引用本文： 姜燕, 孔慶霞. Xq28區域新基因突變導致的智力殘疾/共濟失調癲癇一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 78-81. doi: 10.7507/2096-0247.202207011 復制
X連鎖智力殘疾綜合征（X-linked intellectual disability，XLID）是一種基因遺傳病，約占男性智力障礙（Intellectual disability，ID）的10%[1]。導致XLID病因有很多種，其中最常見的原因是X染色體的拷貝數變異，主要包括點突變（移碼、無義和錯義）、微缺失、重復和易位[2-3]。在拷貝數變異（Copy number variation，CNV）中最常見的是Xq28區域內的基因重復突變[2]。由于Xq28區域內含有豐富的基因，這些基因形成低拷貝重復序列（Low-copy repeat，LCR），在遺傳過程中，容易出現反復重排現象，最終導致不同的基因遺傳病，統稱為Xq28重復綜合征[4]。
Xq28重復綜合征臨床表型多種多樣，主要包括智力障礙、早發性肌張力降低、低眼壓、輕度面部發育畸形、言語障礙、共濟失調、反復呼吸道感染和進行性痙攣等[1, 3-5]。當患者Xq28區域出現大量重復基因時，臨床表現更為嚴重，包括小頭畸形、腦發育畸形、癲癇、發育遲緩、生殖器異常等等[4]。目前全世界所報道的案例中，臨床表型主要表現在男性患者中，而女性攜帶者通常無癥狀[6]，可能與X染色體的偏斜失活有關（>80：20），因為男性患者是半合子，女性攜帶者為雜合子。雜合子的女性會經歷含有復制或缺失的X染色體的偏斜失活，削弱了她們的臨床表型而不發病[7-9]。但也有部分女性攜帶者可表現出神經精神癥狀，如廣泛性焦慮、抑郁癥和強迫癥等[10]。
相關文獻報道，Xq28重復綜合征遺傳方式主要為X染色體連鎖隱性遺傳。通常男性患者的父親基因正常，患者的母親為重復基因攜帶者，即雜合子。在Xq28重復綜合征中，當母親為雜合子時，每次懷孕遺傳致病基因的機會是50%，則得到母親致病基因的兒子100%患病，女兒為致病基因攜帶者，則不患病。在臨床當中，若母親為致病基因攜帶者時，可利用產前診斷來確診Xq28重復綜合征[11]。
既往病例報道中，Xq28重復綜合征遺傳方式大多數為母系遺傳。在這篇文章中，我們利用全基因組測序，在一名患有認知功能障礙、言語障礙、智力低下、肌張力低下和癲癇的男孩中發現了Xq28區域重復變異。此外，還鑒定了該患者父母定量PCR(QPCR)分析，結果顯示，父母基因均為正常。該患者遺傳方式為自身基因突變，十分罕見。因此，本文主要分析新生突變的Xq28重復綜合征與母系遺傳在臨床表現、影像學、腦電圖之間的差異，并分析Xq28區域所含突變的基因會導致哪些臨床表型，進而幫助臨床醫生對該疾病認識及提供更專業的遺傳咨詢，盡早對疾病進行準確的診斷，改善患者的預后。
病例資料 患者 男，5歲。因“發作性歪倒在地2個月余”于濟寧醫學院附屬醫院兒科就診。約2個月前經常出現歪倒在地，雙下肢突然無力，伴頭部下垂，繼之向前摔倒或坐在地上，數秒鐘自行緩解，有時表現為手抖動、瞪視，每天發作3～5次左右。院外未系統診治。自小智力低下，至今不會說話，不能獨立行走，需他人扶持，伴有認知功能障礙，注意力差。患兒足月順產，父母體健，非近親結婚。母孕期平順，否認圍生期缺氧窒息史。既往2018年、2019年因“支氣管肺炎”于我院兒科住院治療。否認傳染病史、家族遺傳病史。
