抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體腦炎是一種由靶向 NMDA 受體GluN1亞基的抗體引起的自身免疫性腦炎。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體障礙是一種具有特殊臨床和病理特征的神經免疫性疾病。一些罕見的重疊抗NMDA受體腦炎和 MOG 抗體相關疾病病例已有報道，表現出復雜的臨床癥狀，使疾病更難以識別。抗NMDAR腦炎及MOG抗體相關疾病在同一患者體內同時或先后出現在臨床中先后報導，學者們將這類疾病統稱為MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征（MNOS）。本文結合既往文獻進行復習并分析，以提高對該病的認識。

病例資料　患者　女，35歲。因“頭痛伴發作性意識喪失、視物不清4個月余”于2022年 7月11日入山東大學齊魯醫院診治。既往4年前病毒性腦炎病史。2022年3月患者勞累后出現頭痛、頭暈、視物模糊伴全身抽搐，口吐白沫，意識喪失，持續約1 min緩解，發作間歇期有視物模糊，次日患者左側肢體出現持續性抽搐約1 h，意識欠清，就診于當地醫院。查體：神志清，精神欠佳，無明顯陽性體征。外院檢驗結果：TORCH：風疹病毒IgG抗體 （+），巨細胞病毒IgG抗體（+），單純皰疹病毒IgG抗體（+）；余血常規、尿常規、風濕系列、類風濕系列、免疫球蛋白、蛋白電泳、傳染病全套、肝、腎功、血生化、心梗三項、甲狀腺功能、凝血系列均未見異常。2022年2月14日外院完善顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）示：腦內多發異常信號（圖1a、1b），符合病毒性腦炎MRI表現。顱腦磁共振血管成像、磁共振靜脈造影、磁共振灌注成像技術檢查，均無異常。完善腰椎穿刺結果回示：腦脊液壓力、腦脊液常規、細胞學無異常。腦脊液生化：氯 125.2 mmol/L，腺苷脫氨酶 0.70 U/L。送檢腦脊液自身免疫性腦炎抗體結果為：抗NMDAR受體抗體1：1陽性（圖1c），血清和腦脊液中與自身免疫性腦炎相關和腫瘤伴隨癥候群相關的其他抗體均為陰性。線粒體腦肌病基因監測結果為陰性；腦電圖檢查示異常腦電圖，肌電圖未見異常；胸部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：雙肺小結節。考慮診斷為：① 癥狀性癲癇；② 自身免疫性腦炎待排。予左乙拉西坦口服出院，出院后患者仍有頭暈、視物不清的癥狀。

圖1 顱腦影像和腦脊液抗體檢測

a，b. 可見右側顳枕葉部分腦回、胼胝體壓部腫脹，T2-FLAIR呈高信號，胼胝體DWI呈略高信號；c. 腦脊液抗NMDAR抗體1:1陽性

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診療與查體　2022 年3月—7月患者因“頭暈、視物不清”于我院門診先后就診5次，2022年3月9日我院門診復查顯示：腦脊液壓力、腦脊液常規、生化、細胞學無異常，腦脊液抗NMDAR抗體陰性，余與自身免疫性腦炎相關抗體陰性，腦電圖示異常腦電圖，右側后頭部輕度異常，慢波表現，可見德爾塔刷（圖2a），血清MOG抗體 1：32陽性（圖2b），2022年6月24日復查血清MOG抗體 1：100陽性（圖2c），診斷：腦炎待排。并于2022年7月11日為進一步明確診斷，將患者收住院，入院查體：神志清，精神差，言語流利，近記憶力、計算力減退，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，遠、近視力粗測可，雙側口角對稱，伸舌居中。四肢肌張力正常，四肢肌力5級，深淺感覺正常，四肢腱反射（++），病理征（?），腦膜刺激征陰性。入院后復查腦脊液，示腦脊液壓力110 mmH2O、白細胞計數1×10⁶/L。單核及多核細胞百分比未測出，乳酸定量2.5 mmol/L（1.2～2.1 mmol/L），腦脊液常規、生化無明顯異常，EB病毒核酸、單皰病毒Ⅰ型核酸和結核分支桿菌監測均為陰性。復查血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體結果陰性，血清及腦脊液小腦炎抗體陰性；視力檢查示無異常，視野檢查示左右眼均有周邊視野向心性縮小，完善視覺誘發電位結果為潛伏期延長，雙側視覺傳導通路異常（提示），支持視神經脫髓鞘改變，神經心理學檢查：MMSE 24分（>27分正常，定向力-1，計算力-4），MOCA 14分（>26分正常，視空間-4，注意力-4，延遲回憶-5，語言-2），HAMA 12分（<7分正常），HAMD 6分（<7分正常），提示存在認知減退并輕度焦慮。復查顱腦MRI結果示胼胝體部異常信號消失，腦內多發異常信號，考慮炎性脫髓鞘病變治療后改變（圖2d、2e）。

