癲癇是由于大腦神經元過度興奮，突然異常反復放電，導致大腦功能障礙所引發的臨床表現復雜多樣的慢性神經系統疾病。經藥物或手術治療后仍無法得到有效控制可發展為難治性癲癇，其機制復雜。不受控制的癲癇發作是危險的，不僅可導致認知、行為退化，還會增加死亡的風險。近年來關于難治性癲癇治療的研究已取得一定成果。本文將對近年來有關難治性癲癇的相關藥物和非藥物治療方法進行綜述，以期為臨床診治提供新思路。
引用本文： 王新艷, 強烈應, 杜韞. 難治性癲癇：治療與展望. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 128-133. doi: 10.7507/2096-0247.202208004 復制
癲癇被定義為一種大腦功能紊亂伴有多種臨床表現的長期反復發作慢性神經系統疾病。全世界約有5 000萬人受其影響，發病原因包括遺傳、疾病、感染、損傷或腫瘤[1-2]。經治療后約30%可發展為難治性癲癇，嚴重影響患者安全和社會行為能力。難治性癲癇發病原因可分為多種包括：① 耐藥性癲癇（Drug-resistant epilepsy，DRE）約占有1/4，Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）和Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）耐藥率較高；② 原發性遺傳全身癲癇（Genetic generalized epilepsies，GGE）約有18%～36%經適量抗癲癇發作藥物治療后仍繼續發作；③ 膠質瘤常規治療后仍有20%～40%癲癇無法有效控制[3-7]。熱性感染引發的癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome ，FIRES）有93%的患者可發展為難治性癲癇；基因突變與難治性癲癇也存在一定相關性 [7-8]。難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態死亡率分別達10%～40%和30%～50% [9]。且均伴有嚴重腦功能和智力障礙及神經系統缺陷和功能損害[7-9]。
1 背景
癲癇分為全面性和局灶性，以全面強直-陣攣性發作最常見。局灶性癲癇通常局限于器質性失常相關的大腦區域而全身性癲癇發作涉及兩側大腦半球[10-11]。兩者皆可發展為難治性癲癇持續癥狀。傳統治療藥物包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯二氮卓類等。近年研究大部分是二線抗癲癇發作藥物（大麻二酚、布瓦西坦、苯巴那酯）。靶向藥物（阿那白滯素、托珠單抗）被研究證明在FIRES引起的難治性癲癇有一定的效果。遺傳癲癇靶向治療可以改善相當比例基因突變患者的預后，且靶向治療被證明也適用于其他原因引起的癲癇，如代謝、炎癥或免疫介導[12-13]。非藥物治療包括生物酮飲食（Ketogenic diet ，KD）和微生物在難治性癲癇中被證明是安全、有效的。因此，文章將從藥物和非藥物兩方面進行綜述，為臨床提供新的治療方向。
2 藥物治療
2.1 難治性癲癇持續狀態
美國癲癇學會將苯二氮卓作為一線治療，磷苯妥因、丙戊酸、左乙拉西坦或靜脈注射苯巴比妥作為二線治療，治療管理通常包括重復的二線治療或麻醉藥物硫賁妥、咪達唑侖、戊巴比妥或異丙酚[14]。中國專家共識治療驚厥性癲癇持續狀態以苯二氮卓為首選藥物，初始治療首選勞拉西泮0.1 mg/kg（1～2 mg/min）靜脈輸注，或地西泮10 mg（2～5 mg/min）后續苯妥英鈉18 mg/kg（<50 mg/min）靜脈輸注，或地西泮10 mg（2～5 mg/min）后以4 mg/h靜脈泵注。經治療后癲癇仍持續發作超過5 min，患者將轉為難治性癲癇持續狀態。即刻加入麻醉藥物以控制癲癇發作避免對腦和器官的損害。
2.1.1 麻醉藥物
2.1.1.1 咪達唑侖
咪達唑侖通過結合和增強，γ-氨基丁酸A（γ-Aminobutanoic acid A，GABAA）受體的活性發揮其治療作用，具有起效快和半衰期相對較短的優點。經肝代謝腎臟排泄，對腎功能不全者應警惕藥物蓄積。參考用法0.2 mg/kg靜脈注射，后以0.05～0.40 mg/（kg·h）靜脈泵入。
2.1.1.2 丙泊酚
