睡眠在癲癇疾病管理中具有非常重要的作用，睡眠的晝夜節律可以影響癲癇的發作頻率及發作時間。睡眠質量下降是癲癇發作的常見誘因，提高睡眠效率和控制癲癇發作對所有癲癇患者的生活質量都有顯著積極影響。癲癇發作過程機制復雜，目前研究表明癲癇發作時細胞興奮性及一系列的神經遞質、激素、離子通道發生變化，這些變化可能會作用于睡眠-覺醒周期，引發睡眠結構及晝夜節律發生變化。而這些關聯可能為針對癲癇控制及癲癇患者睡眠障礙和晝夜節律紊亂提供新的治療途徑，從而達到既能良好的控制癲癇發作，又能改善患者的睡眠，從而改善患者生活質量。
引用本文： 韓飛飛, 雒晨宇, 孫美珍. 癲癇與睡眠障礙相關機制研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 151-155. doi: 10.7507/2096-0247.202211002 復制
癲癇是大腦神經元的異常放電造成的一種常見的神經內科疾病。反復的癲癇發作會造成認知功能下降，智力發育障礙等，癲癇共病睡眠障礙是癲癇管理中不可忽視的問題。癲癇與睡眠關系密切，癲癇患者睡眠障礙發生率比正常人群高[1]。睡眠障礙的嚴重程度與癲癇的嚴重程度呈正相關[2]。充足的睡眠和良好的休息是人類恢復體力與腦力活動的基礎。睡眠障礙，睡眠質量下降會增加癲癇發作風險，癲癇發作會造成睡眠中斷，睡眠碎片化，正常睡眠結構破壞，睡眠效率降低，非快速眼動睡眠（Non-rapid eye movement，NREM）N2增多，快速眼動睡眠（Rapid eye movement，REM）減少，REM睡眠潛伏期延長[3]，患者出現日間嗜睡。癲癇患者睡眠結構改變，睡眠紊亂，睡眠晝夜節律發生變化，而睡眠晝夜節律本身會影響癲癇發作[4]。影響癲癇患者睡眠的因素復雜，其中癲癇及癲癇發作導致內源性神經遞質及激素的改變可能是癲癇患者出現睡眠障礙的重要且復雜的原因。
近年來隨著神經解剖學、分子生物學等技術的發展，對癲癇患者睡眠障礙的病因及影響因素有了進一步研究，現將對癲癇與睡眠的晝夜節律變化及導致癲癇患者睡眠障礙的神經內分泌因素的研究綜述如下。
1 癲癇造成睡眠紊亂
1.1 癲癇對睡眠結構的影響
睡眠是一種不可缺少的生理現象，睡眠與健康有著密切的關系。在睡眠過程中，會有心臟、呼吸、消化、內分泌、神經等幾乎所有其他系統的變化。充足且高質量的睡眠有利于體力和腦力的恢復[5]。正常的睡眠結構包括REM睡眠和NREM睡眠。根據腦電圖（ Electroencephalography，EEG）模式，NREM睡眠進一步分為N1、N2和N3期睡眠。N3也被稱為慢波睡眠（ Slow wave sleep，SWS）或深度睡眠。在成人中，睡眠大約包括大約5%覺醒、5%的N1、50%的N2、15%的N3和25%的REM。
癲癇與睡眠關系密切，癲癇患者比正常人更易受睡眠障礙困擾。發生在睡眠期間的癲癇發作，可中斷睡眠、延長睡眠潛伏期、改變睡眠微結構，并在癲癇發作后的第二天增加日間嗜睡[6]。一項回顧性病例對照研究表明，難治性癲癇患者較藥物控制癲癇患者REM睡眠明顯減少，REM睡眠潛伏期延長[7]。Winsor等[8]比較了901例癲癇患兒和1 470名健康兒童的睡眠情況，相對于健康兒童，癲癇兒童的睡眠時間減少，入睡困難，覺醒次數增多，睡眠效率降低。研究還顯示，癲癇兒童的NREM睡眠N2比例顯著增加。
1.2 癲癇與睡眠的晝夜節律變化