圖2 腦電圖、血清檢測和顱腦影像

a. 腦電圖示右側后頭部輕度異常，慢波表現，可見德爾塔刷；b. 血清MOG抗體檢測示1：32陽性；c. 患者復查脫髓鞘抗體，結果示血清MOG抗體1：100陽性；d. 腦白質見數個點狀T2WI高信號；e. 雙側顳葉皮層及皮層下區、左側額下回皮層下、雙側島葉皮層下區、雙側中央前回皮層下見FLAIR高信號

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患者于我院門診就診期間給予地塞米松 10 mg 靜脈滴注，1周后改為潑尼松30 mg/d口服，住院期間給予潑尼松 40 mg/d口服，患者病情控制穩定出院。隨訪患者，出院后潑尼松減量為30 mg/d，維持至今，病情控制良好，定期門診復診，未再出現癲癇發作。綜合病情發展史，患者發病時出現頭痛，反復癲癇發作，結合影像學以及血清MOG抗體陽性，腦脊液抗NMDAR抗體陽性，應用激素治療有效，最終診斷為MNOS。

討論　MOG是一種糖蛋白，表達于中樞神經系統髓鞘最外層的少突膠質細胞表面，在髓鞘的形成、維持和分解過程中發揮作用。NMDA受體（NMDAR）是配體門控陽離子通道，在突觸傳遞和可塑性中起關鍵作用，當神經元表面抗體攻擊NMDAR的GluN1亞單位時，引起抗NMDAR腦炎。本例患者以頭痛、癲癇發作、認知減退為首發癥狀，腦脊液NMDAR抗體檢測陽性，影像學提示大腦皮質多發異常信號，可診斷為抗NMDAR受體腦炎；血清MOG抗體檢測陽性，顱腦磁共振檢查多發脫髓鞘改變，激素治療敏感，雙眼視野均有向心性縮小改變，雙側視覺傳導通路異常，提示脫髓鞘改變可能；線粒體腦肌病基因篩查陰性，完善胸部CT檢查無明顯異常，結合患者自身病情，考慮副腫瘤綜合征可能性不大，MOG抗體病診斷成立。