丙泊酚為速效麻醉劑半衰期比咪達唑侖短，通過影響GABAA受體上的活性，增加了N-甲基-D-天冬氨酸（N?methyl?D?aspartate，NMDA）抑制發揮作用[15]。參考用法2～3 mg/kg靜脈注射，可追加1～2 mg/kg直至發作控制，后以4～10 mg/（kg·h）靜脈泵入。
2.1.1.3 氯胺酮
氯胺酮是非競爭性、高親和力的谷氨酸NMDA受體拮抗劑，氯胺酮還與鈉、鈣離子通道相互作用，抑制興奮性神經沖動傳導，且具有調節一些細胞因子(IL-1、6、8、10及TNF-α)抗炎特性[16-17]。有關氯胺酮用法缺乏合理臨床劑量，有學者報道入院后平均2天開始，以2.2 mg/（kg·h）輸注速度，治療超難治性癲癇持續狀態的最佳劑量負荷劑量為0.5～5 mg/kg，持續輸注速度為1～10 mg/（kg·h） [17-18]。
2.1.1.4 戊巴比妥
戊巴比妥通過結合來增強氯離子通道的開放GABAA受體，從而抑制皮質功能，抑制AMPA受體[15]。負荷劑量為5～15 mg/kg，隨后持續輸注0.5～5 mg/（kg·h），戊巴比妥的使用主要不良反應和偶爾致命副作用的限制，因此通常只用于對其他連續麻醉藥耐藥的超難治性癲癇持續狀態。
雖然多篇文獻報道麻醉藥物治療難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態臨床效果，但應用時也存在一定的弊端。Petra等[19]發表一篇有關靜脈滴注麻醉藥物治療難治性癲癇中提出存在許多疑慮，包括呼吸抑制、增加感染風險、增加耐藥性率、增加患者死亡率和住院時間延長等。咪達唑侖引起呼吸抑制低血壓，長期使用可產生快速耐受性及腎損害；丙泊酚如長期或大劑量使用，可引起丙泊酚相關輸液綜合征，增加死亡，還可引起心動過緩和傳導障礙、血脂、脂肪浸潤、肝臟腫大和橫紋肌溶解，在臨床應用丙泊酚時應調整膳食熱量的攝入；氯胺酮不良反應有高、低血壓、心動過速和心動過緩、心律失常、代謝性酸中毒、唾液分泌過多，但發生率低嚴重心血管疾病史的患者應謹慎使用；巴比妥類藥物研究證實血液動力學不穩定和連續使用血管升壓藥物的頻率最高，且增加機械通氣時間和肺部感染率 [15-19]。
綜上所述，臨床靜脈滴注麻醉藥物時必須在持續腦電圖和ICU監護下進行以應對麻醉藥物引起的不良反應。并根據其不同的特性權衡利弊選擇適宜的麻醉藥物。同時可采取誘導低溫保護腦神經或兩聯（氯胺酮-咪達唑侖、苯二氮卓-氯胺酮）、三聯（地西泮或咪達唑侖-氯胺酮-二線）的低劑量聯合可增加協同作用而且沒有額外增加副作用[19-20]。
3 其他藥物研究進展
3.1 布瓦西坦
布瓦西坦（Brivaracetam，BRV）與左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）相同作用特點都是對跨膜突觸小泡蛋白2A（Synaptic vesicle protein 2A，SV2A）高親和力結合，且BRV比LEV對 SV2A 受體的親和力高15 ～30倍，被批準作為4歲以上患者局灶性癲癇發作的輔助療法[21]。近年對BRV研究發現LEV耐藥轉換 BRV治療后耐受性得到改善；BRV臨床實踐中用作65歲以上患者未控制局灶性癲癇發作的老年患者的有良好耐受性，不良反應輕微，可能作為特殊人群的較合適治療選擇，BRV 藥物與藥物相互作用很少[21-22]。且大多數在 LEV 治療期間患有不良反應改用 BRV后得到改善，尤其是在不良行為/精神影響。原因除LEV弱抑制電壓依賴性 K+和 Ca2+通道，而BRV通過電壓依賴性鈉通道抑制 Na+電流外，對由波紋 HFO 誘導的活化星形膠質細胞半通道的不同可能解釋了這兩種藥物在不良行為/精神反應方面的差異[23]。
3.2 苯巴那酯
苯巴那酯（Cenobamate，CNB）屬于氨基甲酸酯類既具有對持續鈉電流的優先抑制，也是突觸和突觸外GABAA受體的正變構調節劑，被認為具有雙重作用機制[24-25]。在2019年被美國食品和藥物管理局批準用于治療成人局灶性癲癇。有研究報道難治性癲癇患者通過輔助CNB治療，獲得了較高的癲癇減少率，但急性治療的患者（如需立即治療藥物濃度）可能不適宜選CNB治療。對耐藥局灶性癲癇患者在長達8年的CNB治療期間發現150～400 mg/d劑量范圍內的CNB治療可能有效降低藥物發生率 [26-27]。CNB輔助治療小兒難治性局灶性癲癇中結果顯示CNB是有效、安全，可作為治療難治性局性癲癇兒童的輔助藥物[28]。
