引用本文： 徐晨, 湯繼宏, 肖瀟, 馮雋, 張兵兵. 拉考沙胺口服液治療嬰幼兒局灶性癲癇的臨床分析. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 22-25. doi: 10.7507/2096-0247.202211004 復制
癲癇為最常見的神經系統疾病之一，兒童及中老年人群為發病年齡的兩個高峰[1]。癲癇發作嚴重影響兒童的生長發育及生活質量，對家庭及公共醫療都帶來了沉重的負擔。目前兒科癲癇患者的治療仍存在許多挑戰性，尤其是嬰幼兒癲癇臨床藥物試驗及研究受限，真實世界研究（Real-world study，RWS）的關注度日益增加，已成為嬰幼兒癲癇臨床研究的重要補充，為此，我們開展了非隨機、開放性、不使用安慰劑的嬰幼兒癲癇自身對照RWS研究。
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）作為第三代抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs），2008年被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準為局灶性發作繼發或不繼發全面性強直-陣攣的添加治療，2014年和2016年又分別被FDA、歐洲藥品管理局批準為≥4歲局灶性癲癇患者的單藥和添加治療[2-3]，2021年1月FDA批準為1個月以上的局灶性癲癇患者使用藥物[4]。LCM口服液的藥物以分子或離子狀態分散在介質中，溶劑型藥物的吸收是口服劑型（包括口服混懸劑）中最快、且較完全的，生物利用度也最高，對嬰幼兒而言，口服片劑ASMs較困難，口服液更適合，且耐受性良好[5]。目前國內尚無LCM口服液治療嬰幼兒局灶性癲癇的療效及安全性臨床研究，因此，本研究開展了相關前瞻性RWS研究。
1 資料與方法
1.1 病例來源
病例來源于蘇州大學附屬兒童醫院的神經內科門診或住院治療的患兒，病例均符合嬰幼兒局灶性癲癇的入組標準：① 年齡1月齡～4歲；② 符合癲癇診斷標準，且均為局灶性發作，部分病例可泛化為全面性強直-陣攣發作。所有患兒監護人均簽署LCM藥物使用同意書以及LCM超說明知情同意書，該研究獲得蘇州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理編號：2022CS166）。
排除標準：① 非癲癇發作者或有可治療原因的癲癇發作者，如顱內占位病變、電解質紊亂、顱內感染或腦外傷的急性癥狀性發作、熱性驚厥、胃腸炎伴驚厥或中毒性腦病等；② 年齡<1月齡或年齡≥4歲；③ 全面性癲癇（繼發全面性強直-陣攣發作除外）及不能分類的癲癇；④ 對LCM過敏或嚴重不耐受；⑤ 心電圖有房室傳導阻滯者；⑥ 不符合上述入選標準者。
1.2 臨床資料
20例患兒就診時年齡為4～45月齡，平均年齡（22.4±13.0）月齡，其中男9例、女11例。20例患兒均經手機視頻證實典型癲癇發作，家屬發現癲癇發作時12例（60.0%）表現為局灶性發作，8例（40.0%）表現為全面性強直-陣攣發作。所有患兒在就診初期、尚未用LCM口服液的基線期，均完善長程視頻腦電圖檢查和頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）檢查。腦電圖檢查中，2例為發作期腦電圖，即1例為左顳起源后迅速擴散到全導，另1例為額部起源后擴散到雙側額、中央、顳部的腦電特征；13例為發作間期局灶性癲癇樣放電；5例為正常腦電圖。頭顱影像學檢查中，頭顱MRI未見明顯異常13例、腦葉局部軟化癥2例、腦室周圍白質軟化癥2例、結節性硬化1例、幕上腦室擴大1例、腦皮質發育異常1例。治療中，12例為單藥治療、6例為左乙拉西坦控制癲癇發作不佳添加LCM口服液治療、2例為托吡酯控制癲癇發作不佳添加LCM口服液治療。臨床資料見表1。
表1
入組患兒的臨床資料［n（%）］
Table1.