在哺乳動物中，晝夜節律中樞位于下丘腦的視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）。光通過內在光敏感視網膜神經節細胞將信息傳遞至SCN核團，隨后SCN核團神經元再將信息傳遞至下游核團，進而調控一系列的行為狀態，包括睡眠及覺醒等。已有研究表明癲癇患者中部分影響晝夜節律變化的神經遞質、激素及離子通道活性發生變化繼而改變晝夜節律。褪黑激素是由松果體分泌的一種重要的調節晝夜節律的激素，在成人癲癇患者中，褪黑素水平總體下降[9]。接受松果體切除術的大鼠，褪黑素消失，晝夜節律紊亂。在藥物誘導的癲癇持續狀態后，出現明顯的細胞損傷。但這種損傷可被外源性褪黑素部分逆轉，表明褪黑素和晝夜節律可能對癲癇發生有保護作用[10]。許多離子通道在晝夜節律調節下具有節律性表達和活性，包括T型鈣離子通道、電壓門控鉀離子通道等。膜的興奮性也具有晝夜節律性，在癲癇患者的大腦中，這種正常的生理機能可能會發生改變，導致膜的興奮性在不同的警覺狀態及晝夜節律下發生改變[11]。
晝夜節律可能影響不同部位起源的癲癇發作的易感性，額葉癲癇易出現于睡眠中，顳葉癲癇易出現于清晨及午后清醒時[12]。無論夜間癲癇發作造成睡眠中斷，睡眠時間減少，睡眠效率及質量降低還是癲癇疾病本身造成癲癇患者睡眠結構紊亂，夜間睡眠總時間減少，都可能會造成日間嗜睡，睡眠的晝夜節律改變。而這種晝夜節律的改變使某些類型癲癇易感性增加，使癲癇發作加重。國外一項實驗對200例癲癇患者和100名健康正常人進行了晝夜睡眠及清醒情況的對比調查，結果顯示，夜間癲癇發作會導致第二天嗜睡增加，日間全身性癲癇發作后夜間睡眠紊亂，睡眠的晝夜節律改變[13]。
2 影響癲癇患者睡眠障礙的內在機制
2.1 γ-氨基丁酸能因素
γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）是一種重要的抑制性神經遞質。其作用于不同腦區可能對睡眠影響不同，研究發現激活面旁核區域內的GABA 能神經元，小鼠慢波睡眠顯著增加；該區域的GABA能神經元可能通過抑制覺醒核團 - 臂旁核，而達到啟動睡眠的作用[14]。有研究揭示了光激活下丘腦腹外側視前區（Ventrolateral preoptic area，VLPO）投射到結節乳頭核（Tuberomammillary nucleus，TMN）的 GABA能神經元，可誘發小鼠進入睡眠狀態，并且可增加慢波睡眠；然而激活整個 VLPO 區域其它的 GABA 能神經元則誘發小鼠出現覺醒[15-16]。選擇性激活腹側未定帶（Ventral ZI，VZI）中 GABA 能神經元則可促進睡眠[17]。
GABA在睡眠中起到重要的調節作用，GABA顯著縮短睡眠潛伏期，增加NREM總時間，GABA可能影響睡眠的開始階段，并且與濃度相關[18]。Hong等[19]發現可以通過控制GABA含量及GABAA受體繼而調整睡眠結構。給與小鼠口服GABA后，大腦中GABA升高，顯著延長睡眠時間，提高睡眠效率，縮短睡眠潛伏期[20]。大腦中GABA濃度降低與GABA受體基因的突變可能導致睡眠質量變差及癲癇發作的產生[21-22]。Elena等[23]對GABAA、GABAB、AMPA和NMDA突觸受體的進行分別阻斷后觀察低頻電刺激對癲癇放電的抑制作用。實驗結果顯示只有在GABAB受體的阻斷下，低頻電刺激才完全無效，這表明GABAB受體的激活是低頻電刺激抗癲癇作用的基礎。這為癲癇探索新的治療方法提供了重要思路。
2.2 乙酰膽堿能因素
乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）能神經元對睡眠影響復雜。已有研究表明膽堿能神經元在部分腦區對覺醒的調節中起了非常重要的作用[24-25]。基底前腦中膽堿能神經元激活會誘發覺醒及睡眠-覺醒周期的變化[26]。向大鼠海馬中微量注射ACh可觀察到大鼠出現覺醒增加，睡眠總時間減少，慢波睡眠減少。微量注射阿托品則出現相反的情況，大鼠覺醒減少，睡眠總時間增加，慢波睡眠時間增加[27]。Ni等[28]發現選擇性激活丘腦網狀核中投射的膽堿能神經元，會縮短睡眠潛伏期和增加NREM 睡眠 。
ACh及其受體（AChR）在癲癇和睡眠中有重要作用，為了解睡眠和覺醒中ACh及AChR功能的潛在機制。有學者系統研究了果蠅中的 13 種AChR。 外源性刺激誘導nAChRα3 突變體表現覺醒減少，而 nAChRα2 和 nAChRβ2 突變體表現睡眠減少。nAChRα3 在多巴胺能神經元中則促進外源性刺激誘導的覺醒，而 nAChRα2 和 β2 在苯乙醇胺能神經元中起作用以促進睡眠。 同種遞質，通過不同的神經通路，則對睡眠覺醒產生不同的影響[29]。AChR基因突變，改變了AChR通道活性及開關狀態，造成細胞神經信號傳導障礙，造成睡眠結構的改變、睡眠相關病病的產生及癲癇發作。研究發現睡眠相關過度運動性癲癇與常染色體顯性夜間額葉癲癇都與nAChR突變有高度相關[30]。臨床前試驗表明，膽堿能系統的功能障礙可能導致癲癇[31]。此外，在癲癇發作過程中發現細胞外ACh水平顯著增加。使用鋰-匹羅卡平誘發的癲癇發作模型是我們研究癲癇常用模型。
2.3 褪黑素
褪黑素（Melatonin， MLT）由松果體產生并分泌的一種重要的促睡眠物質，褪黑素一般在夜間分泌較多，白天幾乎檢測不到。夜間褪黑素分泌水平是白天的10倍[32]，褪黑素與控制晝夜節律和抑制中樞神經系統的調節有關。褪黑素通過特定的褪黑素受體和 Gβλ 激活 BK 通道，促進睡眠[33]。有研究發現連續一個月給予失眠患者3mg/d的褪黑素，患者睡眠初期覺醒減少。另有文獻顯示短期內給予褪黑素可減少睡眠潛伏期，增加NREM，提高睡眠效率，而長期效果不明顯[34-36]。目前已有研究描述了癲癇對褪黑素分泌的影響。不過結果仍有爭議，Schapel等[37]發現，與正常受試者相比，未經治療的活動性癲癇患者的褪黑素產生增加。Molina-Carballo等[38]研究了54例發熱和熱性驚厥的患兒，發現癲癇發作期間血清褪黑素水平升高。Guo等[39]報道了癲癇或復雜發熱性癲癇患兒的血清褪黑素水平降低。Yalyn等[40]的研究表明，與正常人群相比，夜間和日間復雜部分癲癇患者的褪黑素水平較低。最新研究發現癲癇患兒血液中褪黑素水平顯著低于正常兒童。癲癇患兒較正常兒童睡眠時間減少，睡眠效率下降，覺醒增加，睡眠潛伏期延長[2,41]。退黑素調節晝夜節律和抑制中樞神經系統的特性，有望在癲癇疾病中發揮重要作用。給癲癇模型大鼠補充褪黑素每日8 mg/kg，持續15天，可顯著減輕癲癇發作的嚴重程度，減少海馬CA1區神經元死亡[42]。其抗癲癇活性可能與褪黑素具有抗氧化活性、增加腦內GABA濃度、抑制鈣流入神經元以及減少神經元一氧化氮生成等有關。
2.4 腺苷
腺苷（Adenosine，A）及腺苷受體是體內重要的調節睡眠-覺醒周期的物質，腺苷及腺苷受體在不同的腦區可能對睡眠的影響不同，藥理學和遺傳學方法表明，腺苷通過激活Ca2+-ERK-AP-1和CREB/CRTC1-CRE通路，通過腺苷A1/C2A受體信號通路作用于生物鐘，從而調控時鐘基因Per1和Per2。這些信號通路匯聚并抑制了被光激活的相同通路。研究表明腺苷可以整合光和睡眠信號繼而調節睡眠及晝夜節律[43]。腺苷水平的升高被認為是通過抑制參與清醒和認知能力的神經元來促進睡眠的。因此，腺苷水平的降低可能是導致睡眠中斷的原因[44]。癲癇發作期間強烈的神經元活動導致神經膠質細胞和突觸囊泡釋放ATP，隨后被核苷酸酶分解為腺苷。細胞外腺苷的增加有助于限制過度興奮性，通過間接作用于離子通道，使神經元超極化而終止癲癇發作[45]。使用電生理和藥理技術測得癲癇小鼠海馬CA1區腺苷水平較正常小鼠的降低35%。海馬區腺苷水平的降低與較低的癲癇發作閾值相一致[46]。