CNB不良反應包括中樞神經系統相關癥狀（頭暈、嗜睡、疲勞）、超敏反應、伴嗜酸性粒細胞增多癥和系統癥狀藥物反應；行為和精神不良事件相對發生率較低及伴有QT間期縮短，對家族性QT短綜合征患者或與其他QT縮短藥物聯合為使用的禁忌[24-27]。需要注意CNB通過UGTs和 氧化CYP酶相關的幾個代謝途徑，CNB可能存在幾種藥物-藥物相互作用（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸鈉）[25]。 CNB臨床經驗少且與其他藥物聯合應用時需密切關注血藥濃度變化，并適當改變給藥劑量。
3.3 大麻二酚
早期研究發現大麻素對神經活動有一定的影響。從大麻中分離出大麻素以大麻二酚（Cannabidiol，CBD）、大麻酚（CBN）和δ9-四氫大麻酚（δ9-tetrahydrocannabinol，THC）含量最多[29-30]。有關CBD治療DS、LGS、、DRE和結節性硬化癥（Tuberous sclerosis，TSC）難治性癲癇中得到有效的治療效果。作用機制復雜尚不清楚，可能通過調節細胞內Ca2+（G蛋白偶聯受體55（GPR-55）和瞬時受體電位香草酸1（TRPV-1）通道相互作用以及抗炎作用和對腺苷途徑的影響來實現抗癲癇作用的[30-31]。Klotz等[32] 前瞻性研究評估CBD治療耐藥癲癇兒童期間，推測CBD對認知功能和行為的潛在積極作用可能是減少發作間期癲癇樣放電和睡眠結構的改善。含CBD的醫用大麻作為耐藥性癲癇性腦病兒童輔助治療有效性、安全性和耐受性的研究結果[33]。Harte等[34]在2～18 歲的兒童參加CBD治療家庭訪問計劃中有幾乎1/3的難治性癲癇患者，不僅可以降低癲癇發作的嚴重程度和頻率而且還改善社會參與、認知和減少常規藥物劑量相關的副作用。
CBD最常見的不良反應是腹瀉、嗜睡、發熱、食欲下降和嘔吐大多數癥狀自行或隨劑量減少而消失[35]。CBD是一種強大的細胞色素CYP2C19抑制劑與氯巴占兩者聯用可使氯巴占的作用增加，進而增加氯巴占不良反應包括鎮靜、困倦或疲勞；與丙戊酸鈉和司替戊醇的代謝不受 CBD影響，需檢測丙戊酸鈉引起患者肝酶升高和副作用(共濟失調，嗜睡，食欲下降，易怒)增加，同時也影響其他抗癲癇藥物包括唑尼沙胺、托吡酯、盧非酰胺、艾司利卡西平[36-37]。
關于 CBD的試驗僅限于歐美國家，中國缺乏相關研究。目前研究多以口服制劑， CBD具有抗癲癇作用，無精神方面的作用。高純度 CBD治療特殊的癲癇性腦病有很好的治療效果，但CBD治療的仍有成本、藥物-藥物相互作用，不良反應及作用機制探究等[36-38]。
3.4 靶向治療
有關基因在癲癇發病機制中不斷研究，有學者發現耐藥性癲癇發病與多藥耐藥基因 1（Multidrug resistant 1， MDR1）、多藥耐藥蛋白 2（Multidrug resistance-associated protein 2， MRP2）通路基因的改變、P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）異常、乳腺癌耐藥蛋白（Breast cancer resistance protein， BCRP）和代謝酶的基因變異可能有關；DS與鈉通道（SCN1A）的α 1亞基突變；TSC與一種由TSC1或TSC2基因失活突變引起的多系統疾病[39-40]。靶向藥物雷帕霉素是 mTOR 通路的特異性抑制劑能夠降低STRADA純合性缺失引起的常染色體隱形遺傳羊水過多?巨腦?癥狀性癲癇綜合征的癲癇發作頻率并改善語言接受能力，也是治療TSC伴難治性癲癇的有效藥物[41]。塞卡替尼（Saracatinib ，SAR，AZD0530）—Src激酶抑制劑，為抗腫瘤藥物。有研究在大鼠有機磷神經毒劑引發SE治療中，SAR通過抑制Src 家族酪氨酸激酶（SFK），可使神經毒性方面的疾病（神經膠質增生和神經變性）得到緩解 [42-43]。中藥柴胡和鉤藤-黃芩均通過網絡藥理學發現柴胡有ESR1、VEGFA等77個癲癇共同靶基因，鉤藤-黃芩有IL6、VEGFA、CASP3、EGFR、FOS 等 46 個癲癇的疾病靶點及 PI3K-Akt、TNF、IL-17、AGE-RAGE、HIF-1等相關信號通路，通過調節神經遞質、抗炎、抗氧化應激、抗神經細胞毒性和抑制神經元凋亡等途徑發揮治療癲癇的作用[44-45]。靶向治療癲癇一直是探究熱門話題，但臨床研究數據較少多以動物實驗為主。是治療難治性癲癇精準靶點具有前景，仍需要不斷探究。
3.5 抗神經炎性癲癇
