打哈欠是哺乳動物、鳥類、爬行動物常見的一種生理性動作，與警覺性降低有關。病理情況下也可以出現打哈欠，稱之為病理性打哈欠，意義和價值尚未明確。癲癇圍發作期打哈欠罕見，多為病例報道，僅有一項顳葉癲癇的系統性回顧。癲癇類型方面，近半數患者類型不明或者未提及，提及的患者中以顳葉癲癇最常見，其次可見于額葉癲癇、特發性癲癇、嬰兒痙攣癥等。病因方面，以腫瘤和皮質發育不良常見。腦電圖方面，發作間期和發作期腦電圖提示顳葉最常受累，發作期腦電圖模式以慢波活動多見。圍發作期打哈欠在顳葉癲癇中可能具有定側價值，定側價值不統一，非優勢半球的可能性大。發病機制上，人類電刺激殼核產生了打哈欠動作，動物實驗方面證實杏仁核中央核和下丘腦室旁核神經元在打哈欠動作完成上發揮了作用。我們推測，癲癇患者出現圍發作期打哈欠的機制，可能與邊緣系統受累有關。癲癇圍發作期打哈欠罕見，特點尚未完全認識。未來還需要更多的病例進行系統性研究，也期望更多的同行能夠關注癲癇圍發作期打哈欠。
引用本文： 杜曉萍, 姚一, 孫美珍, 郭軍紅. 圍發作期打哈欠在癲癇中的應用價值. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 142-146. doi: 10.7507/2096-0247.202301007 復制
打哈欠是哺乳動物、鳥類、爬行動物常見的一種生理性動作，具有重復性和刻板性。生理性打哈欠與警覺性降低有關，多出現在困倦、從事無聊或者重復性工作時。病理情況下也可以出現打哈欠，如卒中、偏頭痛、腫瘤、帕金森病、肌萎縮側索硬化、癲癇等[1-3]，稱之為病理性打哈欠。病理性打哈欠頻率無明確的界定，文獻中2～30次/10 min不等[4-5]。癲癇發作中打哈欠的頻率不詳，其價值并未引起包括癲癇專科醫師在內的臨床醫生的足夠重視。本文通過檢索PubMed，以“yawning（打哈欠），pathological yawning（病理性打哈欠），seizure/epilepsy（癲癇發作/癲癇）”為關鍵詞進行檢索，發現癲癇相關打哈欠文獻甚少。本文對相關文獻進行回顧，以期總結癲癇圍發作期打哈欠相關臨床和腦電圖特點，以及定側定位價值。
1 生理性打哈欠的解剖和生理基礎
打哈欠的過程一般三步，包括：① 口大張開，深呼吸迅速達高峰；② 短暫呼吸停止；③ 緩慢呼氣，伴或不伴上肢的拉伸、閉眼動作[6]。打哈欠是一個復雜的時空反射，機制尚不明確。產生哈欠的結構可能位于腦干呼吸、心血管運動中樞附近，同時能控制面部運動和喉嚨運動和伸展動作。早期動物實驗證明電或化學刺激下丘腦室旁核（Paraventricular nucleus，PVN）可以出現打哈欠[7]。動物實驗推測PVN包含多巴胺能末梢和催產素能神經元，依次投射到海馬體、腦干（網狀上行激活系統和第V、VII、IX、X、XI、XII對顱神經）和頸髓（膈肌神經C1～4），從而介導哈欠的產生。催產素能神經元被多種神經遞質和神經肽調節，如多巴胺、催產素、催乳素、血清素、興奮性氨基酸、乙酰膽堿、5羥色胺、一氧化氮、γ氨基丁酸、腎上腺素、促腎上腺皮質激素等[8-9]。催產素投射到海馬（Cornuammonis，CA）分區CA1區產生哈欠[8]。多巴胺受體激動劑、乙酰膽堿和膽堿能藥物能誘導打哈欠，阿片類藥物可抑制打哈欠[10]。最近Kubota等[11-12]在動物實驗中發現，杏仁核中央核注射L-谷氨酸產生刻板的打哈欠，同時刺激杏仁核中央核能激活下丘腦PVN神經元釋放催產素和促腎上腺皮質激素釋放因子，產生打哈欠，提示打哈欠是一種情緒行為。