Clinical characteristics of enroll patients［n（%）］
1.3 用藥方法
本次研究對象使用的均為LCM口服液劑型，每瓶200 mL：2g，10 mg/mL，LCM口服液起始劑量為2 mg/（kg·d），每隔1周增加1次劑量 2 mg/（kg·d），目標維持劑量為6～12 mg/（kg·d），分兩次口服。
1.4 觀察指標及隨診時間
開始用藥后第1、2、3、4、6個月定期隨診。通過了解患兒一般情況，癲癇發作情況，是否有不良反應，是否已停藥及停藥原因，目前口服劑量及是否有漏服藥物等情況，進而對療效及不良反應進行分析和判斷。另外，所有患兒在就診初期、尚未用ASMs的基線期及在口服藥物期間，均完善血常規、肝功能、腎功能、電解質、心電圖等項目檢查，并信息收集并分析。
1.5 療效判斷
療效的判斷標準如下，根據家長的患兒發作記錄患兒治療前和治療后6個月的癲癇發作頻率。癲癇發作頻率的百分比改善來定義臨床療效。以每個月為1個周期，根據家屬記錄發作次數來進行比較。在每一個周期內無發作記為無發作，使用LCM口服液后無發作為控制；發作頻率較上一個周期減少≥50%為有效；發作頻率較上一個周期減少<50%為無效。
2 結果
2.1 療效
在20例入組患兒中，1例在口服LCM口服液治療1個月時出現不典型失神發作，故逐漸停用LCM口服液，改用左乙拉西坦治療，記為無效；總體患兒LCM口服液治療平均劑量為6.7 mg/kg。20例在隨訪6個月時，總有效例數為17例（總有效率85.00%），無發作的控制例數15例（控制率75.00%）。LCM口服液的療效分析見表2。
表2
LCM口服液的療效分析［n（%）］
Table2.
Efficacy of LCM liquid［n（%）］
2.2 不良反應
20例患兒中出現不良反應，表現為嗜睡4例（20.0%）、嘔吐2例（10.0%），不良反應均較輕，且為一過性，隨藥物使用患兒均可耐受，在隨診期間均無明顯不良反應。入組患兒在隨訪期間復查血常規、肝腎功能、電解質和心電圖等，均未見異常。
3 討論
LCM為第三代新型ASMs，作用機制主要為慢鈉離子通道阻滯劑，選擇性增強電壓門控鈉離子通道慢性失活，與其他鈉離子通道阻滯劑不同的是不影響電壓門控鈉離子通道快速失活，使得病理性的神經元過度興奮被抑制[5]；另一種可能的機制為與抗塌陷反應調節蛋白（Collapsin response mediator protein 2，CRMP-2）相互作用，目前尚無明確的研究闡述與CRMP-2相互作用癲癇控制的具體機制，相關研究表明，LCM可影響CRMP-2介導的神經營養作用[6，7]。
LCM有口服液劑型、片劑、靜脈注射劑型，其中口服液劑型非常適合幼兒及成年吞咽功能障礙患者，LCM為一級藥代動力學，半衰期約為13 h，血漿蛋白結合率低，幾乎無酶誘導作用，與其他ASMs相互作用較少，主要經腎臟代謝，因此中度、重度腎功能不全的患者需適當調整藥物劑量[8]。LCM比較容易透過血腦屏障，有研究表明在使用LCM治療的癲癇患者中腦脊液中的LCM約為血清中的85%[9]。在本研究中，納入患者為4月齡～4歲的嬰幼兒，使用LCM口服液劑型耐受良好，未出現因口服困難等原因退出研究者，有利于提高患兒藥物依從性。