體格檢查：神志清，精神可，言語不能，頸軟，無抵抗，豎頸較差，顱神經未見異常，四肢肌張力降低，肌力5-級，雙巴氏征陰性。
輔助檢查：血常規、電解質、肝功、腎功、血糖、血丙戊酸鈉濃度等均大致在正常范圍內。視頻腦電圖示異常兒童腦電圖，各導聯廣泛性尖慢、棘慢，多棘波綜合波，片斷性高度失律（睡眠期）（圖1）。外院顱腦磁共振成像提示：① Dandy-Walker綜合征；② 透明隔囊腫； ③ 側腦室后角異常信號（圖2）。我院顱腦磁共振成像+癲癇序列提示：① 雙側側腦室三角區周圍異常信號：考慮髓鞘發育不全、血管周圍間隙擴張，較前略進展；② 透明隔腔增寬，較前相仿；雙側顳部腦外間隙增寬，較前減輕；③ 腦室系統略擴大及大枕大池，變異型Dandy-Walker待排，較前相仿；④ 副鼻竇炎、腺樣體肥大。小兒神經心理測試提示反應差、合作差、注意力及情緒一般。嬰兒-初中生社會生活能力心理提示重度異常。
圖1
患兒腦電圖
圖2
患兒頭部磁共振成像
征得患兒監護人知情同意后，抽取患兒靜脈血，行低深度全基因組測序技術進行基因檢測，由北京康旭醫學檢驗所完成。結果顯示患兒Ｘ染色體長臂Xq28區域存在重復，重復片段長度為0.42 Mb，seq［GRCh37/hg19］Xq28（153,205,141-153,624,207）x2，即患兒X染色體長臂2區8帶存在2個拷貝的重復片段，重復片段定位于153,205,141-153,624,207，該區域包含OMIM基因庫中AVPR2基因（編號：300538）等在內的3個基因：OPN1LW、OPN1MW、EMD，和臨床上于該疾病相關的致病基因：MECP2、FLNA、HCFC1，涉及 Xq28 重復綜合征疾病區域。根據患兒臨床表現及相關輔助檢查，結合基因組測序分析結果，確診為Xq28重復綜合征。后對其父母相應基因通過拷貝數變異驗證（qPCR-SYBR Green I 染料法），報告顯示患兒父母基因均正常，并未發現上述基因變異，該變異為新生變異（De novo）。
討論 在Xq28重復綜合征中，不同基因發生突變所產生的的臨床表型也不相同。查閱現有病例報道后，主要包括MECP2、L1CAM、FLNA、GDI1、IKBKG、IRAK1等[2, 12]。其中MECP2基因重復所致MECP2重復綜合征（MECP2 duplication syndrome，MECP2DS）最為常見。本例患兒Xq28區域重復基因主要為MECP2、FLNA及HCFC1。
MECP2基因位于Xq28區域，為甲基化CpG結合蛋白家族的一員，其主要功能為編碼MECP2蛋白。MECP2蛋白是一種染色體蛋白，專門與甲基化的DNA結合, 并將組蛋白去乙酰化酶，和SIN3a等輔助抑制蛋白招募到靶基因的啟動子上發揮作用[6, 13]。相關研究表明，重復的MECP2基因會抑制甲基化啟動子的轉錄，進而導致小鼠和人類中的X染色體失活[14]。MECP2基因作為轉錄抑制或激活因子，具有控制染色質結構和調節RNA剪接的功能，是大腦發育中突觸和神經元可塑性調節器[3]。所以該蛋白的上調和下調都會導致重疊的神經功能障礙，因此在神經發育和成年期，MECP2的水平受到嚴格的調控[15]。疾病表型不同是由突變區域的一個或多個敏感基因的表達降低或升高所引起的[16]。即當MECP2基因片段或拷貝數發生重復時，其所表達的蛋白在體內上調，則導致MECP2DS疾病的發生。另外MECP2基因功能缺失突變是大多數Rett綜合征的原因[17]。