2 癲癇圍發作期打哈欠
打哈欠作為癲癇發作的一種表現，報道很少。早在1954年，Penfield和Jasper[13]首次描述了2例患者。目前共有19例報道，多數為個案報道，僅有一項關于顳葉癲癇打哈欠的系統性回顧研究[14]，國內僅有1例個案報道[15]。我們將文獻中病例特點進行總結（表1）。
表1
病例特點總結
2.1 癲癇類型及定側定位
癲癇類型方面，大多數患者為顳葉癲癇（12/19）[13，15-25]，其他還包括分類不清楚（3/19）[13，16，26]、額葉癲癇（1/19）[17]、雙側外側裂綜合征（1/19）[18]、特發性癲癇（1/19）[19]和不典型嬰兒痙攣癥（1/19）[20]。
2.1.1 顳葉癲癇
報道中絕大多數為顳葉癲癇。2010年Kuba R等[14]首次系統性回顧分析了打哈欠在顳葉癲癇中的發生率和定側價值。97例顳葉癲癇患者（術后隨訪2年，Engle分級1～2級），共記錄到380次發作，僅4/97例（4.1%）出現打哈欠，占總發作次數的1.8%（7/380），均出現在發作后。
其他8例顳葉癲癇伴打哈欠的均為個案報道。其中，非優勢半球1例（顳下回神經節神經膠質瘤，術后無發作）[21]，優勢半球4例（1例為左側基底節和顳葉腫瘤[13]，2例為發作期左側顳葉起始[22-23]，1例發作間期左側顳區尖波[25]），無法定側3例（僅發作間期腦電圖提示雙側顳區尖波）[15，24]。
顳葉癲癇中打哈欠均出現在發作期或者發作后，伴隨的其他癥狀包括：上腹部先兆、茫然瞪視、動作停止、自動癥（口咽自動癥、發聲、自言自語、摸鼻子）、植物神經癥狀（出汗、心悸、雞皮疙瘩）等。
綜上，打哈欠是顳葉癲癇少見的癥狀之一，定側價值不統一，類似于其他自動癥，非優勢半球可能性更大。
2.1.2 其他腦葉癲癇
其他腦葉癲癇均為個案報道。Yankovsky等[16]報道了非優勢半球中央頂葉癲癇伴發打哈欠，患者48歲，左利手，為藥物難治性癲癇，左上肢感覺運動性發作后出現強迫性打哈欠。發作間期頭皮腦電圖示右側中央、頂、顳區廣泛性異常放電，顱內電極示放電局限在右側頂蓋，但行右側頂下小葉、顳葉后部切除術發作無改善。Specchio等[18]報道了一例雙側外側裂皮質發育不良所致癲癇，患者為31歲女性，出生史正常，家族史陰性，生后1年出現發育落后，16月齡出現發作，表現為精神和運動停止，頭眼向左或者右偏斜，繼之上肢強直。10歲時發作形式轉變為雙眼眨眼，打哈欠，瞪視，發作期腦電圖提示雙側中央區尖波活動。
另外，Wasade等[17]報道了一例優勢半球額葉癲癇伴打哈欠的患者，20歲男性，右利手，18歲起病，表現為短暫的打哈欠，伴隨輕微頭痛，上肢或頸部痙攣，不伴意識障礙，數秒緩解。發作間期腦電圖（Electroencephalogram，EEG）無癇性放電，發作期EEG提示左側半球為著的廣泛性、節律性θ活動。MEG溯源分析和影像后處理技術提示左側眶額回外側皮質增厚。
2.2 病因
10/19例患者提到病因，包括腫瘤3例[13-14，21]，類型包括神經節神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經元上皮腫瘤，1例未說明腫瘤類型。皮質發育畸形3例[17-18，20]、海馬硬化1例[14]、海綿狀血管瘤1例[14]、橋本腦炎1例[22]、新型冠狀病毒感染1例[23]等，9例患者病因不明或者未提及[13，16，24-26]。由此可見，病因以腫瘤、皮質發育不良最多見。