既往的臨床認識中這兩種抗體的致病機制曾經被認為是完全不同的，抗NMDAR抗體和MOG抗體雙重陽性也在臨床上非常罕見，在臨床的抗NMDAR腦炎或MOG抗體病患者中，雙抗體陽性的發生率不足10%^[1,2]。兩種抗體同時出現的機制目前尚不明確，中樞神經系統病毒感染和腫瘤可能是潛在的誘發因素^[3]。既往的臨床研究中也顯示與單一 NMDAR 抗體陽性患者相比，MOG 抗體和 NMDAR 抗體雙陽性患者患病前感染的比例更高^[1,4]。本例患者既往有病毒性腦炎病史，也支持了這一說法。此外既往的報道顯示該病在兒童中發病較成人群體中較為多見，兒童群體中以年長兒更為多見，女性發病所占比例較高^[3]。臨床上該病兼有抗NMDAR腦炎和MOG抗體病的癥狀，在急性發作期患者以抽搐、精神行為異常為常見癥狀。患者可出現典型NMDAR腦炎的癥狀^[5-6]，如精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、發熱、言語障礙、運動障礙、意識水平下降和自主神經功能障礙等；也可表現為MOG抗體病的癥狀，如頭痛、嘔吐、發熱、視神經炎、共濟失調和肌張力障礙等；或兩種典型的臨床表現并存。但是，與典型的抗NMDAR腦炎相比，MNOS患者腦炎的臨床表現較輕，同時患者還會有視力喪失、行走不穩、頭暈等MOG抗體病的臨床表現^[4]。患者顱內受累部位廣泛，幕上和幕下均可累及，本例患者累及了額葉皮層，顳枕交界皮層，島葉皮層以及胼胝體壓部、基底節區白質和半卵圓中心白質等部位（圖1a、1b，圖2d、2e）。在治療方面，無論抗NMDAR腦炎還是MOG抗體病，急性期激素治療均為一線治療方案，即靜脈注射糖皮質激素或口服潑尼松和免疫球蛋白或血漿置換。臨床上也證實了大多數患者在接受免疫治療治療后病情改善，但是對激素治療的療程，目前尚未積累足夠經驗達成共識。此外，該病的復發率較高，一項研究顯示，該病1年內有72.2%復發，復發后的免疫治療仍然有效，鮮少有死亡的報導^[7]。在緩解期未發現明顯的神經功能障礙。早期識別該病，啟動治療，有助于患者急性期控制病情，減輕發病帶來的神經損傷。若使用兩種或以上一線免疫治療藥物后病情無明顯好轉則繼續進行二線治療，包括利妥昔單抗、環磷酰胺或嗎替麥考酚酯等^[1,8]，但目前對于二線治療的臨床療效還有待未來進行更多的臨床觀察和評估^[2,9]。

該病在臨床易誤診為中樞神經系統感染。在本例中患者有頭痛的表現，給予抗病毒治療后病情未能控制，腦脊液檢查亦不支持感染性腦炎的診斷，排除病毒性腦炎可能。尤其對學前期或青春期兒童出現出現可疑顱內感染疾病，在抗感染治療效果不理想并出現其他神經系統癥狀時，需警惕自身免疫性腦炎和脫髓鞘疾病可能^[1,3,10-11]。

由于擁有抗NMDAR抗體和MOG抗體兩類抗體，所以臨床上需要與單獨擁有其中一種抗體疾病相鑒別。與單純的MOG抗體病相比，MNOS患者會有腦炎的癥狀，而MOG抗體病偏向于擁有脫髓鞘疾病的屬性，如視神經炎。與抗NMDAR腦炎相比，兩者在癥狀涉及的廣泛性上沒有顯著差異，在癥狀的嚴重程度上可能略有差異:MNOS患者腦炎的病情更輕一些，較少出現意識障礙、深昏迷等表現。在影像學上，MNOS比MOG抗體病更加容易侵犯到軟腦膜，進而侵犯到大腦皮質；而與抗NMDAR腦炎相比，MNOS更容易破壞皮層下區域，如基底節、腦干和脊髓^[2,8]。

綜上，在臨床工作中當患者NMDAR抗體腦炎患者或MOG相關腦脊髓炎患者出現非典型臨床癥狀時，需要引臨床醫生的警惕并且評估血清學雙抗體引發疾病的可能性，選擇適當的抗體進行檢測，以便盡早地判斷患者病情，給予合適的評估和治療^[12]。此外，對已有的MNOS病例報告統計發現，MNOS的復發率接近于MOG抗體病^[6]，猜測MOG抗體在也許在MNOS的復發中起重要作用。因此，對于已經診斷為MNOS的患者，隨訪過程中定期監測血清MOG抗體是有重要意義的。

MNOS發病機制和治療尚不完善，未來需要進一步展開多中心臨床研究來豐富此病的臨床表型和治療經驗，也需要展開基礎研究探索該病的發病機制，希望本文能為未來制定MNOS的診斷和治療的專家指南和共識提供一定幫助。