腺苷受體在睡眠-覺醒中具有重要的調節作用。嗅結節（Olfactory tubercle，OT）是處理感覺信息的重要核團，OT表達豐富的A2A受體（A2ARs），通過化學遺傳學激活OTA2ARs可增加NREM睡眠，而阻斷A2ARs則會減少NREM睡眠[47]。在大鼠嗅球中顯微注射A2AR激動劑可抑制大鼠REM期睡眠，顯微注射A2AR拮抗劑則增加REM睡眠[48]。小鼠伏隔核（Nucleus accumben，NAc）腺苷水平升高可通過作用于A2ARs促進SWS，表明腺苷是激活NAcA2AR神經元的內源性活性物質，具有誘導SWS的能力[49]。
3 癲癇患者睡眠障礙治療
改善癲癇患者睡眠障礙的首要措施是控制癲癇發作。癲癇發作被認為是癲癇患者睡眠節律紊亂、失眠、日間嗜睡的主要因素。部分抗癲癇藥物在發揮抗癲癇作用的同時，可改善患者的睡眠狀況，但目前尚不清楚抗癲癇發作藥物作用于睡眠的具體機制。苯二氮卓類藥物是一種常用的抗癲癇、鎮靜、助睡眠藥物，已有研究表明給予苯二氮卓類藥物睡眠增加，尤其是NREM增加[50]。采用遞增療法給予左乙拉西坦，患者深睡眠和REM增加，NREM睡眠N1和N2期減少，睡眠效率提高。采用腦電超慢漲落分析儀檢測神經遞質，GABA、5-羥色胺較治療前升高，谷氨酸、ACh較治療前降低[51]。研究表明普瑞巴林、加巴噴丁等也可增加癲癇患者SWS及REM睡眠，改善睡眠片段化，提高患者的睡眠效率[52-54]。然而服用丙戊酸的患者雖然癲癇可控制良好，但卻出現SWS及REM睡眠減少，NREM睡眠N1期比例增加，睡眠效率降低，覺醒增加，睡眠片段化[55]，由此可見抗癲癇發作藥物對睡眠結構的影響可能并不是通過單純的控制癲癇發作從而影響睡眠結構。但目前抗癲癇發作藥物對睡眠影響的具體機制尚未可知。
除了應用抗癲癇發作藥物，癲癇患者睡眠障礙可使用非苯二氮卓類，近年來研究的褪黑素、褪黑素受體類藥物、食欲素受體拮抗劑等應用于癲癇睡眠障礙，可縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，調整晝夜節律[56-57]。目前正在臨床研究階段的藥物， GABAA 受體藥物，組胺受體藥物、5-羥色胺2A受體藥物，隨著研究的深入，人們對癲癇和睡眠機制進一步的了解，將會有更多的副作用少，效果好的藥物用于臨床。
4 小結與展望
睡眠和癲癇關系緊密且復雜，睡眠晝夜節律及睡眠質量對癲癇的控制有非常重要的影響，癲癇發作對患者睡眠同樣有非常重要的影響，但具體機制我們目前尚不清楚。在過去的幾十年，技術得到了迅猛的發展，在了解睡眠和癲癇的臨床和電生理方面已經取得了許多進展。隨著新技術的使用，我們發現越來越多的神經遞質、離子通道及離子濃度在癲癇與睡眠中起到橋梁作用。GABA、褪黑素、腺苷等可在發揮抗癲癇作用的同時調整睡眠結構。鈣離子通道、鈉離子通道等是目前廣泛應用的抗癲癇藥物作用靶點。Gizowski等[58]研究發現鈉離子濃度在晝夜節律中發揮重要作用，而細胞外鈉離子濃度的改變可能鈉離子通道活性，從而改變細胞電活動及電傳導。
