引用本文： 胡旭, 董吉榮, 徐鳳, 孫詩白, 徐小梅, 王玉海. 外傷后癲癇患者認知損害的影響因素分析. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 26-32. doi: 10.7507/2096-0247.202209008 復制
顱腦創傷（Traumatic brain injury，TBI）與癲癇均可引起患者不同程度的認知功能損害，外傷后癲癇（Post-traumatic epilepsy，PTE）作為TBI常見的并發癥，更為甚之，可伴隨認知、智力、情緒及情感等改變，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。PTE的認知損害的影響因素相關性研究尚較為欠缺，本文通過常用的認知評估量表進行統計學分析，并探討哪些因素對認知的影響相關，為臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 一般臨床資料
回顧性分析2016年1月—2019年1月于聯勤保障部隊第904醫院神經外科外傷后癲癇（癲癇組）患者45例，并選取同期健康體檢（對照組）患者48例。93例患者中，男59例、女34例；年齡19～59歲，平均（33.34±10.48）歲；受教育時間6～22年，平均（11.43±3.63）年。兩組在性別、年齡及受教育程度之間均無統計學差異（P>0.05）。本研究獲得中國人民解放軍聯勤保障部隊第904醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① TBI后繼發晚期癲癇者，并通過腦電圖（Electroencephalography，EEG）明確診斷；② 格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）5分患者，外傷后無語言、聽覺及視覺等功能障礙無法完成測試者；③ 外傷前無發作及癲癇病史。
1.1.2 排除標準
① 文盲學歷；② 年齡<18歲或>60歲；③ 先天性認知缺陷或語言障礙等無法配合完成檢查者；④ 既往有長期酗酒、吸毒或藥物濫用史；⑤ 全身嚴重器質性疾病或精神類疾病，需要長期服用藥物者。
45例癲癇組患者，TBI病程：3～18年，平均（9.93±3.43）年，癲癇起病病程：2～17年，平均（9.20±3.43）年。發作頻率：每4個月1次～每日3次，發作持續時間：10 s～5 min。TBI原因：機動車交通事故21例、高處墜落傷15例、其他原因9例；損傷類型：閉合性顱腦傷27例、開放性顱腦傷18例；損傷程度：輕/中型顱腦傷24例、重型顱腦傷21例；損傷部位：額部20例、顳部19例、其他部位6例。藥物治療：服用1種ASMs 19例，服用兩種以上26例。
1.2 認知評估內容
在安靜環境下由專業神經心理評估師進行評估，采用以下評估量表：① 認知基礎量表：蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、簡明精神狀態量表（Mini-mental state examination，MMSE）；② 聽覺詞語記憶測驗（Audio verbal memory test，AVMT）[3]：選取短/長延遲記憶為觀察指標，評估師隨機讀12個名詞性詞語，受試者連續學習并回憶3次，給予非詞語性測驗約5min后，第4次回憶12個詞語，為短延遲回憶；再次給予非詞語性測驗約20min后，第5次回憶12個詞語，為長延遲回憶；測評受試者的語言性記憶及組織學習能力；③ Rey-Osterrieth復雜圖形臨摹及回憶測驗（Complex figure test，CFT）[4]：受試者首先臨摹圖形，提醒記憶圖形，20min后根據回憶重新描繪圖形；回憶測驗考察受試者視空間記憶能力，而臨摹測驗考察視覺構造能力；④ 連線測驗（Trail making test，TMT）[5]：分為TMT-A及TMT-B，TMT-A要求受試者按順序將1～25的數字連接起來；TMT-B為數字包含在圓形和正方形的圖形中，要求受試者分別在兩個圖形中按照順序連接數字；用于測評受試者的注意力及執行能力。癲癇組在明確診斷后，6～18個月之間進行認知評估。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析。計量變量資料以
±s表示，分類變量資料以n和%表示；癲癇組與對照組組間的對比采用t檢驗，癲癇組內的對比均采用t檢驗及單因素方差分析（One-way AVOVA），以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結 果
2.1 癲癇組與對照組各量表對比結果
癲癇組相比對照組的MoCA、MMSE、AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶測驗的評分均下降，兩組之間對比有統計學差異（P<0.01）；TMT-A及TMT-B中，癲癇組較對照組所用時間延長，兩組對比有統計學差異（P<0.01）。詳見表1。
表1
癲癇組與對照組之間各量表對比結果
Table1.