LCM在全世界各個國家使用的十余年中，已開展許多真實世界癲癇患者的臨床研究。Ishikawa等[10]研究局灶性癲癇患兒使用LCM有效性/耐受性與血藥濃度之間的關系，結果表明5 mg/kg以上的劑量與發作頻率減少50%相關且具有統計學意義。Akbar等[11]研究表明，在嬰兒難治性癲癇持續狀態中，在使用了左乙拉西坦、苯巴比妥、咪達唑侖無明顯改善后，添加使用LCM可使患兒癲癇無發作率明顯提高。此外，湯繼宏等[12]研究發現LCM單藥治療兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign epilepsy with centro-temporal spikes，BECT）總有效率為94.12%，服藥12個月累積控制率86.27%，留存率為89.47%。Okanishi等[13]研究發現，LCM單藥治療18例BECT患者中，在治療期間，0～3、4～6、7～12個月的無發作率分別為39%、67%、72%。最終83%的患者實現了無癲癇發作，在隨訪的前4個月，72%的患者實現了癲癇無發作，該研究認為在BECT中LCM單藥治療有良好的療效，不良反應少，可能是理想的一線ASMs。本研究中，20例局灶性癲癇患兒在隨訪6個月時，總有效率為85.00%（17/20），無發作的控制率為75.00%（15/20），與上述LCM單藥治療BECT的療效具有可比性。
在鈉離子通道突變相關癲癇也開展了一些研究，Flor-Hirsch等[14]研究表明在SCN2A相關的難治性新生兒及嬰兒癲癇中，使用苯妥英靜脈注射后暫時癲癇緩解，予其他ASMs后出現發作難以控制，直至予LCM后癲癇發作控制。廖紅梅等[15]在2例SCN2A基因相關癲癇的嬰兒患兒中，在使用咪達唑侖、左乙拉西坦、丙戊酸、奧卡西平、苯巴比妥等后發作不能控制，添加LCM后發作完全控制，并且隨診半年余無發作，無明顯藥物不良反應。在本研究中，有1例SCN8A基因相關癲癇患兒，先后使用托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、生酮飲食治療后，患兒發作仍無法有效控制，在予LCM添加治療后，患兒發作在第1、2、3、4個月均有效控制，后逐漸減停左乙拉西坦，患兒目前發作仍有效控制，LCM劑量為6 mg/kg，隨訪期間患兒無明顯不良反應。結合相關文獻，提示我們在鈉離子通道基因突變相關早發性癲癇腦病患兒中，鈉通道阻滯劑在部分功能獲得性突變類型中療效良好。但以上研究均樣本數較少，可能存在個體差異，未來需進一步擴大樣本量、長期隨訪進行統計分析。
作為新型ASMs，LCM的不良反應較輕，主要為頭暈、頭痛、嗜睡、復視、心血管異常，皮疹、血液毒性、心律失常、心理癥狀、自殺風險等[16-17]。在使用LCM時需警惕嚴重的心臟疾病，有證據表明[8，18]高劑量的LCM可輕度延長PR間期。在與I類抗心律失常藥物使用時有延長PR間期的風險。在治療期間需定期復查心電圖。另外，苯丙酮尿癥患兒盡量避免使用LCM口服液[19]，因其中含有阿斯巴甜，為苯丙氨酸的來源。Yang等[20]分析LCM在各種類型的癲癇患兒中療效及安全性，發現LCM治療的癲癇患者每28天減少了33.1%，減少50%、75%及100%的比例分別為53.3%、28.3%和20.4%。31.5%的患者存在不良反應，常見的不良反應為頭暈（15.0%）、頭痛（9.9%）和嗜睡（8.3%）。本研究中，不良反應主要為嗜睡4例（20%）、嘔吐2例（10%），不良反應均較輕，且為一過性，未見頭暈、頭痛、復視等不良反應，可能與患兒年幼表述受限有關。