抗神經炎性癲癇的藥物主要治療由炎癥引起神經炎導致的FIRES和自身免疫性腦炎的難治性癲癇。阿那白滯素通過調節IL-1β和IL-1RA之間的平衡來控制癲癇復發和有效地減少DRE發作[46-47]。托珠單抗可阻斷IL-6介導的信號轉導，可改善一些難治性自身免疫性神經系統疾病[48]。Verónica Cantarín-Extremera等[49]報道關于托珠單抗治療兩例小兒難治性癲癇持續狀態，使用托珠單抗時出現顯著改善，隨后IL-6值恢復正常。
這兩種藥物被批準治療類風濕關節炎，治療FIRES缺乏大規模的前瞻性研究，且兩種藥物的最佳治療時間、劑量和持續時間以及其安全性和有效性需進一步研究。雖然還沒有被認為是一種成熟的治療方法，但早期使用可達到最大限度地發揮治療效果并防止長期發作的結果[46-48]。
4 非藥物治療
4.1 生物酮飲食
生物酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白質的飲食，這種飲食主要改變腦代謝能量從葡萄糖到酮體轉變[50]。酮體不僅對多種神經系統疾病具有神經保護作用, 而且 KD成為嬰兒和成人治療難治性癲癇一種有效和安全治療方法，更有利于DRE嬰兒，包括年齡在1個月左右[51-53]·。研究發現KD是DRE的一種安全有效的方法，對繼發于新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的DRE患者可能對KD治療特別敏感，因此在這些患者中應該盡早考慮KD[54]。作用機制研究發現可能包括神經遞質、離子通道、神經炎癥、氧化應激或微生物群等中一種或多種方面的影響；如GRIN2A、SLC2A1、SCN8A、mTOR等多種基因突變所致難治性癲癇有一定的療效[53, 55]。許多研究表明神經抗炎作用在抗癲癇治療中的重要作用。Paketci等 [56]首次報道KD治療雙胞胎ALG3-CDG難治性癲癇患者，以10個月KD和LEV隨訪中，取得了良好的癲癇控制。
經典KD飲食是脂質與碳水化合物和蛋白質的比例通常為4∶1脂肪比例高。后經改良包括中鏈甘油三酯生酮飲食（MKD）、 改良阿特金斯飲食（MAD）和低血糖指數治療生酮飲食（LGIT）。Kaul Neha et al[57]用改良脂肪與非脂肪2∶1比例生酮治療超難治性癲癇持續狀態，12例患者中有10例（87%）出現了超難治性癲癇持續狀態的緩解。這種低比例生酮療法可能更好地符合目前的重癥監護營養指南，并可能導致更少的并發癥。腸內KD是首選。腸外KD可用于腸內喂養不耐受患者。一旦病人能通過消化道吸收營養物質，KD靜脈給藥應改為腸內或口服給藥。同時根據患者情況補充多種維生素、礦物質、維生素D、鈣、檸檬酸鹽和肉堿[9]。不良反應主要包括胃腸功能如反流、嘔吐、便秘、腹瀉、腹脹和胃腸道麻痹、高脂血癥、酸中毒和低血糖最常見。其他少見不良反應包括肝酶升高、低鉀血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥、體重減輕、腎結石、胰腺炎和心律失常[9, 53]。
4.2 腸道微生態
腸道菌群不僅影響腸道微環境，還可通過神經-內分泌、迷走神經、免疫系統等多途徑影響神經系統發育。發揮抗癲癇作用機制可能通過免疫機制、神經炎性機制、神經遞質機制和神經內分泌 HPA 軸機制有關[58]。一項關于腸道菌群與癲癇的系統性評價發現癲癇患者的厚壁菌群、變形菌門、疣微菌門、梭桿菌門等菌群明顯增加，而擬桿菌門、放線菌門明顯減少[59]。糞菌群移植被認為是很有前景治療方法。糞菌群移植在動物模型中的研究表明，腸道菌群在癲癇發生中的重要作用[60]。青霉素誘發大鼠癲癇模型中，青霉素誘導的大鼠癲癇樣活動與腦組織中NO、TNF- α和IL-6水平升高有關，補充益生菌通過降低促炎細胞因子和NO水平來降低癲癇活動[61]。Holmes等[62]闡明了解微生物群和腸道-腦軸的進展可能有助于揭示癲癇發病機制、DRE和潛在的治療靶點，指出定植嗜黏蛋白阿克曼菌和擬桿菌類通過改變腦神經遞質水平，包括海馬體中的GABA和谷氨酸，對癲癇發作有保護作用。認知功能損害與腸道菌群也有一定相關性，沃氏嗜膽菌通過免疫介導途徑破壞海馬突觸可塑性、神經形成和基因表達，使大鼠的認識障礙[63]。
總之，腸道菌群在人體健康與疾病的發展中占有重要地位大量的研究表明腸道菌群在老年人神經系統疾病如帕金森、阿爾茨海默癥、視神經脊髓炎等存在明顯的相關性。目前腸道微生物治療難治性癲癇包括KD改變腸道微生物和糞菌群移植取得一定成果。因此，藥物微生物學可能成為額外治療癲癇的靶點。
5 小結與展望