Comparison results of various scales between epilepsy group and control group
2.2 癲癇組內認知基礎量表的各影響因素對比結果
MoCA及MMSE在癲癇發作頻率及外傷損傷程度中有統計學差異（P<0.05）；在性別、年齡、外傷及癲癇病史、損傷原因、類型、部位，以及ASMs用量中無統計學差異（P>0.05）。詳見表2。
表2
癲癇組MoCA及MMSE組內對比結果
Table2.
Comparison results of MoCA and MMSE in epilepsy group
2.3 癲癇組內AVMT、CFT及TMT的各影響因素對比結果
AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶、TMT-A及TMT-B在發作頻率、損傷程度及部位中有統計學差異（P<0.05）；在ASMs用量中AVMT短/長延遲記憶、CFT回憶、TMT-A及TMT-B有統計學差異（P<0.05），而CFT臨摹測驗顯示無統計學差異（P>0.05）；在性別、年齡、外傷及癲癇病程，損傷原因及類型中無統計學差異（P>0.05）。詳見表3。
表3
癲癇組AVMT、CFT及TMT組內對比結果
Table3.
Comparison results of AVMT，CFT and TMT in epilepsy group
3 討論
TBI為癥狀性癲癇最常見的原因之一，PTE平時的發生率為5%～18.9%，戰時可高達32%～50%[6-7]。反復癲癇發作不利于神經功能恢復，同時對患者的身心健康造成嚴重損害，主要表現為認知功能障礙、智力下降、焦慮及抑郁等[8-9]。研究表明，影響癲癇患者認知功能的相關因素包括：年齡、文化程度、癲癇病程、發作頻率、致癇灶部位及用藥種類等[10-12]。目前對PTE的研究甚少，本文參考上述相關因素，并結合患者外傷病程，損傷類型、原因、程度及部位等因素，對認知基礎量表，記憶、空間結構及執行能力進行分析。
本組數據顯示，癲癇組與對照組在MoCA、MMSE、AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶測驗、TMT-A及TMT-B中均有差異，提示PTE患者的記憶，空間結構及執行等能力明顯下降。在所有量表中發作頻率>1次/月、重型顱腦傷相對發作頻率<1次/月、輕/中型顱腦傷的認知損害程度重；損傷部位的不同在AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶、TMT-A及TMT-B中存在差異；在AVMT、CFT回憶及TMT測驗中，使用兩種以上ASMs相對使用1種ASMs的患者損害較重；所有量表均在性別，年齡，外傷及癲癇病程，損傷原因及類型中無明顯差異。
Shehata等[13]報道，癲癇發作頻率（每月發作1次以上）越頻繁，認知損害越嚴重，與本組結果一致。頻繁的神經細胞異常放電，可導致慢性缺氧、酸中毒，甚至神經元凋亡和壞死，從而產生不可逆損傷[14]。重型顱腦傷為PTE發生率的危險因素之一，可高達25%，明顯高于輕/中型顱腦傷[15]，本組數據顯示，其同時是認知損害的危險因素之一。重型顱腦傷后的繼發性腦水腫及炎癥因子反應較重，神經環路的受損及修復的時間延長，使癲癇發作的敏感性提高的同時，加重認知功能的損傷[16]。發作頻率及損傷程度在所有量表均有明顯差異，提示發作頻率高及重型顱腦傷的患者認知損傷范圍廣泛。
研究表明，顳葉主要與記憶功能相關，額葉主要參與高級認知功能，如注意、執行等功能[17-18]。我們同樣發現，損傷部位的不同引起認識損害的范圍有所不同。AVMT短、長延遲記憶主要反映與優勢半球相關的詞語記憶能力，而CFT回憶測驗主要反映與非優勢半球相關的視覺空間記憶能力。本組顳部損傷的患者AVMT及CFT回憶測驗評分明顯下降，目前主要認為與海馬及邊緣系統結構的膠質增生及神經元萎縮相關[19]。CFT臨摹測驗常用于評價空間結構能力，TMT測驗為測試執行功能，本組額部損傷的患者CFT臨摹及TMT測驗評分與其他部位損傷存在明顯差異，其可能與額葉及扣帶回功能受抑制或額-頂葉神經環路受損及重建相關[20]。