綜上，LCM口服液在治療嬰幼兒局灶性癲癇患兒中使用具有良好的療效且不良反應少、安全性高，有效控制率高。可減少患兒的癲癇發作、提高患兒生活治療。希望未來能開展多中心的研究進一步深入探討LCM口服液的臨床應用。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇為最常見的神經系統疾病之一，兒童及中老年人群為發病年齡的兩個高峰[1]。癲癇發作嚴重影響兒童的生長發育及生活質量，對家庭及公共醫療都帶來了沉重的負擔。目前兒科癲癇患者的治療仍存在許多挑戰性，尤其是嬰幼兒癲癇臨床藥物試驗及研究受限，真實世界研究（Real-world study，RWS）的關注度日益增加，已成為嬰幼兒癲癇臨床研究的重要補充，為此，我們開展了非隨機、開放性、不使用安慰劑的嬰幼兒癲癇自身對照RWS研究。
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）作為第三代抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs），2008年被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準為局灶性發作繼發或不繼發全面性強直-陣攣的添加治療，2014年和2016年又分別被FDA、歐洲藥品管理局批準為≥4歲局灶性癲癇患者的單藥和添加治療[2-3]，2021年1月FDA批準為1個月以上的局灶性癲癇患者使用藥物[4]。LCM口服液的藥物以分子或離子狀態分散在介質中，溶劑型藥物的吸收是口服劑型（包括口服混懸劑）中最快、且較完全的，生物利用度也最高，對嬰幼兒而言，口服片劑ASMs較困難，口服液更適合，且耐受性良好[5]。目前國內尚無LCM口服液治療嬰幼兒局灶性癲癇的療效及安全性臨床研究，因此，本研究開展了相關前瞻性RWS研究。
1 資料與方法
1.1 病例來源
病例來源于蘇州大學附屬兒童醫院的神經內科門診或住院治療的患兒，病例均符合嬰幼兒局灶性癲癇的入組標準：① 年齡1月齡～4歲；② 符合癲癇診斷標準，且均為局灶性發作，部分病例可泛化為全面性強直-陣攣發作。所有患兒監護人均簽署LCM藥物使用同意書以及LCM超說明知情同意書，該研究獲得蘇州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理編號：2022CS166）。
排除標準：① 非癲癇發作者或有可治療原因的癲癇發作者，如顱內占位病變、電解質紊亂、顱內感染或腦外傷的急性癥狀性發作、熱性驚厥、胃腸炎伴驚厥或中毒性腦病等；② 年齡<1月齡或年齡≥4歲；③ 全面性癲癇（繼發全面性強直-陣攣發作除外）及不能分類的癲癇；④ 對LCM過敏或嚴重不耐受；⑤ 心電圖有房室傳導阻滯者；⑥ 不符合上述入選標準者。
1.2 臨床資料
20例患兒就診時年齡為4～45月齡，平均年齡（22.4±13.0）月齡，其中男9例、女11例。20例患兒均經手機視頻證實典型癲癇發作，家屬發現癲癇發作時12例（60.0%）表現為局灶性發作，8例（40.0%）表現為全面性強直-陣攣發作。所有患兒在就診初期、尚未用LCM口服液的基線期，均完善長程視頻腦電圖檢查和頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）檢查。腦電圖檢查中，2例為發作期腦電圖，即1例為左顳起源后迅速擴散到全導，另1例為額部起源后擴散到雙側額、中央、顳部的腦電特征；13例為發作間期局灶性癲癇樣放電；5例為正常腦電圖。頭顱影像學檢查中，頭顱MRI未見明顯異常13例、腦葉局部軟化癥2例、腦室周圍白質軟化癥2例、結節性硬化1例、幕上腦室擴大1例、腦皮質發育異常1例。治療中，12例為單藥治療、6例為左乙拉西坦控制癲癇發作不佳添加LCM口服液治療、2例為托吡酯控制癲癇發作不佳添加LCM口服液治療。臨床資料見表1。
表1
入組患兒的臨床資料［n（%）］
Table1.