目前，有關難治性癲癇控制仍是難題，患者無癲癇發作的生活狀態是我們最期望看到的治療結果。隨著現代科技的發展微創激光間質熱療法、深部腦電刺激術等精密手術開發。靶向治療及非手術治療手段也是非常有前景和值得去完善及深入研究的方向。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇被定義為一種大腦功能紊亂伴有多種臨床表現的長期反復發作慢性神經系統疾病。全世界約有5 000萬人受其影響，發病原因包括遺傳、疾病、感染、損傷或腫瘤[1-2]。經治療后約30%可發展為難治性癲癇，嚴重影響患者安全和社會行為能力。難治性癲癇發病原因可分為多種包括：① 耐藥性癲癇（Drug-resistant epilepsy，DRE）約占有1/4，Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）和Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）耐藥率較高；② 原發性遺傳全身癲癇（Genetic generalized epilepsies，GGE）約有18%～36%經適量抗癲癇發作藥物治療后仍繼續發作；③ 膠質瘤常規治療后仍有20%～40%癲癇無法有效控制[3-7]。熱性感染引發的癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome ，FIRES）有93%的患者可發展為難治性癲癇；基因突變與難治性癲癇也存在一定相關性 [7-8]。難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態死亡率分別達10%～40%和30%～50% [9]。且均伴有嚴重腦功能和智力障礙及神經系統缺陷和功能損害[7-9]。
1 背景
癲癇分為全面性和局灶性，以全面強直-陣攣性發作最常見。局灶性癲癇通常局限于器質性失常相關的大腦區域而全身性癲癇發作涉及兩側大腦半球[10-11]。兩者皆可發展為難治性癲癇持續癥狀。傳統治療藥物包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯二氮卓類等。近年研究大部分是二線抗癲癇發作藥物（大麻二酚、布瓦西坦、苯巴那酯）。靶向藥物（阿那白滯素、托珠單抗）被研究證明在FIRES引起的難治性癲癇有一定的效果。遺傳癲癇靶向治療可以改善相當比例基因突變患者的預后，且靶向治療被證明也適用于其他原因引起的癲癇，如代謝、炎癥或免疫介導[12-13]。非藥物治療包括生物酮飲食（Ketogenic diet ，KD）和微生物在難治性癲癇中被證明是安全、有效的。因此，文章將從藥物和非藥物兩方面進行綜述，為臨床提供新的治療方向。
2 藥物治療
2.1 難治性癲癇持續狀態
美國癲癇學會將苯二氮卓作為一線治療，磷苯妥因、丙戊酸、左乙拉西坦或靜脈注射苯巴比妥作為二線治療，治療管理通常包括重復的二線治療或麻醉藥物硫賁妥、咪達唑侖、戊巴比妥或異丙酚[14]。中國專家共識治療驚厥性癲癇持續狀態以苯二氮卓為首選藥物，初始治療首選勞拉西泮0.1 mg/kg（1～2 mg/min）靜脈輸注，或地西泮10 mg（2～5 mg/min）后續苯妥英鈉18 mg/kg（<50 mg/min）靜脈輸注，或地西泮10 mg（2～5 mg/min）后以4 mg/h靜脈泵注。經治療后癲癇仍持續發作超過5 min，患者將轉為難治性癲癇持續狀態。即刻加入麻醉藥物以控制癲癇發作避免對腦和器官的損害。
2.1.1 麻醉藥物
2.1.1.1 咪達唑侖
咪達唑侖通過結合和增強，γ-氨基丁酸A（γ-Aminobutanoic acid A，GABAA）受體的活性發揮其治療作用，具有起效快和半衰期相對較短的優點。經肝代謝腎臟排泄，對腎功能不全者應警惕藥物蓄積。參考用法0.2 mg/kg靜脈注射，后以0.05～0.40 mg/（kg·h）靜脈泵入。
2.1.1.2 丙泊酚
丙泊酚為速效麻醉劑半衰期比咪達唑侖短，通過影響GABAA受體上的活性，增加了N-甲基-D-天冬氨酸（N?methyl?D?aspartate，NMDA）抑制發揮作用[15]。參考用法2～3 mg/kg靜脈注射，可追加1～2 mg/kg直至發作控制，后以4～10 mg/（kg·h）靜脈泵入。
2.1.1.3 氯胺酮