Pavel[21]等報道，多種ASMs及高藥物濃度可加重認知損害，并具有可逆性。本組使用兩組以上ASMs的患者在記憶及執行能力上損害較重。筆者認為，使用多種ASMs控制發作的患者，說明發作頻繁或病情較重，需根據個體化治療，在安全性的前提下提高療效，避免造成二次損傷。對于難治性PTE患者，可考慮給予如迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）、腦深部電刺激術（Deep brain stimulation，DBS）等神經調控方法，在減少發作的同時，可減輕ASMs的副作用。
文獻報道，年齡、文化程度及癲癇病程為癲癇患者認知功能的危險因素，年齡越小，文化程度越低或癲癇病程越長，對認知損害的程度越大[1，10]。本研究為了避免結果偏移，將年齡的入選標準控制在18～60歲之間，并排除文盲學歷及外傷造成的神經功能損傷。此外，性別、顱腦創傷及癲癇病程，損傷原因及類型與認知功能的損害程度無關。
本組資料顯示，PTE患者存在認知損害，主要表現為記憶、空間結構及執行能力的下降，認知損害程度與范圍與發作頻率高、損傷程度重、損傷部位不同及多種ASMs的使用相關。對PTE患者應早期行認知篩查及測評，并及時給與心理和功能的康復訓練，提高患者的生存治療率并改善其生活質量。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
顱腦創傷（Traumatic brain injury，TBI）與癲癇均可引起患者不同程度的認知功能損害，外傷后癲癇（Post-traumatic epilepsy，PTE）作為TBI常見的并發癥，更為甚之，可伴隨認知、智力、情緒及情感等改變，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。PTE的認知損害的影響因素相關性研究尚較為欠缺，本文通過常用的認知評估量表進行統計學分析，并探討哪些因素對認知的影響相關，為臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 一般臨床資料
回顧性分析2016年1月—2019年1月于聯勤保障部隊第904醫院神經外科外傷后癲癇（癲癇組）患者45例，并選取同期健康體檢（對照組）患者48例。93例患者中，男59例、女34例；年齡19～59歲，平均（33.34±10.48）歲；受教育時間6～22年，平均（11.43±3.63）年。兩組在性別、年齡及受教育程度之間均無統計學差異（P>0.05）。本研究獲得中國人民解放軍聯勤保障部隊第904醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① TBI后繼發晚期癲癇者，并通過腦電圖（Electroencephalography，EEG）明確診斷；② 格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）5分患者，外傷后無語言、聽覺及視覺等功能障礙無法完成測試者；③ 外傷前無發作及癲癇病史。
1.1.2 排除標準
① 文盲學歷；② 年齡<18歲或>60歲；③ 先天性認知缺陷或語言障礙等無法配合完成檢查者；④ 既往有長期酗酒、吸毒或藥物濫用史；⑤ 全身嚴重器質性疾病或精神類疾病，需要長期服用藥物者。
45例癲癇組患者，TBI病程：3～18年，平均（9.93±3.43）年，癲癇起病病程：2～17年，平均（9.20±3.43）年。發作頻率：每4個月1次～每日3次，發作持續時間：10 s～5 min。TBI原因：機動車交通事故21例、高處墜落傷15例、其他原因9例；損傷類型：閉合性顱腦傷27例、開放性顱腦傷18例；損傷程度：輕/中型顱腦傷24例、重型顱腦傷21例；損傷部位：額部20例、顳部19例、其他部位6例。藥物治療：服用1種ASMs 19例，服用兩種以上26例。