1999年Lubs等[18]首次報道了X連鎖MECP2DS這一疾病。具體臨床表現包括全面發育落后、中度到重度智力低下、語言匱乏甚至終身無語言、伴孤獨癥樣表現，癲癇發作、早發肌張力低下、面部畸形、低眼壓、行走困難、易反復感染、長期便秘、喂養困難、異常[19, 20]。查閱相關文獻，還報道了一例促性腺激素依賴性性早熟的患者[21]。多數患者影像學表現也具有一定的特點，如深部白質信號異常、胼胝體異常、腦萎縮、隔腔持續存在、小腦萎縮、白質體積縮小、血管周圍間隙擴張等[22]。本例患兒存在MECP2基因重復，臨床表型主要為言語障礙、智力低下、早發肌張力低、癲癇，符合MECP2DS的臨床表型。影像學方面除透明隔囊腫、血管周圍間隙擴張符合上述特點外，還具Dandy-Walker綜合征：腦室系統略擴大及大枕大池、側腦室后角異常信號等。據報道，90%以上MECP2DS的兒童在他們進入青春期時會經歷癲癇發生，高達75%的患者可能發展為難治性癲癇。嚴重的癲癇腦病表現為晚發性痙攣、肌陣攣-不穩定癲癇或Lennox-Gastaut綜合征。頭部或軀干突然失去張力是最具代表性的發作類型。全身性強直陣攣發作罕見。典型的發作間期腦電圖表現為異常的背景活動，表現為以額顳部占優勢的廣泛性慢波非同步放電。睡眠期腦電圖也顯示異常的背景活動，紡錘波和K波群的形態和波幅經常異常[23]。本例患兒癲癇發作表現為雙下肢突發無力，伴頭部下垂，繼之向前摔倒或坐在地上，類似“點頭”，視頻腦電圖表現為發作間期清醒狀態下，各導聯廣泛中高幅尖慢、棘慢、多棘慢綜合波散發、簇發或連續發放；睡眠狀態下，各導聯廣泛性尖慢、多棘波綜合波，片斷性高度失律（睡眠期），也是比較符合上述特點。
絲蛋白A（filamin A，FLNA），一種參與細胞骨架重組以影響細胞遷移的肌動蛋白結合蛋白，在神經元遷移中發揮重要作用。X連鎖FLNA基因的突變可導致多發性畸形和神經元遷移異常介導的神經系統疾病腦室周圍異位，進而影響智力[6]。還可以導致耳腭指綜合征I（OMIM 311300）或II（OMIM 304120）、額干骺端發育不良（OMIM 305620）或梅爾尼克-針葉綜合征（OMIM 309350）[16]。有文獻還報道個別案例FLNA基因重復突變會導致腸道功能障礙，主要表現為嚴重便秘及假性腸梗阻[24]，本例患兒發育不良及智力低下，猜測可與此基因重復有關。
HCFC1基因突變主要特征為神經癥狀，包括頑固性癲癇、癲癇發作、嚴重的發育延遲及智力障礙等[6]。本例患兒智力低下猜測與此基因重復突變有關。
Xq28重復綜合征目前無有效手段進行治療，只能對癥處理，產前診斷及遺傳咨詢在此病預防方面越來越重要。因為大多數女性為無癥狀攜帶者，篩選起來十分困難，需要對攜帶Xq28重復的高危女性的表型進行大規模流行病學研究，以確定與Xq28重復相關的癥狀在女性中的出現頻率，并為家庭提供更準確的風險評估，以便進行遺傳和產前咨詢[10]。染色體核型分析及基因芯片分析有助于臨床分析胎兒出生后預后[25]。所以在臨床中一定要注重遺傳咨詢和產前診斷，才能從根源預防此疾病的發生，減少家庭及社會負擔。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