Casciato等[22]報道了一例19歲女性，診斷為橋本腦炎，臨床出現強迫性打哈欠，之后咀嚼，間斷意識無反應，同步腦電圖提示左側顳區為著的1.5～2.5 Hz慢波，之后擴散至外側裂周圍及對側相應區域。近幾年，新型冠狀病毒感染席卷全球，其所致神經系統受累也受到關注。Akbar等[23]報道的一例既往體健的7歲兒童，6歲起病，表現為動作停止，瞪視，打哈欠，持續十余秒，曾行腦電圖檢查結果正常。7歲發作頻率增加至每天數次再次就醫，發作同步腦電圖為左側顳區慢波，之后擴散至雙側全導，病因篩查發現除新型冠狀病毒陽性外，未發現其他病因，包括腦脊液、頭顱核磁。患者口服左乙拉西坦片后發作控制，4周后復查腦電圖正常。
2.3 打哈欠與發作的關系及腦電圖特點
打哈欠可出現在癲癇發作前、發作期和發作后，以發作期（13/19）和發作后（7/19）常見，發作前僅有1例（1/19）[19]。
僅有6/19例患者提及發作間期腦電圖，雙側顳區尖波3例，左側顳區尖波1例，右側顳葉慢波1例，陰性1例，1例頭皮腦電圖提示右側中央、頂、顳區尖波，顱內電極腦電圖提示放電局限在右側頂蓋區。從部位來看，顳葉最常累及，從放電性質來看，多數為尖波，1例為慢波，慢波與其病因為腫瘤有關。
9/19例提及發作期腦電圖，模式包括：① 慢波活動4例，表現為θ～δ活動，3例起始于左側顳區或者以左側半球為著，1例未提及起始部位，1例起始于右側中央、頂、顳區；② 尖波活動1例，分布于雙側中央區；③ 廣泛性電壓衰減2例，1例為典型痙攣發作伴隨不同程度的張口和打哈欠，1例為高齡患者局灶性癲癇患者；④ 福建醫科大學附屬廈門弘愛醫院3 Hz棘慢復合波1例，該患者可能為特發性癲癇，打哈欠同時伴隨3 Hz棘慢復合波[19]。綜上，發作期腦電圖最常見模式為慢波活動，部位以顳區最容易累及。
關于腦電圖，無論間期腦電圖還是發作期腦電圖，顳區均最易累及，發作期模式以慢波活動最常見。
2.4 癲癇圍發作期打哈欠的機制探討
2017年，Joshi等[27]首次報道人類電刺激誘發出現打哈欠。患者為46歲女性，因藥物難治性癲癇進行手術評估，頭皮腦電圖提示為雙側顳葉起源，進行了顱內電極置入，包括雙側海馬及島葉，其中島葉電極有觸點到殼核。刺激參數為脈寬0.2 ms，頻率50 Hz，串長3～10 s，6 mA和8 mA電流刺激殼核后4.5～5.5 s出現打哈欠，如果電刺激同時讓患者進行一些言語指令或者計算，患者未再出現完整的打哈欠，但仍表現出深呼吸動作。基于以上研究，推測殼核在打哈欠的動作完成上發揮了作用。近期動物實驗證實，刺激杏仁核中央核也能激活下丘腦PVN神經元釋放催產素和促腎上腺皮質激素釋放因子，產生打哈欠[11-12]。
在種系發生上，大腦半球較古老的部分及其附近的皮質區，以及與其相聯系的皮質下結構共同組成邊緣系統，包括海馬、海馬旁回、扣帶回、杏仁核、眶額回、島葉等。邊緣系統通過穹窿、終紋、腹側離杏仁核纖維三條通路影響下丘腦的活動。人類和動物分別在殼核[27]和下丘腦[7]、杏仁核[11-12]刺激出打哈欠動作。文獻檢索的病例，從病灶分布的范圍看，絕大多數為顳葉、眶額回，從皮質發生角度，主要累及了邊緣系統。我們推測，癲癇患者出現圍發作期打哈欠的機制，可能與邊緣系統受累有關，尤其是杏仁核。
3 小結與展望