1.2 認知評估內容
在安靜環境下由專業神經心理評估師進行評估，采用以下評估量表：① 認知基礎量表：蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、簡明精神狀態量表（Mini-mental state examination，MMSE）；② 聽覺詞語記憶測驗（Audio verbal memory test，AVMT）[3]：選取短/長延遲記憶為觀察指標，評估師隨機讀12個名詞性詞語，受試者連續學習并回憶3次，給予非詞語性測驗約5min后，第4次回憶12個詞語，為短延遲回憶；再次給予非詞語性測驗約20min后，第5次回憶12個詞語，為長延遲回憶；測評受試者的語言性記憶及組織學習能力；③ Rey-Osterrieth復雜圖形臨摹及回憶測驗（Complex figure test，CFT）[4]：受試者首先臨摹圖形，提醒記憶圖形，20min后根據回憶重新描繪圖形；回憶測驗考察受試者視空間記憶能力，而臨摹測驗考察視覺構造能力；④ 連線測驗（Trail making test，TMT）[5]：分為TMT-A及TMT-B，TMT-A要求受試者按順序將1～25的數字連接起來；TMT-B為數字包含在圓形和正方形的圖形中，要求受試者分別在兩個圖形中按照順序連接數字；用于測評受試者的注意力及執行能力。癲癇組在明確診斷后，6～18個月之間進行認知評估。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析。計量變量資料以±s表示，分類變量資料以n和%表示；癲癇組與對照組組間的對比采用t檢驗，癲癇組內的對比均采用t檢驗及單因素方差分析（One-way AVOVA），以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結 果
2.1 癲癇組與對照組各量表對比結果
癲癇組相比對照組的MoCA、MMSE、AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶測驗的評分均下降，兩組之間對比有統計學差異（P<0.01）；TMT-A及TMT-B中，癲癇組較對照組所用時間延長，兩組對比有統計學差異（P<0.01）。詳見表1。
表1
癲癇組與對照組之間各量表對比結果
Table1.
Comparison results of various scales between epilepsy group and control group
2.2 癲癇組內認知基礎量表的各影響因素對比結果
MoCA及MMSE在癲癇發作頻率及外傷損傷程度中有統計學差異（P<0.05）；在性別、年齡、外傷及癲癇病史、損傷原因、類型、部位，以及ASMs用量中無統計學差異（P>0.05）。詳見表2。
表2
癲癇組MoCA及MMSE組內對比結果
Table2.
Comparison results of MoCA and MMSE in epilepsy group
2.3 癲癇組內AVMT、CFT及TMT的各影響因素對比結果
AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶、TMT-A及TMT-B在發作頻率、損傷程度及部位中有統計學差異（P<0.05）；在ASMs用量中AVMT短/長延遲記憶、CFT回憶、TMT-A及TMT-B有統計學差異（P<0.05），而CFT臨摹測驗顯示無統計學差異（P>0.05）；在性別、年齡、外傷及癲癇病程，損傷原因及類型中無統計學差異（P>0.05）。詳見表3。
表3
癲癇組AVMT、CFT及TMT組內對比結果
Table3.