氯胺酮是非競爭性、高親和力的谷氨酸NMDA受體拮抗劑，氯胺酮還與鈉、鈣離子通道相互作用，抑制興奮性神經沖動傳導，且具有調節一些細胞因子(IL-1、6、8、10及TNF-α)抗炎特性[16-17]。有關氯胺酮用法缺乏合理臨床劑量，有學者報道入院后平均2天開始，以2.2 mg/（kg·h）輸注速度，治療超難治性癲癇持續狀態的最佳劑量負荷劑量為0.5～5 mg/kg，持續輸注速度為1～10 mg/（kg·h） [17-18]。
2.1.1.4 戊巴比妥
戊巴比妥通過結合來增強氯離子通道的開放GABAA受體，從而抑制皮質功能，抑制AMPA受體[15]。負荷劑量為5～15 mg/kg，隨后持續輸注0.5～5 mg/（kg·h），戊巴比妥的使用主要不良反應和偶爾致命副作用的限制，因此通常只用于對其他連續麻醉藥耐藥的超難治性癲癇持續狀態。
雖然多篇文獻報道麻醉藥物治療難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態臨床效果，但應用時也存在一定的弊端。Petra等[19]發表一篇有關靜脈滴注麻醉藥物治療難治性癲癇中提出存在許多疑慮，包括呼吸抑制、增加感染風險、增加耐藥性率、增加患者死亡率和住院時間延長等。咪達唑侖引起呼吸抑制低血壓，長期使用可產生快速耐受性及腎損害；丙泊酚如長期或大劑量使用，可引起丙泊酚相關輸液綜合征，增加死亡，還可引起心動過緩和傳導障礙、血脂、脂肪浸潤、肝臟腫大和橫紋肌溶解，在臨床應用丙泊酚時應調整膳食熱量的攝入；氯胺酮不良反應有高、低血壓、心動過速和心動過緩、心律失常、代謝性酸中毒、唾液分泌過多，但發生率低嚴重心血管疾病史的患者應謹慎使用；巴比妥類藥物研究證實血液動力學不穩定和連續使用血管升壓藥物的頻率最高，且增加機械通氣時間和肺部感染率 [15-19]。
綜上所述，臨床靜脈滴注麻醉藥物時必須在持續腦電圖和ICU監護下進行以應對麻醉藥物引起的不良反應。并根據其不同的特性權衡利弊選擇適宜的麻醉藥物。同時可采取誘導低溫保護腦神經或兩聯（氯胺酮-咪達唑侖、苯二氮卓-氯胺酮）、三聯（地西泮或咪達唑侖-氯胺酮-二線）的低劑量聯合可增加協同作用而且沒有額外增加副作用[19-20]。
3 其他藥物研究進展
3.1 布瓦西坦
布瓦西坦（Brivaracetam，BRV）與左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）相同作用特點都是對跨膜突觸小泡蛋白2A（Synaptic vesicle protein 2A，SV2A）高親和力結合，且BRV比LEV對 SV2A 受體的親和力高15 ～30倍，被批準作為4歲以上患者局灶性癲癇發作的輔助療法[21]。近年對BRV研究發現LEV耐藥轉換 BRV治療后耐受性得到改善；BRV臨床實踐中用作65歲以上患者未控制局灶性癲癇發作的老年患者的有良好耐受性，不良反應輕微，可能作為特殊人群的較合適治療選擇，BRV 藥物與藥物相互作用很少[21-22]。且大多數在 LEV 治療期間患有不良反應改用 BRV后得到改善，尤其是在不良行為/精神影響。原因除LEV弱抑制電壓依賴性 K+和 Ca2+通道，而BRV通過電壓依賴性鈉通道抑制 Na+電流外，對由波紋 HFO 誘導的活化星形膠質細胞半通道的不同可能解釋了這兩種藥物在不良行為/精神反應方面的差異[23]。
3.2 苯巴那酯
苯巴那酯（Cenobamate，CNB）屬于氨基甲酸酯類既具有對持續鈉電流的優先抑制，也是突觸和突觸外GABAA受體的正變構調節劑，被認為具有雙重作用機制[24-25]。在2019年被美國食品和藥物管理局批準用于治療成人局灶性癲癇。有研究報道難治性癲癇患者通過輔助CNB治療，獲得了較高的癲癇減少率，但急性治療的患者（如需立即治療藥物濃度）可能不適宜選CNB治療。對耐藥局灶性癲癇患者在長達8年的CNB治療期間發現150～400 mg/d劑量范圍內的CNB治療可能有效降低藥物發生率 [26-27]。CNB輔助治療小兒難治性局灶性癲癇中結果顯示CNB是有效、安全，可作為治療難治性局性癲癇兒童的輔助藥物[28]。
CNB不良反應包括中樞神經系統相關癥狀（頭暈、嗜睡、疲勞）、超敏反應、伴嗜酸性粒細胞增多癥和系統癥狀藥物反應；行為和精神不良事件相對發生率較低及伴有QT間期縮短，對家族性QT短綜合征患者或與其他QT縮短藥物聯合為使用的禁忌[24-27]。需要注意CNB通過UGTs和 氧化CYP酶相關的幾個代謝途徑，CNB可能存在幾種藥物-藥物相互作用（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸鈉）[25]。 CNB臨床經驗少且與其他藥物聯合應用時需密切關注血藥濃度變化，并適當改變給藥劑量。