打哈欠作為一種生理現象，病理情況下的意義和價值尚未明確。癲癇圍發作期打哈欠罕見，最常見于顳葉癲癇。文獻中報道的病因以腫瘤和皮質發育不良常見。發作間期和發作期腦電圖提示顳葉最常受累，發作期腦電圖模式以慢波活動多見。打哈欠在顳葉癲癇中可能具有定側價值，定側價值不統一，非優勢半球的可能性大。癲癇圍發作期打哈欠罕見，也可能與其未受到足夠的關注有關。目前檢索到的病例數少，多為個案，并不能全面準確反應其特點。未來還需要更多的病例進行系統性研究，也期望更多的同行能夠關注癲癇圍發作期打哈欠。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
打哈欠是哺乳動物、鳥類、爬行動物常見的一種生理性動作，具有重復性和刻板性。生理性打哈欠與警覺性降低有關，多出現在困倦、從事無聊或者重復性工作時。病理情況下也可以出現打哈欠，如卒中、偏頭痛、腫瘤、帕金森病、肌萎縮側索硬化、癲癇等[1-3]，稱之為病理性打哈欠。病理性打哈欠頻率無明確的界定，文獻中2～30次/10 min不等[4-5]。癲癇發作中打哈欠的頻率不詳，其價值并未引起包括癲癇專科醫師在內的臨床醫生的足夠重視。本文通過檢索PubMed，以“yawning（打哈欠），pathological yawning（病理性打哈欠），seizure/epilepsy（癲癇發作/癲癇）”為關鍵詞進行檢索，發現癲癇相關打哈欠文獻甚少。本文對相關文獻進行回顧，以期總結癲癇圍發作期打哈欠相關臨床和腦電圖特點，以及定側定位價值。
1 生理性打哈欠的解剖和生理基礎
打哈欠的過程一般三步，包括：① 口大張開，深呼吸迅速達高峰；② 短暫呼吸停止；③ 緩慢呼氣，伴或不伴上肢的拉伸、閉眼動作[6]。打哈欠是一個復雜的時空反射，機制尚不明確。產生哈欠的結構可能位于腦干呼吸、心血管運動中樞附近，同時能控制面部運動和喉嚨運動和伸展動作。早期動物實驗證明電或化學刺激下丘腦室旁核（Paraventricular nucleus，PVN）可以出現打哈欠[7]。動物實驗推測PVN包含多巴胺能末梢和催產素能神經元，依次投射到海馬體、腦干（網狀上行激活系統和第V、VII、IX、X、XI、XII對顱神經）和頸髓（膈肌神經C1～4），從而介導哈欠的產生。催產素能神經元被多種神經遞質和神經肽調節，如多巴胺、催產素、催乳素、血清素、興奮性氨基酸、乙酰膽堿、5羥色胺、一氧化氮、γ氨基丁酸、腎上腺素、促腎上腺皮質激素等[8-9]。催產素投射到海馬（Cornuammonis，CA）分區CA1區產生哈欠[8]。多巴胺受體激動劑、乙酰膽堿和膽堿能藥物能誘導打哈欠，阿片類藥物可抑制打哈欠[10]。最近Kubota等[11-12]在動物實驗中發現，杏仁核中央核注射L-谷氨酸產生刻板的打哈欠，同時刺激杏仁核中央核能激活下丘腦PVN神經元釋放催產素和促腎上腺皮質激素釋放因子，產生打哈欠，提示打哈欠是一種情緒行為。
2 癲癇圍發作期打哈欠
打哈欠作為癲癇發作的一種表現，報道很少。早在1954年，Penfield和Jasper[13]首次描述了2例患者。目前共有19例報道，多數為個案報道，僅有一項關于顳葉癲癇打哈欠的系統性回顧研究[14]，國內僅有1例個案報道[15]。我們將文獻中病例特點進行總結（表1）。
表1
病例特點總結
2.1 癲癇類型及定側定位