Comparison results of AVMT，CFT and TMT in epilepsy group
3 討論
TBI為癥狀性癲癇最常見的原因之一，PTE平時的發生率為5%～18.9%，戰時可高達32%～50%[6-7]。反復癲癇發作不利于神經功能恢復，同時對患者的身心健康造成嚴重損害，主要表現為認知功能障礙、智力下降、焦慮及抑郁等[8-9]。研究表明，影響癲癇患者認知功能的相關因素包括：年齡、文化程度、癲癇病程、發作頻率、致癇灶部位及用藥種類等[10-12]。目前對PTE的研究甚少，本文參考上述相關因素，并結合患者外傷病程，損傷類型、原因、程度及部位等因素，對認知基礎量表，記憶、空間結構及執行能力進行分析。
本組數據顯示，癲癇組與對照組在MoCA、MMSE、AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶測驗、TMT-A及TMT-B中均有差異，提示PTE患者的記憶，空間結構及執行等能力明顯下降。在所有量表中發作頻率>1次/月、重型顱腦傷相對發作頻率<1次/月、輕/中型顱腦傷的認知損害程度重；損傷部位的不同在AVMT短/長延遲記憶、CFT臨摹和回憶、TMT-A及TMT-B中存在差異；在AVMT、CFT回憶及TMT測驗中，使用兩種以上ASMs相對使用1種ASMs的患者損害較重；所有量表均在性別，年齡，外傷及癲癇病程，損傷原因及類型中無明顯差異。
Shehata等[13]報道，癲癇發作頻率（每月發作1次以上）越頻繁，認知損害越嚴重，與本組結果一致。頻繁的神經細胞異常放電，可導致慢性缺氧、酸中毒，甚至神經元凋亡和壞死，從而產生不可逆損傷[14]。重型顱腦傷為PTE發生率的危險因素之一，可高達25%，明顯高于輕/中型顱腦傷[15]，本組數據顯示，其同時是認知損害的危險因素之一。重型顱腦傷后的繼發性腦水腫及炎癥因子反應較重，神經環路的受損及修復的時間延長，使癲癇發作的敏感性提高的同時，加重認知功能的損傷[16]。發作頻率及損傷程度在所有量表均有明顯差異，提示發作頻率高及重型顱腦傷的患者認知損傷范圍廣泛。
研究表明，顳葉主要與記憶功能相關，額葉主要參與高級認知功能，如注意、執行等功能[17-18]。我們同樣發現，損傷部位的不同引起認識損害的范圍有所不同。AVMT短、長延遲記憶主要反映與優勢半球相關的詞語記憶能力，而CFT回憶測驗主要反映與非優勢半球相關的視覺空間記憶能力。本組顳部損傷的患者AVMT及CFT回憶測驗評分明顯下降，目前主要認為與海馬及邊緣系統結構的膠質增生及神經元萎縮相關[19]。CFT臨摹測驗常用于評價空間結構能力，TMT測驗為測試執行功能，本組額部損傷的患者CFT臨摹及TMT測驗評分與其他部位損傷存在明顯差異，其可能與額葉及扣帶回功能受抑制或額-頂葉神經環路受損及重建相關[20]。
Pavel[21]等報道，多種ASMs及高藥物濃度可加重認知損害，并具有可逆性。本組使用兩組以上ASMs的患者在記憶及執行能力上損害較重。筆者認為，使用多種ASMs控制發作的患者，說明發作頻繁或病情較重，需根據個體化治療，在安全性的前提下提高療效，避免造成二次損傷。對于難治性PTE患者，可考慮給予如迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）、腦深部電刺激術（Deep brain stimulation，DBS）等神經調控方法，在減少發作的同時，可減輕ASMs的副作用。
文獻報道，年齡、文化程度及癲癇病程為癲癇患者認知功能的危險因素，年齡越小，文化程度越低或癲癇病程越長，對認知損害的程度越大[1，10]。本研究為了避免結果偏移，將年齡的入選標準控制在18～60歲之間，并排除文盲學歷及外傷造成的神經功能損傷。此外，性別、顱腦創傷及癲癇病程，損傷原因及類型與認知功能的損害程度無關。
本組資料顯示，PTE患者存在認知損害，主要表現為記憶、空間結構及執行能力的下降，認知損害程度與范圍與發作頻率高、損傷程度重、損傷部位不同及多種ASMs的使用相關。對PTE患者應早期行認知篩查及測評，并及時給與心理和功能的康復訓練，提高患者的生存治療率并改善其生活質量。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
