.2%，高暴露組（8～15 ng/mL）40.0%癲癇發作頻率降低≥50%[13]。Overwater等[6]在西羅莫司療效的隨機對照試驗中發現，75%的患者癲癇發作頻率降低了50%。國內鄒麗萍等[5]研究表明，西羅莫司治療TRE的控制無發作率為19.3%～29.4%，總有效率為73.1%～75.0%，腦電圖改善有效率為73.1%，而且抗癲癇發作藥物使用種類也明顯減少。對于SEGA，mTOR抑制劑可以顯著降低SEGA的手術率，Kyoichi 等[14]的研究表明，隨著mTOR抑制劑的使用使SEGA的手術率由86 %降低至12 %。Franz等[15]等研究表明，依維莫司治療SEGA 60個月后，100%患者腫瘤體積縮小，55.2%腫瘤體積減少≥ 50%，60.9%腫瘤體積減少≥30%。對于AML，Wei等[16]研究表明，在 48個月的依維莫司治療AML后，體積顯著縮小，依維莫司低暴露組（<8 ng/mL）和高暴露組（>8 ng/mL）的腫瘤體積減小率分別為10.6%～65.2%、42.5%～70.6%。依維莫司治療腎AML病例12、24、48周后，腫瘤體積較治療前減少≥50%的比例依次為56.5%、78.3%、80%[17]。一項Meta分析顯示，與安慰劑相比，mTOR抑制劑顯著降低了AML［RR=24.69，95% CI（3.51，173.41），P=0.001］和SEGA［RR=27.85，95% CI（1.74，444.82），P=0.02］的腫瘤體積。與安慰劑相，mTOR抑制劑顯著降低了癲癇發作頻率［RR=2.12，95% CI（1.41，3.19），P=0.0003］[18]。還有研究顯示西羅莫司及依維莫司治療能減慢LAM患者的肺功能惡化，依維莫司能加速結節性硬化癥嬰兒心臟橫紋肌瘤消退[19]。目前研究還觀察到依維莫司有助于TAND的改善，但均系家長主觀感受[20]。局部使用西羅莫司對面部纖維瘤的改善差異無統計學意義，以上問題均有待進一步研究。
2.3 劑量及安全性
目前大多數研究及治療方案采用西羅莫司起始劑量多為0.25～1 mg/（m2·d），目標血藥濃度 5～15 μg/L，西羅莫司用于TSC 合并癲癇的穩態谷濃度治療窗一般為 5～10 ng/mL，用于 TSC 合并 SEGA/AML/LAM 的治療窗一般為 5～15 ng/mL[21]。依維莫司起始劑量為 3～5 mg/（m2·d），目標血藥濃度3～8 μg/L[4]。mTOR抑制劑主要不良反應主要包括口腔炎、呼吸道感染、高脂血癥、皮膚損害、白細胞減少、血紅蛋白減少等；也有研究表明，在安全性方面，接受mTOR抑制劑治療的患口腔潰瘍風險更高［RR=3.20，95% CI（1.49，6.86），P=0.003］。相比之下，接受和未接受mTOR抑制劑治療的TSC患者上呼吸道感染［RR=1.08，95% CI（0.81，1.45），P=0.59］和鼻咽炎［RR=0.86，95% CI（0.60，1.21），P=0.38］風險并無顯著差異。mTOR抑制劑是否會增加TSC患者高脂血癥等風險，有待進一步研究。雷帕霉素在兒童體內的藥動學行為存在極大的個體間和個體內差異性，需定期監測血藥濃度，由于雷帕霉素的半衰期超長（約 62 h），血藥濃度達穩時間需10天以上，對首次用藥血藥濃度的TSC患者推薦監測時間為用藥后2周、1個月、3個月、6個月，若血藥濃度穩定且不良反應輕微且可控制，則每6個月監測1次。
3 TSC各系統的隨訪管理
3.1 神經系統
TSC神經系統的隨訪與管理包括SEGAs、癲癇、TAND等。對于無癥狀且<25歲患兒，每1～3年隨訪1次頭顱磁共振成像（Megnetic resonance imaging，MRI），體積較大且逐漸生長的SEGA，或伴有腦室增大但無臨床表現，檢查頻率應該更高[9]。對于SENs >1 cm的患者，或結節逐漸生長演變為SEGAs的患者，頭顱MRI影像學評估應較前縮短，推薦每3～6個月復查一次影像學檢查[22]。如果出現顱內高壓表現如體位性頭痛、癲癇加重、惡心、嘔吐、復視、嗜睡等表現，應該立即復查頭顱MRI或CT。《國際TSC診療管理指南》推薦對于可疑癲癇發作，或不明原因睡眠、行為、認知、精神改變，立即行24 h或更長時間VEEG（Video electroencephalography，視頻腦電圖）。氨己烯酸、促腎上腺皮質激素分別為TSC所致嬰兒痙攣癥的首選和一線治療方案，其他類型參考相應治療原則。TAND包括攻擊行為、孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙、智力缺陷、焦慮或其他精神障礙、神經心理缺陷等[4]。目前多數指南、專家共識均建議1年至少1次全面TAND檢查。