X連鎖智力殘疾綜合征（X-linked intellectual disability，XLID）是一種基因遺傳病，約占男性智力障礙（Intellectual disability，ID）的10%[1]。導致XLID病因有很多種，其中最常見的原因是X染色體的拷貝數變異，主要包括點突變（移碼、無義和錯義）、微缺失、重復和易位[2-3]。在拷貝數變異（Copy number variation，CNV）中最常見的是Xq28區域內的基因重復突變[2]。由于Xq28區域內含有豐富的基因，這些基因形成低拷貝重復序列（Low-copy repeat，LCR），在遺傳過程中，容易出現反復重排現象，最終導致不同的基因遺傳病，統稱為Xq28重復綜合征[4]。
Xq28重復綜合征臨床表型多種多樣，主要包括智力障礙、早發性肌張力降低、低眼壓、輕度面部發育畸形、言語障礙、共濟失調、反復呼吸道感染和進行性痙攣等[1, 3-5]。當患者Xq28區域出現大量重復基因時，臨床表現更為嚴重，包括小頭畸形、腦發育畸形、癲癇、發育遲緩、生殖器異常等等[4]。目前全世界所報道的案例中，臨床表型主要表現在男性患者中，而女性攜帶者通常無癥狀[6]，可能與X染色體的偏斜失活有關（>80：20），因為男性患者是半合子，女性攜帶者為雜合子。雜合子的女性會經歷含有復制或缺失的X染色體的偏斜失活，削弱了她們的臨床表型而不發病[7-9]。但也有部分女性攜帶者可表現出神經精神癥狀，如廣泛性焦慮、抑郁癥和強迫癥等[10]。
相關文獻報道，Xq28重復綜合征遺傳方式主要為X染色體連鎖隱性遺傳。通常男性患者的父親基因正常，患者的母親為重復基因攜帶者，即雜合子。在Xq28重復綜合征中，當母親為雜合子時，每次懷孕遺傳致病基因的機會是50%，則得到母親致病基因的兒子100%患病，女兒為致病基因攜帶者，則不患病。在臨床當中，若母親為致病基因攜帶者時，可利用產前診斷來確診Xq28重復綜合征[11]。
既往病例報道中，Xq28重復綜合征遺傳方式大多數為母系遺傳。在這篇文章中，我們利用全基因組測序，在一名患有認知功能障礙、言語障礙、智力低下、肌張力低下和癲癇的男孩中發現了Xq28區域重復變異。此外，還鑒定了該患者父母定量PCR(QPCR)分析，結果顯示，父母基因均為正常。該患者遺傳方式為自身基因突變，十分罕見。因此，本文主要分析新生突變的Xq28重復綜合征與母系遺傳在臨床表現、影像學、腦電圖之間的差異，并分析Xq28區域所含突變的基因會導致哪些臨床表型，進而幫助臨床醫生對該疾病認識及提供更專業的遺傳咨詢，盡早對疾病進行準確的診斷，改善患者的預后。
病例資料 患者 男，5歲。因“發作性歪倒在地2個月余”于濟寧醫學院附屬醫院兒科就診。約2個月前經常出現歪倒在地，雙下肢突然無力，伴頭部下垂，繼之向前摔倒或坐在地上，數秒鐘自行緩解，有時表現為手抖動、瞪視，每天發作3～5次左右。院外未系統診治。自小智力低下，至今不會說話，不能獨立行走，需他人扶持，伴有認知功能障礙，注意力差。患兒足月順產，父母體健，非近親結婚。母孕期平順，否認圍生期缺氧窒息史。既往2018年、2019年因“支氣管肺炎”于我院兒科住院治療。否認傳染病史、家族遺傳病史。
體格檢查：神志清，精神可，言語不能，頸軟，無抵抗，豎頸較差，顱神經未見異常，四肢肌張力降低，肌力5-級，雙巴氏征陰性。
輔助檢查：血常規、電解質、肝功、腎功、血糖、血丙戊酸鈉濃度等均大致在正常范圍內。視頻腦電圖示異常兒童腦電圖，各導聯廣泛性尖慢、棘慢，多棘波綜合波，片斷性高度失律（睡眠期）（圖1）。外院顱腦磁共振成像提示：① Dandy-Walker綜合征；② 透明隔囊腫； ③ 側腦室后角異常信號（圖2）。我院顱腦磁共振成像+癲癇序列提示：① 雙側側腦室三角區周圍異常信號：考慮髓鞘發育不全、血管周圍間隙擴張，較前略進展；② 透明隔腔增寬，較前相仿；雙側顳部腦外間隙增寬，較前減輕；③ 腦室系統略擴大及大枕大池，變異型Dandy-Walker待排，較前相仿；④ 副鼻竇炎、腺樣體肥大。小兒神經心理測試提示反應差、合作差、注意力及情緒一般。嬰兒-初中生社會生活能力心理提示重度異常。