利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體腦炎是一種由靶向 NMDA 受體GluN1亞基的抗體引起的自身免疫性腦炎。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體障礙是一種具有特殊臨床和病理特征的神經免疫性疾病。一些罕見的重疊抗NMDA受體腦炎和 MOG 抗體相關疾病病例已有報道，表現出復雜的臨床癥狀，使疾病更難以識別。抗NMDAR腦炎及MOG抗體相關疾病在同一患者體內同時或先后出現在臨床中先后報導，學者們將這類疾病統稱為MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征（MNOS）。本文結合既往文獻進行復習并分析，以提高對該病的認識。

病例資料　患者　女，35歲。因“頭痛伴發作性意識喪失、視物不清4個月余”于2022年 7月11日入山東大學齊魯醫院診治。既往4年前病毒性腦炎病史。2022年3月患者勞累后出現頭痛、頭暈、視物模糊伴全身抽搐，口吐白沫，意識喪失，持續約1 min緩解，發作間歇期有視物模糊，次日患者左側肢體出現持續性抽搐約1 h，意識欠清，就診于當地醫院。查體：神志清，精神欠佳，無明顯陽性體征。外院檢驗結果：TORCH：風疹病毒IgG抗體 （+），巨細胞病毒IgG抗體（+），單純皰疹病毒IgG抗體（+）；余血常規、尿常規、風濕系列、類風濕系列、免疫球蛋白、蛋白電泳、傳染病全套、肝、腎功、血生化、心梗三項、甲狀腺功能、凝血系列均未見異常。2022年2月14日外院完善顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）示：腦內多發異常信號（圖1a、1b），符合病毒性腦炎MRI表現。顱腦磁共振血管成像、磁共振靜脈造影、磁共振灌注成像技術檢查，均無異常。完善腰椎穿刺結果回示：腦脊液壓力、腦脊液常規、細胞學無異常。腦脊液生化：氯 125.2 mmol/L，腺苷脫氨酶 0.70 U/L。送檢腦脊液自身免疫性腦炎抗體結果為：抗NMDAR受體抗體1：1陽性（圖1c），血清和腦脊液中與自身免疫性腦炎相關和腫瘤伴隨癥候群相關的其他抗體均為陰性。線粒體腦肌病基因監測結果為陰性；腦電圖檢查示異常腦電圖，肌電圖未見異常；胸部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：雙肺小結節。考慮診斷為：① 癥狀性癲癇；② 自身免疫性腦炎待排。予左乙拉西坦口服出院，出院后患者仍有頭暈、視物不清的癥狀。

圖1 顱腦影像和腦脊液抗體檢測

a，b. 可見右側顳枕葉部分腦回、胼胝體壓部腫脹，T2-FLAIR呈高信號，胼胝體DWI呈略高信號；c. 腦脊液抗NMDAR抗體1:1陽性

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診療與查體　2022 年3月—7月患者因“頭暈、視物不清”于我院門診先后就診5次，2022年3月9日我院門診復查顯示：腦脊液壓力、腦脊液常規、生化、細胞學無異常，腦脊液抗NMDAR抗體陰性，余與自身免疫性腦炎相關抗體陰性，腦電圖示異常腦電圖，右側后頭部輕度異常，慢波表現，可見德爾塔刷（圖2a），血清MOG抗體 1：32陽性（圖2b），2022年6月24日復查血清MOG抗體 1：100陽性（圖2c），診斷：腦炎待排。并于2022年7月11日為進一步明確診斷，將患者收住院，入院查體：神志清，精神差，言語流利，近記憶力、計算力減退，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，遠、近視力粗測可，雙側口角對稱，伸舌居中。四肢肌張力正常，四肢肌力5級，深淺感覺正常，四肢腱反射（++），病理征（?），腦膜刺激征陰性。入院后復查腦脊液，示腦脊液壓力110 mmH2O、白細胞計數1×10⁶/L。單核及多核細胞百分比未測出，乳酸定量2.5 mmol/L（1.2～2.1 mmol/L），腦脊液常規、生化無明顯異常，EB病毒核酸、單皰病毒Ⅰ型核酸和結核分支桿菌監測均為陰性。復查血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體結果陰性，血清及腦脊液小腦炎抗體陰性；視力檢查示無異常，視野檢查示左右眼均有周邊視野向心性縮小，完善視覺誘發電位結果為潛伏期延長，雙側視覺傳導通路異常（提示），支持視神經脫髓鞘改變，神經心理學檢查：MMSE 24分（>27分正常，定向力-1，計算力-4），MOCA 14分（>26分正常，視空間-4，注意力-4，延遲回憶-5，語言-2），HAMA 12分（<7分正常），HAMD 6分（<7分正常），提示存在認知減退并輕度焦慮。復查顱腦MRI結果示胼胝體部異常信號消失，腦內多發異常信號，考慮炎性脫髓鞘病變治療后改變（圖2d、2e）。