越來越多的研究將會逐漸解開睡眠與癲癇之間復雜關系的面紗。我們也將研發更多有利于控制癲癇發作并且改善癲癇引起的不良睡眠的藥物。而改善患者的睡眠也被認為可以顯著改善患者癲癇發作的控制。未來的研究將通過多學科方法促進我們更好的理解癲癇發作和睡眠之間機制。神經遞質、激素、離子通道等可能是一種更好控制癲癇，改善患者生存質量的潛在新方法。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是大腦神經元的異常放電造成的一種常見的神經內科疾病。反復的癲癇發作會造成認知功能下降，智力發育障礙等，癲癇共病睡眠障礙是癲癇管理中不可忽視的問題。癲癇與睡眠關系密切，癲癇患者睡眠障礙發生率比正常人群高[1]。睡眠障礙的嚴重程度與癲癇的嚴重程度呈正相關[2]。充足的睡眠和良好的休息是人類恢復體力與腦力活動的基礎。睡眠障礙，睡眠質量下降會增加癲癇發作風險，癲癇發作會造成睡眠中斷，睡眠碎片化，正常睡眠結構破壞，睡眠效率降低，非快速眼動睡眠（Non-rapid eye movement，NREM）N2增多，快速眼動睡眠（Rapid eye movement，REM）減少，REM睡眠潛伏期延長[3]，患者出現日間嗜睡。癲癇患者睡眠結構改變，睡眠紊亂，睡眠晝夜節律發生變化，而睡眠晝夜節律本身會影響癲癇發作[4]。影響癲癇患者睡眠的因素復雜，其中癲癇及癲癇發作導致內源性神經遞質及激素的改變可能是癲癇患者出現睡眠障礙的重要且復雜的原因。
近年來隨著神經解剖學、分子生物學等技術的發展，對癲癇患者睡眠障礙的病因及影響因素有了進一步研究，現將對癲癇與睡眠的晝夜節律變化及導致癲癇患者睡眠障礙的神經內分泌因素的研究綜述如下。
1 癲癇造成睡眠紊亂
1.1 癲癇對睡眠結構的影響
睡眠是一種不可缺少的生理現象，睡眠與健康有著密切的關系。在睡眠過程中，會有心臟、呼吸、消化、內分泌、神經等幾乎所有其他系統的變化。充足且高質量的睡眠有利于體力和腦力的恢復[5]。正常的睡眠結構包括REM睡眠和NREM睡眠。根據腦電圖（ Electroencephalography，EEG）模式，NREM睡眠進一步分為N1、N2和N3期睡眠。N3也被稱為慢波睡眠（ Slow wave sleep，SWS）或深度睡眠。在成人中，睡眠大約包括大約5%覺醒、5%的N1、50%的N2、15%的N3和25%的REM。
癲癇與睡眠關系密切，癲癇患者比正常人更易受睡眠障礙困擾。發生在睡眠期間的癲癇發作，可中斷睡眠、延長睡眠潛伏期、改變睡眠微結構，并在癲癇發作后的第二天增加日間嗜睡[6]。一項回顧性病例對照研究表明，難治性癲癇患者較藥物控制癲癇患者REM睡眠明顯減少，REM睡眠潛伏期延長[7]。Winsor等[8]比較了901例癲癇患兒和1 470名健康兒童的睡眠情況，相對于健康兒童，癲癇兒童的睡眠時間減少，入睡困難，覺醒次數增多，睡眠效率降低。研究還顯示，癲癇兒童的NREM睡眠N2比例顯著增加。
1.2 癲癇與睡眠的晝夜節律變化
在哺乳動物中，晝夜節律中樞位于下丘腦的視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）。光通過內在光敏感視網膜神經節細胞將信息傳遞至SCN核團，隨后SCN核團神經元再將信息傳遞至下游核團，進而調控一系列的行為狀態，包括睡眠及覺醒等。已有研究表明癲癇患者中部分影響晝夜節律變化的神經遞質、激素及離子通道活性發生變化繼而改變晝夜節律。褪黑激素是由松果體分泌的一種重要的調節晝夜節律的激素，在成人癲癇患者中，褪黑素水平總體下降[9]。接受松果體切除術的大鼠，褪黑素消失，晝夜節律紊亂。在藥物誘導的癲癇持續狀態后，出現明顯的細胞損傷。但這種損傷可被外源性褪黑素部分逆轉，表明褪黑素和晝夜節律可能對癲癇發生有保護作用[10]。許多離子通道在晝夜節律調節下具有節律性表達和活性，包括T型鈣離子通道、電壓門控鉀離子通道等。膜的興奮性也具有晝夜節律性，在癲癇患者的大腦中，這種正常的生理機能可能會發生改變，導致膜的興奮性在不同的警覺狀態及晝夜節律下發生改變[11]。