Clinical characteristics of enroll patients［n（%）］
1.3 用藥方法
本次研究對象使用的均為LCM口服液劑型，每瓶200 mL：2g，10 mg/mL，LCM口服液起始劑量為2 mg/（kg·d），每隔1周增加1次劑量 2 mg/（kg·d），目標維持劑量為6～12 mg/（kg·d），分兩次口服。
1.4 觀察指標及隨診時間
開始用藥后第1、2、3、4、6個月定期隨診。通過了解患兒一般情況，癲癇發作情況，是否有不良反應，是否已停藥及停藥原因，目前口服劑量及是否有漏服藥物等情況，進而對療效及不良反應進行分析和判斷。另外，所有患兒在就診初期、尚未用ASMs的基線期及在口服藥物期間，均完善血常規、肝功能、腎功能、電解質、心電圖等項目檢查，并信息收集并分析。
1.5 療效判斷
療效的判斷標準如下，根據家長的患兒發作記錄患兒治療前和治療后6個月的癲癇發作頻率。癲癇發作頻率的百分比改善來定義臨床療效。以每個月為1個周期，根據家屬記錄發作次數來進行比較。在每一個周期內無發作記為無發作，使用LCM口服液后無發作為控制；發作頻率較上一個周期減少≥50%為有效；發作頻率較上一個周期減少<50%為無效。
2 結果
2.1 療效
在20例入組患兒中，1例在口服LCM口服液治療1個月時出現不典型失神發作，故逐漸停用LCM口服液，改用左乙拉西坦治療，記為無效；總體患兒LCM口服液治療平均劑量為6.7 mg/kg。20例在隨訪6個月時，總有效例數為17例（總有效率85.00%），無發作的控制例數15例（控制率75.00%）。LCM口服液的療效分析見表2。
表2
LCM口服液的療效分析［n（%）］
Table2.
Efficacy of LCM liquid［n（%）］
2.2 不良反應
20例患兒中出現不良反應，表現為嗜睡4例（20.0%）、嘔吐2例（10.0%），不良反應均較輕，且為一過性，隨藥物使用患兒均可耐受，在隨診期間均無明顯不良反應。入組患兒在隨訪期間復查血常規、肝腎功能、電解質和心電圖等，均未見異常。
3 討論
LCM為第三代新型ASMs，作用機制主要為慢鈉離子通道阻滯劑，選擇性增強電壓門控鈉離子通道慢性失活，與其他鈉離子通道阻滯劑不同的是不影響電壓門控鈉離子通道快速失活，使得病理性的神經元過度興奮被抑制[5]；另一種可能的機制為與抗塌陷反應調節蛋白（Collapsin response mediator protein 2，CRMP-2）相互作用，目前尚無明確的研究闡述與CRMP-2相互作用癲癇控制的具體機制，相關研究表明，LCM可影響CRMP-2介導的神經營養作用[6，7]。
LCM有口服液劑型、片劑、靜脈注射劑型，其中口服液劑型非常適合幼兒及成年吞咽功能障礙患者，LCM為一級藥代動力學，半衰期約為13 h，血漿蛋白結合率低，幾乎無酶誘導作用，與其他ASMs相互作用較少，主要經腎臟代謝，因此中度、重度腎功能不全的患者需適當調整藥物劑量[8]。LCM比較容易透過血腦屏障，有研究表明在使用LCM治療的癲癇患者中腦脊液中的LCM約為血清中的85%[9]。在本研究中，納入患者為4月齡～4歲的嬰幼兒，使用LCM口服液劑型耐受良好，未出現因口服困難等原因退出研究者，有利于提高患兒藥物依從性。