3.3 大麻二酚
早期研究發現大麻素對神經活動有一定的影響。從大麻中分離出大麻素以大麻二酚（Cannabidiol，CBD）、大麻酚（CBN）和δ9-四氫大麻酚（δ9-tetrahydrocannabinol，THC）含量最多[29-30]。有關CBD治療DS、LGS、、DRE和結節性硬化癥（Tuberous sclerosis，TSC）難治性癲癇中得到有效的治療效果。作用機制復雜尚不清楚，可能通過調節細胞內Ca2+（G蛋白偶聯受體55（GPR-55）和瞬時受體電位香草酸1（TRPV-1）通道相互作用以及抗炎作用和對腺苷途徑的影響來實現抗癲癇作用的[30-31]。Klotz等[32] 前瞻性研究評估CBD治療耐藥癲癇兒童期間，推測CBD對認知功能和行為的潛在積極作用可能是減少發作間期癲癇樣放電和睡眠結構的改善。含CBD的醫用大麻作為耐藥性癲癇性腦病兒童輔助治療有效性、安全性和耐受性的研究結果[33]。Harte等[34]在2～18 歲的兒童參加CBD治療家庭訪問計劃中有幾乎1/3的難治性癲癇患者，不僅可以降低癲癇發作的嚴重程度和頻率而且還改善社會參與、認知和減少常規藥物劑量相關的副作用。
CBD最常見的不良反應是腹瀉、嗜睡、發熱、食欲下降和嘔吐大多數癥狀自行或隨劑量減少而消失[35]。CBD是一種強大的細胞色素CYP2C19抑制劑與氯巴占兩者聯用可使氯巴占的作用增加，進而增加氯巴占不良反應包括鎮靜、困倦或疲勞；與丙戊酸鈉和司替戊醇的代謝不受 CBD影響，需檢測丙戊酸鈉引起患者肝酶升高和副作用(共濟失調，嗜睡，食欲下降，易怒)增加，同時也影響其他抗癲癇藥物包括唑尼沙胺、托吡酯、盧非酰胺、艾司利卡西平[36-37]。
關于 CBD的試驗僅限于歐美國家，中國缺乏相關研究。目前研究多以口服制劑， CBD具有抗癲癇作用，無精神方面的作用。高純度 CBD治療特殊的癲癇性腦病有很好的治療效果，但CBD治療的仍有成本、藥物-藥物相互作用，不良反應及作用機制探究等[36-38]。
3.4 靶向治療
有關基因在癲癇發病機制中不斷研究，有學者發現耐藥性癲癇發病與多藥耐藥基因 1（Multidrug resistant 1， MDR1）、多藥耐藥蛋白 2（Multidrug resistance-associated protein 2， MRP2）通路基因的改變、P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）異常、乳腺癌耐藥蛋白（Breast cancer resistance protein， BCRP）和代謝酶的基因變異可能有關；DS與鈉通道（SCN1A）的α 1亞基突變；TSC與一種由TSC1或TSC2基因失活突變引起的多系統疾病[39-40]。靶向藥物雷帕霉素是 mTOR 通路的特異性抑制劑能夠降低STRADA純合性缺失引起的常染色體隱形遺傳羊水過多?巨腦?癥狀性癲癇綜合征的癲癇發作頻率并改善語言接受能力，也是治療TSC伴難治性癲癇的有效藥物[41]。塞卡替尼（Saracatinib ，SAR，AZD0530）—Src激酶抑制劑，為抗腫瘤藥物。有研究在大鼠有機磷神經毒劑引發SE治療中，SAR通過抑制Src 家族酪氨酸激酶（SFK），可使神經毒性方面的疾病（神經膠質增生和神經變性）得到緩解 [42-43]。中藥柴胡和鉤藤-黃芩均通過網絡藥理學發現柴胡有ESR1、VEGFA等77個癲癇共同靶基因，鉤藤-黃芩有IL6、VEGFA、CASP3、EGFR、FOS 等 46 個癲癇的疾病靶點及 PI3K-Akt、TNF、IL-17、AGE-RAGE、HIF-1等相關信號通路，通過調節神經遞質、抗炎、抗氧化應激、抗神經細胞毒性和抑制神經元凋亡等途徑發揮治療癲癇的作用[44-45]。靶向治療癲癇一直是探究熱門話題，但臨床研究數據較少多以動物實驗為主。是治療難治性癲癇精準靶點具有前景，仍需要不斷探究。
3.5 抗神經炎性癲癇
抗神經炎性癲癇的藥物主要治療由炎癥引起神經炎導致的FIRES和自身免疫性腦炎的難治性癲癇。阿那白滯素通過調節IL-1β和IL-1RA之間的平衡來控制癲癇復發和有效地減少DRE發作[46-47]。托珠單抗可阻斷IL-6介導的信號轉導，可改善一些難治性自身免疫性神經系統疾病[48]。Verónica Cantarín-Extremera等[49]報道關于托珠單抗治療兩例小兒難治性癲癇持續狀態，使用托珠單抗時出現顯著改善，隨后IL-6值恢復正常。