圖2 腦電圖、血清檢測和顱腦影像

a. 腦電圖示右側后頭部輕度異常，慢波表現，可見德爾塔刷；b. 血清MOG抗體檢測示1：32陽性；c. 患者復查脫髓鞘抗體，結果示血清MOG抗體1：100陽性；d. 腦白質見數個點狀T2WI高信號；e. 雙側顳葉皮層及皮層下區、左側額下回皮層下、雙側島葉皮層下區、雙側中央前回皮層下見FLAIR高信號

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患者于我院門診就診期間給予地塞米松 10 mg 靜脈滴注，1周后改為潑尼松30 mg/d口服，住院期間給予潑尼松 40 mg/d口服，患者病情控制穩定出院。隨訪患者，出院后潑尼松減量為30 mg/d，維持至今，病情控制良好，定期門診復診，未再出現癲癇發作。綜合病情發展史，患者發病時出現頭痛，反復癲癇發作，結合影像學以及血清MOG抗體陽性，腦脊液抗NMDAR抗體陽性，應用激素治療有效，最終診斷為MNOS。

討論　MOG是一種糖蛋白，表達于中樞神經系統髓鞘最外層的少突膠質細胞表面，在髓鞘的形成、維持和分解過程中發揮作用。NMDA受體（NMDAR）是配體門控陽離子通道，在突觸傳遞和可塑性中起關鍵作用，當神經元表面抗體攻擊NMDAR的GluN1亞單位時，引起抗NMDAR腦炎。本例患者以頭痛、癲癇發作、認知減退為首發癥狀，腦脊液NMDAR抗體檢測陽性，影像學提示大腦皮質多發異常信號，可診斷為抗NMDAR受體腦炎；血清MOG抗體檢測陽性，顱腦磁共振檢查多發脫髓鞘改變，激素治療敏感，雙眼視野均有向心性縮小改變，雙側視覺傳導通路異常，提示脫髓鞘改變可能；線粒體腦肌病基因篩查陰性，完善胸部CT檢查無明顯異常，結合患者自身病情，考慮副腫瘤綜合征可能性不大，MOG抗體病診斷成立。