晝夜節律可能影響不同部位起源的癲癇發作的易感性，額葉癲癇易出現于睡眠中，顳葉癲癇易出現于清晨及午后清醒時[12]。無論夜間癲癇發作造成睡眠中斷，睡眠時間減少，睡眠效率及質量降低還是癲癇疾病本身造成癲癇患者睡眠結構紊亂，夜間睡眠總時間減少，都可能會造成日間嗜睡，睡眠的晝夜節律改變。而這種晝夜節律的改變使某些類型癲癇易感性增加，使癲癇發作加重。國外一項實驗對200例癲癇患者和100名健康正常人進行了晝夜睡眠及清醒情況的對比調查，結果顯示，夜間癲癇發作會導致第二天嗜睡增加，日間全身性癲癇發作后夜間睡眠紊亂，睡眠的晝夜節律改變[13]。
2 影響癲癇患者睡眠障礙的內在機制
2.1 γ-氨基丁酸能因素
γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）是一種重要的抑制性神經遞質。其作用于不同腦區可能對睡眠影響不同，研究發現激活面旁核區域內的GABA 能神經元，小鼠慢波睡眠顯著增加；該區域的GABA能神經元可能通過抑制覺醒核團 - 臂旁核，而達到啟動睡眠的作用[14]。有研究揭示了光激活下丘腦腹外側視前區（Ventrolateral preoptic area，VLPO）投射到結節乳頭核（Tuberomammillary nucleus，TMN）的 GABA能神經元，可誘發小鼠進入睡眠狀態，并且可增加慢波睡眠；然而激活整個 VLPO 區域其它的 GABA 能神經元則誘發小鼠出現覺醒[15-16]。選擇性激活腹側未定帶（Ventral ZI，VZI）中 GABA 能神經元則可促進睡眠[17]。
GABA在睡眠中起到重要的調節作用，GABA顯著縮短睡眠潛伏期，增加NREM總時間，GABA可能影響睡眠的開始階段，并且與濃度相關[18]。Hong等[19]發現可以通過控制GABA含量及GABAA受體繼而調整睡眠結構。給與小鼠口服GABA后，大腦中GABA升高，顯著延長睡眠時間，提高睡眠效率，縮短睡眠潛伏期[20]。大腦中GABA濃度降低與GABA受體基因的突變可能導致睡眠質量變差及癲癇發作的產生[21-22]。Elena等[23]對GABAA、GABAB、AMPA和NMDA突觸受體的進行分別阻斷后觀察低頻電刺激對癲癇放電的抑制作用。實驗結果顯示只有在GABAB受體的阻斷下，低頻電刺激才完全無效，這表明GABAB受體的激活是低頻電刺激抗癲癇作用的基礎。這為癲癇探索新的治療方法提供了重要思路。
2.2 乙酰膽堿能因素
乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）能神經元對睡眠影響復雜。已有研究表明膽堿能神經元在部分腦區對覺醒的調節中起了非常重要的作用[24-25]。基底前腦中膽堿能神經元激活會誘發覺醒及睡眠-覺醒周期的變化[26]。向大鼠海馬中微量注射ACh可觀察到大鼠出現覺醒增加，睡眠總時間減少，慢波睡眠減少。微量注射阿托品則出現相反的情況，大鼠覺醒減少，睡眠總時間增加，慢波睡眠時間增加[27]。Ni等[28]發現選擇性激活丘腦網狀核中投射的膽堿能神經元，會縮短睡眠潛伏期和增加NREM 睡眠 。