LCM在全世界各個國家使用的十余年中，已開展許多真實世界癲癇患者的臨床研究。Ishikawa等[10]研究局灶性癲癇患兒使用LCM有效性/耐受性與血藥濃度之間的關系，結果表明5 mg/kg以上的劑量與發作頻率減少50%相關且具有統計學意義。Akbar等[11]研究表明，在嬰兒難治性癲癇持續狀態中，在使用了左乙拉西坦、苯巴比妥、咪達唑侖無明顯改善后，添加使用LCM可使患兒癲癇無發作率明顯提高。此外，湯繼宏等[12]研究發現LCM單藥治療兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign epilepsy with centro-temporal spikes，BECT）總有效率為94.12%，服藥12個月累積控制率86.27%，留存率為89.47%。Okanishi等[13]研究發現，LCM單藥治療18例BECT患者中，在治療期間，0～3、4～6、7～12個月的無發作率分別為39%、67%、72%。最終83%的患者實現了無癲癇發作，在隨訪的前4個月，72%的患者實現了癲癇無發作，該研究認為在BECT中LCM單藥治療有良好的療效，不良反應少，可能是理想的一線ASMs。本研究中，20例局灶性癲癇患兒在隨訪6個月時，總有效率為85.00%（17/20），無發作的控制率為75.00%（15/20），與上述LCM單藥治療BECT的療效具有可比性。
在鈉離子通道突變相關癲癇也開展了一些研究，Flor-Hirsch等[14]研究表明在SCN2A相關的難治性新生兒及嬰兒癲癇中，使用苯妥英靜脈注射后暫時癲癇緩解，予其他ASMs后出現發作難以控制，直至予LCM后癲癇發作控制。廖紅梅等[15]在2例SCN2A基因相關癲癇的嬰兒患兒中，在使用咪達唑侖、左乙拉西坦、丙戊酸、奧卡西平、苯巴比妥等后發作不能控制，添加LCM后發作完全控制，并且隨診半年余無發作，無明顯藥物不良反應。在本研究中，有1例SCN8A基因相關癲癇患兒，先后使用托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、生酮飲食治療后，患兒發作仍無法有效控制，在予LCM添加治療后，患兒發作在第1、2、3、4個月均有效控制，后逐漸減停左乙拉西坦，患兒目前發作仍有效控制，LCM劑量為6 mg/kg，隨訪期間患兒無明顯不良反應。結合相關文獻，提示我們在鈉離子通道基因突變相關早發性癲癇腦病患兒中，鈉通道阻滯劑在部分功能獲得性突變類型中療效良好。但以上研究均樣本數較少，可能存在個體差異，未來需進一步擴大樣本量、長期隨訪進行統計分析。
作為新型ASMs，LCM的不良反應較輕，主要為頭暈、頭痛、嗜睡、復視、心血管異常，皮疹、血液毒性、心律失常、心理癥狀、自殺風險等[16-17]。在使用LCM時需警惕嚴重的心臟疾病，有證據表明[8，18]高劑量的LCM可輕度延長PR間期。在與I類抗心律失常藥物使用時有延長PR間期的風險。在治療期間需定期復查心電圖。另外，苯丙酮尿癥患兒盡量避免使用LCM口服液[19]，因其中含有阿斯巴甜，為苯丙氨酸的來源。Yang等[20]分析LCM在各種類型的癲癇患兒中療效及安全性，發現LCM治療的癲癇患者每28天減少了33.1%，減少50%、75%及100%的比例分別為53.3%、28.3%和20.4%。31.5%的患者存在不良反應，常見的不良反應為頭暈（15.0%）、頭痛（9.9%）和嗜睡（8.3%）。本研究中，不良反應主要為嗜睡4例（20%）、嘔吐2例（10%），不良反應均較輕，且為一過性，未見頭暈、頭痛、復視等不良反應，可能與患兒年幼表述受限有關。
綜上，LCM口服液在治療嬰幼兒局灶性癲癇患兒中使用具有良好的療效且不良反應少、安全性高，有效控制率高。可減少患兒的癲癇發作、提高患兒生活治療。希望未來能開展多中心的研究進一步深入探討LCM口服液的臨床應用。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