癲癇類型方面，大多數患者為顳葉癲癇（12/19）[13，15-25]，其他還包括分類不清楚（3/19）[13，16，26]、額葉癲癇（1/19）[17]、雙側外側裂綜合征（1/19）[18]、特發性癲癇（1/19）[19]和不典型嬰兒痙攣癥（1/19）[20]。
2.1.1 顳葉癲癇
報道中絕大多數為顳葉癲癇。2010年Kuba R等[14]首次系統性回顧分析了打哈欠在顳葉癲癇中的發生率和定側價值。97例顳葉癲癇患者（術后隨訪2年，Engle分級1～2級），共記錄到380次發作，僅4/97例（4.1%）出現打哈欠，占總發作次數的1.8%（7/380），均出現在發作后。
其他8例顳葉癲癇伴打哈欠的均為個案報道。其中，非優勢半球1例（顳下回神經節神經膠質瘤，術后無發作）[21]，優勢半球4例（1例為左側基底節和顳葉腫瘤[13]，2例為發作期左側顳葉起始[22-23]，1例發作間期左側顳區尖波[25]），無法定側3例（僅發作間期腦電圖提示雙側顳區尖波）[15，24]。
顳葉癲癇中打哈欠均出現在發作期或者發作后，伴隨的其他癥狀包括：上腹部先兆、茫然瞪視、動作停止、自動癥（口咽自動癥、發聲、自言自語、摸鼻子）、植物神經癥狀（出汗、心悸、雞皮疙瘩）等。
綜上，打哈欠是顳葉癲癇少見的癥狀之一，定側價值不統一，類似于其他自動癥，非優勢半球可能性更大。
2.1.2 其他腦葉癲癇
其他腦葉癲癇均為個案報道。Yankovsky等[16]報道了非優勢半球中央頂葉癲癇伴發打哈欠，患者48歲，左利手，為藥物難治性癲癇，左上肢感覺運動性發作后出現強迫性打哈欠。發作間期頭皮腦電圖示右側中央、頂、顳區廣泛性異常放電，顱內電極示放電局限在右側頂蓋，但行右側頂下小葉、顳葉后部切除術發作無改善。Specchio等[18]報道了一例雙側外側裂皮質發育不良所致癲癇，患者為31歲女性，出生史正常，家族史陰性，生后1年出現發育落后，16月齡出現發作，表現為精神和運動停止，頭眼向左或者右偏斜，繼之上肢強直。10歲時發作形式轉變為雙眼眨眼，打哈欠，瞪視，發作期腦電圖提示雙側中央區尖波活動。
另外，Wasade等[17]報道了一例優勢半球額葉癲癇伴打哈欠的患者，20歲男性，右利手，18歲起病，表現為短暫的打哈欠，伴隨輕微頭痛，上肢或頸部痙攣，不伴意識障礙，數秒緩解。發作間期腦電圖（Electroencephalogram，EEG）無癇性放電，發作期EEG提示左側半球為著的廣泛性、節律性θ活動。MEG溯源分析和影像后處理技術提示左側眶額回外側皮質增厚。
2.2 病因
10/19例患者提到病因，包括腫瘤3例[13-14，21]，類型包括神經節神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經元上皮腫瘤，1例未說明腫瘤類型。皮質發育畸形3例[17-18，20]、海馬硬化1例[14]、海綿狀血管瘤1例[14]、橋本腦炎1例[22]、新型冠狀病毒感染1例[23]等，9例患者病因不明或者未提及[13，16，24-26]。由此可見，病因以腫瘤、皮質發育不良最多見。
Casciato等[22]報道了一例19歲女性，診斷為橋本腦炎，臨床出現強迫性打哈欠，之后咀嚼，間斷意識無反應，同步腦電圖提示左側顳區為著的1.5～2.5 Hz慢波，之后擴散至外側裂周圍及對側相應區域。近幾年，新型冠狀病毒感染席卷全球，其所致神經系統受累也受到關注。Akbar等[23]報道的一例既往體健的7歲兒童，6歲起病，表現為動作停止，瞪視，打哈欠，持續十余秒，曾行腦電圖檢查結果正常。7歲發作頻率增加至每天數次再次就醫，發作同步腦電圖為左側顳區慢波，之后擴散至雙側全導，病因篩查發現除新型冠狀病毒陽性外，未發現其他病因，包括腦脊液、頭顱核磁。患者口服左乙拉西坦片后發作控制，4周后復查腦電圖正常。