3.2 泌尿系統
TSC腹部病變主要包括腎AMLs及腎囊腫，部分病例中也可見主動脈瘤、肝、胰腺和其他腹部器官的腎外錯構瘤，TSC腎臟病變是導致TSC患者死亡的首要原因[23]。應該每1～3年進行一次腹部MRI檢查，每年至少1次腎功能（包括腎小球濾過率）和血壓的檢查和評估[9]。《英國TSC管理和監測指南》中大多數專家推薦每年進行一次腎臟影像學檢查、腎功能和血壓檢查[24]。部分學者推薦如果TSC患者首次腎臟超聲評估正常，應每3～5年重復一次，如果超聲僅顯示少數囊腫或血管平滑肌脂肪瘤<4 cm，則應每2～3年重復一次；如果雙側有大量囊腫，每12個月監測一次腎功能和血壓[25]。如果出現腎臟并發癥（腎區疼痛、腹部沉重感、血尿、休克狀態），超聲發現AML的快速增長，AML>4 cm應該立即行腹部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）或MRI檢查[26]。Johnson等[27]推薦4 cm以下的無癥狀且未進行性長大的腎AML不應進行治療，應每年進行超聲檢查、CT或MRI檢查，腎AML>4 cm或直徑>5 mm的腎動脈瘤，每年兩次超聲成像以評估生長情況。
3.3 呼吸系統
TSC肺部病變主要為肺LAM，主要發生于青春期以后的女性患者。對于無癥狀的LAM高危患者，如果首診時胸部高分辨率CT（High Resolution CT，HRCT）陰性，則應每隔5～10年再次復查HRCT，HRCT顯示肺部囊腫的患者，應每年行肺功能和6 min行走測試，每2～3年復查HRCT[24]。TSC的初始評估中，應進行肺活量測定、支氣管擴張試驗和肺-氧化碳轉運因子（Transfer factor for carbon monoxide，TLCO），病情進展的患者每3～6個月重復進行1次肺功能檢查，病情較穩定的患者每6～12個月重復1次。患有TSC的女性應在18歲時進行胸部HRCT篩查，無呼吸道癥狀的男性不應進行HRCT LAM篩查，如果出現持續性不明原因的呼吸道癥狀的情況下進行胸部HRCT檢查[27]。
3.4 心血管系統
TSC心血管系統主要為心臟橫紋肌瘤，心臟橫紋肌瘤不同于結節性硬化癥的其他表現。大多數患者胎兒期并在產前生長，隨年齡增長2～4年內部分或完全消退[19]。無癥狀的兒科患者應每1～3年行超聲心動檢查，直至心臟橫紋肌瘤消退，無癥狀患者每3～5年行12導聯ECG檢查。對于有臨床癥狀、額外危險因素或常規超聲心動圖或心電圖顯著異常的患者，可能需要更頻繁的評估，并可能包括動態血壓監測[24]。患有血流動力學不穩定和/或危及生命的心律失常的患者應根據情況使用抗心律失常藥物、手術或mTOR抑制劑治療。2015年TSC心血管相關指南推薦對于流入/流出道梗阻、心室功能障礙或大型孤立性腫瘤的患者，可能需要更頻繁的重復超聲心動圖[28]。
3.5 其他
大多數指南及專家共識均推薦每年至少1次詳細皮膚、眼底檢查，每6～12個月進行一次口腔檢查，7歲及以上患者，應進行牙齒的全景X線照片。
4 小結與展望
臨床上TSC患兒常表現為難治性癲癇、多臟器錯構瘤等表現，常合并智力發育落后、孤獨癥、多動癥等，部分嚴重者需行手術治療，給整個社會及家庭帶來沉重的負擔。同時由于TSC的皮膚色素脫失斑、血管纖維瘤、前額纖維斑塊等常出現在患兒面部，同樣給患兒帶來不同程度的心理負擔，其更難融入正常社會生活。mTOR抑制劑治療兒童 TSC，作用機制清晰，臨床療效明確，在用藥過程中，制定規范且科學的治療隨訪計劃、對密切監測藥物不良反應尤其重要。目前mTOR抑制劑對TAND的改善作用、局部使用雷帕霉素對面部纖維瘤的改善作用、mTOR抑制劑是否會增加TSC患者高脂血癥風險等，是值得深入研究的方向，需要長期、大樣本量的隨訪研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突