ACh及其受體（AChR）在癲癇和睡眠中有重要作用，為了解睡眠和覺醒中ACh及AChR功能的潛在機制。有學者系統研究了果蠅中的 13 種AChR。 外源性刺激誘導nAChRα3 突變體表現覺醒減少，而 nAChRα2 和 nAChRβ2 突變體表現睡眠減少。nAChRα3 在多巴胺能神經元中則促進外源性刺激誘導的覺醒，而 nAChRα2 和 β2 在苯乙醇胺能神經元中起作用以促進睡眠。 同種遞質，通過不同的神經通路，則對睡眠覺醒產生不同的影響[29]。AChR基因突變，改變了AChR通道活性及開關狀態，造成細胞神經信號傳導障礙，造成睡眠結構的改變、睡眠相關病病的產生及癲癇發作。研究發現睡眠相關過度運動性癲癇與常染色體顯性夜間額葉癲癇都與nAChR突變有高度相關[30]。臨床前試驗表明，膽堿能系統的功能障礙可能導致癲癇[31]。此外，在癲癇發作過程中發現細胞外ACh水平顯著增加。使用鋰-匹羅卡平誘發的癲癇發作模型是我們研究癲癇常用模型。
2.3 褪黑素
褪黑素（Melatonin， MLT）由松果體產生并分泌的一種重要的促睡眠物質，褪黑素一般在夜間分泌較多，白天幾乎檢測不到。夜間褪黑素分泌水平是白天的10倍[32]，褪黑素與控制晝夜節律和抑制中樞神經系統的調節有關。褪黑素通過特定的褪黑素受體和 Gβλ 激活 BK 通道，促進睡眠[33]。有研究發現連續一個月給予失眠患者3mg/d的褪黑素，患者睡眠初期覺醒減少。另有文獻顯示短期內給予褪黑素可減少睡眠潛伏期，增加NREM，提高睡眠效率，而長期效果不明顯[34-36]。目前已有研究描述了癲癇對褪黑素分泌的影響。不過結果仍有爭議，Schapel等[37]發現，與正常受試者相比，未經治療的活動性癲癇患者的褪黑素產生增加。Molina-Carballo等[38]研究了54例發熱和熱性驚厥的患兒，發現癲癇發作期間血清褪黑素水平升高。Guo等[39]報道了癲癇或復雜發熱性癲癇患兒的血清褪黑素水平降低。Yalyn等[40]的研究表明，與正常人群相比，夜間和日間復雜部分癲癇患者的褪黑素水平較低。最新研究發現癲癇患兒血液中褪黑素水平顯著低于正常兒童。癲癇患兒較正常兒童睡眠時間減少，睡眠效率下降，覺醒增加，睡眠潛伏期延長[2,41]。退黑素調節晝夜節律和抑制中樞神經系統的特性，有望在癲癇疾病中發揮重要作用。給癲癇模型大鼠補充褪黑素每日8 mg/kg，持續15天，可顯著減輕癲癇發作的嚴重程度，減少海馬CA1區神經元死亡[42]。其抗癲癇活性可能與褪黑素具有抗氧化活性、增加腦內GABA濃度、抑制鈣流入神經元以及減少神經元一氧化氮生成等有關。
2.4 腺苷
腺苷（Adenosine，A）及腺苷受體是體內重要的調節睡眠-覺醒周期的物質，腺苷及腺苷受體在不同的腦區可能對睡眠的影響不同，藥理學和遺傳學方法表明，腺苷通過激活Ca2+-ERK-AP-1和CREB/CRTC1-CRE通路，通過腺苷A1/C2A受體信號通路作用于生物鐘，從而調控時鐘基因Per1和Per2。這些信號通路匯聚并抑制了被光激活的相同通路。研究表明腺苷可以整合光和睡眠信號繼而調節睡眠及晝夜節律[43]。腺苷水平的升高被認為是通過抑制參與清醒和認知能力的神經元來促進睡眠的。因此，腺苷水平的降低可能是導致睡眠中斷的原因[44]。癲癇發作期間強烈的神經元活動導致神經膠質細胞和突觸囊泡釋放ATP，隨后被核苷酸酶分解為腺苷。細胞外腺苷的增加有助于限制過度興奮性，通過間接作用于離子通道，使神經元超極化而終止癲癇發作[45]。使用電生理和藥理技術測得癲癇小鼠海馬CA1區腺苷水平較正常小鼠的降低35%。海馬區腺苷水平的降低與較低的癲癇發作閾值相一致[46]。