2.3 打哈欠與發作的關系及腦電圖特點
打哈欠可出現在癲癇發作前、發作期和發作后，以發作期（13/19）和發作后（7/19）常見，發作前僅有1例（1/19）[19]。
僅有6/19例患者提及發作間期腦電圖，雙側顳區尖波3例，左側顳區尖波1例，右側顳葉慢波1例，陰性1例，1例頭皮腦電圖提示右側中央、頂、顳區尖波，顱內電極腦電圖提示放電局限在右側頂蓋區。從部位來看，顳葉最常累及，從放電性質來看，多數為尖波，1例為慢波，慢波與其病因為腫瘤有關。
9/19例提及發作期腦電圖，模式包括：① 慢波活動4例，表現為θ～δ活動，3例起始于左側顳區或者以左側半球為著，1例未提及起始部位，1例起始于右側中央、頂、顳區；② 尖波活動1例，分布于雙側中央區；③ 廣泛性電壓衰減2例，1例為典型痙攣發作伴隨不同程度的張口和打哈欠，1例為高齡患者局灶性癲癇患者；④ 福建醫科大學附屬廈門弘愛醫院3 Hz棘慢復合波1例，該患者可能為特發性癲癇，打哈欠同時伴隨3 Hz棘慢復合波[19]。綜上，發作期腦電圖最常見模式為慢波活動，部位以顳區最容易累及。
關于腦電圖，無論間期腦電圖還是發作期腦電圖，顳區均最易累及，發作期模式以慢波活動最常見。
2.4 癲癇圍發作期打哈欠的機制探討
2017年，Joshi等[27]首次報道人類電刺激誘發出現打哈欠。患者為46歲女性，因藥物難治性癲癇進行手術評估，頭皮腦電圖提示為雙側顳葉起源，進行了顱內電極置入，包括雙側海馬及島葉，其中島葉電極有觸點到殼核。刺激參數為脈寬0.2 ms，頻率50 Hz，串長3～10 s，6 mA和8 mA電流刺激殼核后4.5～5.5 s出現打哈欠，如果電刺激同時讓患者進行一些言語指令或者計算，患者未再出現完整的打哈欠，但仍表現出深呼吸動作。基于以上研究，推測殼核在打哈欠的動作完成上發揮了作用。近期動物實驗證實，刺激杏仁核中央核也能激活下丘腦PVN神經元釋放催產素和促腎上腺皮質激素釋放因子，產生打哈欠[11-12]。
在種系發生上，大腦半球較古老的部分及其附近的皮質區，以及與其相聯系的皮質下結構共同組成邊緣系統，包括海馬、海馬旁回、扣帶回、杏仁核、眶額回、島葉等。邊緣系統通過穹窿、終紋、腹側離杏仁核纖維三條通路影響下丘腦的活動。人類和動物分別在殼核[27]和下丘腦[7]、杏仁核[11-12]刺激出打哈欠動作。文獻檢索的病例，從病灶分布的范圍看，絕大多數為顳葉、眶額回，從皮質發生角度，主要累及了邊緣系統。我們推測，癲癇患者出現圍發作期打哈欠的機制，可能與邊緣系統受累有關，尤其是杏仁核。
3 小結與展望
打哈欠作為一種生理現象，病理情況下的意義和價值尚未明確。癲癇圍發作期打哈欠罕見，最常見于顳葉癲癇。文獻中報道的病因以腫瘤和皮質發育不良常見。發作間期和發作期腦電圖提示顳葉最常受累，發作期腦電圖模式以慢波活動多見。打哈欠在顳葉癲癇中可能具有定側價值，定側價值不統一，非優勢半球的可能性大。癲癇圍發作期打哈欠罕見，也可能與其未受到足夠的關注有關。目前檢索到的病例數少，多為個案，并不能全面準確反應其特點。未來還需要更多的病例進行系統性研究，也期望更多的同行能夠關注癲癇圍發作期打哈欠。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