這兩種藥物被批準治療類風濕關節炎，治療FIRES缺乏大規模的前瞻性研究，且兩種藥物的最佳治療時間、劑量和持續時間以及其安全性和有效性需進一步研究。雖然還沒有被認為是一種成熟的治療方法，但早期使用可達到最大限度地發揮治療效果并防止長期發作的結果[46-48]。
4 非藥物治療
4.1 生物酮飲食
生物酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白質的飲食，這種飲食主要改變腦代謝能量從葡萄糖到酮體轉變[50]。酮體不僅對多種神經系統疾病具有神經保護作用, 而且 KD成為嬰兒和成人治療難治性癲癇一種有效和安全治療方法，更有利于DRE嬰兒，包括年齡在1個月左右[51-53]·。研究發現KD是DRE的一種安全有效的方法，對繼發于新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的DRE患者可能對KD治療特別敏感，因此在這些患者中應該盡早考慮KD[54]。作用機制研究發現可能包括神經遞質、離子通道、神經炎癥、氧化應激或微生物群等中一種或多種方面的影響；如GRIN2A、SLC2A1、SCN8A、mTOR等多種基因突變所致難治性癲癇有一定的療效[53, 55]。許多研究表明神經抗炎作用在抗癲癇治療中的重要作用。Paketci等 [56]首次報道KD治療雙胞胎ALG3-CDG難治性癲癇患者，以10個月KD和LEV隨訪中，取得了良好的癲癇控制。
經典KD飲食是脂質與碳水化合物和蛋白質的比例通常為4∶1脂肪比例高。后經改良包括中鏈甘油三酯生酮飲食（MKD）、 改良阿特金斯飲食（MAD）和低血糖指數治療生酮飲食（LGIT）。Kaul Neha et al[57]用改良脂肪與非脂肪2∶1比例生酮治療超難治性癲癇持續狀態，12例患者中有10例（87%）出現了超難治性癲癇持續狀態的緩解。這種低比例生酮療法可能更好地符合目前的重癥監護營養指南，并可能導致更少的并發癥。腸內KD是首選。腸外KD可用于腸內喂養不耐受患者。一旦病人能通過消化道吸收營養物質，KD靜脈給藥應改為腸內或口服給藥。同時根據患者情況補充多種維生素、礦物質、維生素D、鈣、檸檬酸鹽和肉堿[9]。不良反應主要包括胃腸功能如反流、嘔吐、便秘、腹瀉、腹脹和胃腸道麻痹、高脂血癥、酸中毒和低血糖最常見。其他少見不良反應包括肝酶升高、低鉀血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥、體重減輕、腎結石、胰腺炎和心律失常[9, 53]。
4.2 腸道微生態
腸道菌群不僅影響腸道微環境，還可通過神經-內分泌、迷走神經、免疫系統等多途徑影響神經系統發育。發揮抗癲癇作用機制可能通過免疫機制、神經炎性機制、神經遞質機制和神經內分泌 HPA 軸機制有關[58]。一項關于腸道菌群與癲癇的系統性評價發現癲癇患者的厚壁菌群、變形菌門、疣微菌門、梭桿菌門等菌群明顯增加，而擬桿菌門、放線菌門明顯減少[59]。糞菌群移植被認為是很有前景治療方法。糞菌群移植在動物模型中的研究表明，腸道菌群在癲癇發生中的重要作用[60]。青霉素誘發大鼠癲癇模型中，青霉素誘導的大鼠癲癇樣活動與腦組織中NO、TNF- α和IL-6水平升高有關，補充益生菌通過降低促炎細胞因子和NO水平來降低癲癇活動[61]。Holmes等[62]闡明了解微生物群和腸道-腦軸的進展可能有助于揭示癲癇發病機制、DRE和潛在的治療靶點，指出定植嗜黏蛋白阿克曼菌和擬桿菌類通過改變腦神經遞質水平，包括海馬體中的GABA和谷氨酸，對癲癇發作有保護作用。認知功能損害與腸道菌群也有一定相關性，沃氏嗜膽菌通過免疫介導途徑破壞海馬突觸可塑性、神經形成和基因表達，使大鼠的認識障礙[63]。
總之，腸道菌群在人體健康與疾病的發展中占有重要地位大量的研究表明腸道菌群在老年人神經系統疾病如帕金森、阿爾茨海默癥、視神經脊髓炎等存在明顯的相關性。目前腸道微生物治療難治性癲癇包括KD改變腸道微生物和糞菌群移植取得一定成果。因此，藥物微生物學可能成為額外治療癲癇的靶點。
5 小結與展望
目前，有關難治性癲癇控制仍是難題，患者無癲癇發作的生活狀態是我們最期望看到的治療結果。隨著現代科技的發展微創激光間質熱療法、深部腦電刺激術等精密手術開發。靶向治療及非手術治療手段也是非常有前景和值得去完善及深入研究的方向。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。