既往的臨床認識中這兩種抗體的致病機制曾經被認為是完全不同的，抗NMDAR抗體和MOG抗體雙重陽性也在臨床上非常罕見，在臨床的抗NMDAR腦炎或MOG抗體病患者中，雙抗體陽性的發生率不足10%^[1,2]。兩種抗體同時出現的機制目前尚不明確，中樞神經系統病毒感染和腫瘤可能是潛在的誘發因素^[3]。既往的臨床研究中也顯示與單一 NMDAR 抗體陽性患者相比，MOG 抗體和 NMDAR 抗體雙陽性患者患病前感染的比例更高^[1,4]。本例患者既往有病毒性腦炎病史，也支持了這一說法。此外既往的報道顯示該病在兒童中發病較成人群體中較為多見，兒童群體中以年長兒更為多見，女性發病所占比例較高^[3]。臨床上該病兼有抗NMDAR腦炎和MOG抗體病的癥狀，在急性發作期患者以抽搐、精神行為異常為常見癥狀。患者可出現典型NMDAR腦炎的癥狀^[5-6]，如精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、發熱、言語障礙、運動障礙、意識水平下降和自主神經功能障礙等；也可表現為MOG抗體病的癥狀，如頭痛、嘔吐、發熱、視神經炎、共濟失調和肌張力障礙等；或兩種典型的臨床表現并存。但是，與典型的抗NMDAR腦炎相比，MNOS患者腦炎的臨床表現較輕，同時患者還會有視力喪失、行走不穩、頭暈等MOG抗體病的臨床表現^[4]。患者顱內受累部位廣泛，幕上和幕下均可累及，本例患者累及了額葉皮層，顳枕交界皮層，島葉皮層以及胼胝體壓部、基底節區白質和半卵圓中心白質等部位（圖1a、1b，圖2d、2e）。在治療方面，無論抗NMDAR腦炎還是MOG抗體病，急性期激素治療均為一線治療方案，即靜脈注射糖皮質激素或口服潑尼松和免疫球蛋白或血漿置換。臨床上也證實了大多數患者在接受免疫治療治療后病情改善，但是對激素治療的療程，目前尚未積累足夠經驗達成共識。此外，該病的復發率較高，一項研究顯示，該病1年內有72.2%復發，復發后的免疫治療仍然有效，鮮少有死亡的報導^[7]。在緩解期未發現明顯的神經功能障礙。早期識別該病，啟動治療，有助于患者急性期控制病情，減輕發病帶來的神經損傷。若使用兩種或以上一線免疫治療藥物后病情無明顯好轉則繼續進行二線治療，包括利妥昔單抗、環磷酰胺或嗎替麥考酚酯等^[1,8]，但目前對于二線治療的臨床療效還有待未來進行更多的臨床觀察和評估^[2,9]。

該病在臨床易誤診為中樞神經系統感染。在本例中患者有頭痛的表現，給予抗病毒治療后病情未能控制，腦脊液檢查亦不支持感染性腦炎的診斷，排除病毒性腦炎可能。尤其對學前期或青春期兒童出現出現可疑顱內感染疾病，在抗感染治療效果不理想并出現其他神經系統癥狀時，需警惕自身免疫性腦炎和脫髓鞘疾病可能^[1,3,10-11]。

由于擁有抗NMDAR抗體和MOG抗體兩類抗體，所以臨床上需要與單獨擁有其中一種抗體疾病相鑒別。與單純的MOG抗體病相比，MNOS患者會有腦炎的癥狀，而MOG抗體病偏向于擁有脫髓鞘疾病的屬性，如視神經炎。與抗NMDAR腦炎相比，兩者在癥狀涉及的廣泛性上沒有顯著差異，在癥狀的嚴重程度上可能略有差異:MNOS患者腦炎的病情更輕一些，較少出現意識障礙、深昏迷等表現。在影像學上，MNOS比MOG抗體病更加容易侵犯到軟腦膜，進而侵犯到大腦皮質；而與抗NMDAR腦炎相比，MNOS更容易破壞皮層下區域，如基底節、腦干和脊髓^[2,8]。

綜上，在臨床工作中當患者NMDAR抗體腦炎患者或MOG相關腦脊髓炎患者出現非典型臨床癥狀時，需要引臨床醫生的警惕并且評估血清學雙抗體引發疾病的可能性，選擇適當的抗體進行檢測，以便盡早地判斷患者病情，給予合適的評估和治療^[12]。此外，對已有的MNOS病例報告統計發現，MNOS的復發率接近于MOG抗體病^[6]，猜測MOG抗體在也許在MNOS的復發中起重要作用。因此，對于已經診斷為MNOS的患者，隨訪過程中定期監測血清MOG抗體是有重要意義的。

MNOS發病機制和治療尚不完善，未來需要進一步展開多中心臨床研究來豐富此病的臨床表型和治療經驗，也需要展開基礎研究探索該病的發病機制，希望本文能為未來制定MNOS的診斷和治療的專家指南和共識提供一定幫助。

利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。