腺苷受體在睡眠-覺醒中具有重要的調節作用。嗅結節（Olfactory tubercle，OT）是處理感覺信息的重要核團，OT表達豐富的A2A受體（A2ARs），通過化學遺傳學激活OTA2ARs可增加NREM睡眠，而阻斷A2ARs則會減少NREM睡眠[47]。在大鼠嗅球中顯微注射A2AR激動劑可抑制大鼠REM期睡眠，顯微注射A2AR拮抗劑則增加REM睡眠[48]。小鼠伏隔核（Nucleus accumben，NAc）腺苷水平升高可通過作用于A2ARs促進SWS，表明腺苷是激活NAcA2AR神經元的內源性活性物質，具有誘導SWS的能力[49]。
3 癲癇患者睡眠障礙治療
改善癲癇患者睡眠障礙的首要措施是控制癲癇發作。癲癇發作被認為是癲癇患者睡眠節律紊亂、失眠、日間嗜睡的主要因素。部分抗癲癇藥物在發揮抗癲癇作用的同時，可改善患者的睡眠狀況，但目前尚不清楚抗癲癇發作藥物作用于睡眠的具體機制。苯二氮卓類藥物是一種常用的抗癲癇、鎮靜、助睡眠藥物，已有研究表明給予苯二氮卓類藥物睡眠增加，尤其是NREM增加[50]。采用遞增療法給予左乙拉西坦，患者深睡眠和REM增加，NREM睡眠N1和N2期減少，睡眠效率提高。采用腦電超慢漲落分析儀檢測神經遞質，GABA、5-羥色胺較治療前升高，谷氨酸、ACh較治療前降低[51]。研究表明普瑞巴林、加巴噴丁等也可增加癲癇患者SWS及REM睡眠，改善睡眠片段化，提高患者的睡眠效率[52-54]。然而服用丙戊酸的患者雖然癲癇可控制良好，但卻出現SWS及REM睡眠減少，NREM睡眠N1期比例增加，睡眠效率降低，覺醒增加，睡眠片段化[55]，由此可見抗癲癇發作藥物對睡眠結構的影響可能并不是通過單純的控制癲癇發作從而影響睡眠結構。但目前抗癲癇發作藥物對睡眠影響的具體機制尚未可知。
除了應用抗癲癇發作藥物，癲癇患者睡眠障礙可使用非苯二氮卓類，近年來研究的褪黑素、褪黑素受體類藥物、食欲素受體拮抗劑等應用于癲癇睡眠障礙，可縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，調整晝夜節律[56-57]。目前正在臨床研究階段的藥物， GABAA 受體藥物，組胺受體藥物、5-羥色胺2A受體藥物，隨著研究的深入，人們對癲癇和睡眠機制進一步的了解，將會有更多的副作用少，效果好的藥物用于臨床。
4 小結與展望
睡眠和癲癇關系緊密且復雜，睡眠晝夜節律及睡眠質量對癲癇的控制有非常重要的影響，癲癇發作對患者睡眠同樣有非常重要的影響，但具體機制我們目前尚不清楚。在過去的幾十年，技術得到了迅猛的發展，在了解睡眠和癲癇的臨床和電生理方面已經取得了許多進展。隨著新技術的使用，我們發現越來越多的神經遞質、離子通道及離子濃度在癲癇與睡眠中起到橋梁作用。GABA、褪黑素、腺苷等可在發揮抗癲癇作用的同時調整睡眠結構。鈣離子通道、鈉離子通道等是目前廣泛應用的抗癲癇藥物作用靶點。Gizowski等[58]研究發現鈉離子濃度在晝夜節律中發揮重要作用，而細胞外鈉離子濃度的改變可能鈉離子通道活性，從而改變細胞電活動及電傳導。
越來越多的研究將會逐漸解開睡眠與癲癇之間復雜關系的面紗。我們也將研發更多有利于控制癲癇發作并且改善癲癇引起的不良睡眠的藥物。而改善患者的睡眠也被認為可以顯著改善患者癲癇發作的控制。未來的研究將通過多學科方法促進我們更好的理解癲癇發作和睡眠之間機制。神經遞質、激素、離子通道等可能是一種更好控制癲癇，改善患者生存質量的潛在新方法。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。