圖1
患兒腦電圖
圖2
患兒頭部磁共振成像
征得患兒監護人知情同意后，抽取患兒靜脈血，行低深度全基因組測序技術進行基因檢測，由北京康旭醫學檢驗所完成。結果顯示患兒Ｘ染色體長臂Xq28區域存在重復，重復片段長度為0.42 Mb，seq［GRCh37/hg19］Xq28（153,205,141-153,624,207）x2，即患兒X染色體長臂2區8帶存在2個拷貝的重復片段，重復片段定位于153,205,141-153,624,207，該區域包含OMIM基因庫中AVPR2基因（編號：300538）等在內的3個基因：OPN1LW、OPN1MW、EMD，和臨床上于該疾病相關的致病基因：MECP2、FLNA、HCFC1，涉及 Xq28 重復綜合征疾病區域。根據患兒臨床表現及相關輔助檢查，結合基因組測序分析結果，確診為Xq28重復綜合征。后對其父母相應基因通過拷貝數變異驗證（qPCR-SYBR Green I 染料法），報告顯示患兒父母基因均正常，并未發現上述基因變異，該變異為新生變異（De novo）。
討論 在Xq28重復綜合征中，不同基因發生突變所產生的的臨床表型也不相同。查閱現有病例報道后，主要包括MECP2、L1CAM、FLNA、GDI1、IKBKG、IRAK1等[2, 12]。其中MECP2基因重復所致MECP2重復綜合征（MECP2 duplication syndrome，MECP2DS）最為常見。本例患兒Xq28區域重復基因主要為MECP2、FLNA及HCFC1。
MECP2基因位于Xq28區域，為甲基化CpG結合蛋白家族的一員，其主要功能為編碼MECP2蛋白。MECP2蛋白是一種染色體蛋白，專門與甲基化的DNA結合, 并將組蛋白去乙酰化酶，和SIN3a等輔助抑制蛋白招募到靶基因的啟動子上發揮作用[6, 13]。相關研究表明，重復的MECP2基因會抑制甲基化啟動子的轉錄，進而導致小鼠和人類中的X染色體失活[14]。MECP2基因作為轉錄抑制或激活因子，具有控制染色質結構和調節RNA剪接的功能，是大腦發育中突觸和神經元可塑性調節器[3]。所以該蛋白的上調和下調都會導致重疊的神經功能障礙，因此在神經發育和成年期，MECP2的水平受到嚴格的調控[15]。疾病表型不同是由突變區域的一個或多個敏感基因的表達降低或升高所引起的[16]。即當MECP2基因片段或拷貝數發生重復時，其所表達的蛋白在體內上調，則導致MECP2DS疾病的發生。另外MECP2基因功能缺失突變是大多數Rett綜合征的原因[17]。
1999年Lubs等[18]首次報道了X連鎖MECP2DS這一疾病。具體臨床表現包括全面發育落后、中度到重度智力低下、語言匱乏甚至終身無語言、伴孤獨癥樣表現，癲癇發作、早發肌張力低下、面部畸形、低眼壓、行走困難、易反復感染、長期便秘、喂養困難、異常[19, 20]。查閱相關文獻，還報道了一例促性腺激素依賴性性早熟的患者[21]。多數患者影像學表現也具有一定的特點，如深部白質信號異常、胼胝體異常、腦萎縮、隔腔持續存在、小腦萎縮、白質體積縮小、血管周圍間隙擴張等[22]。本例患兒存在MECP2基因重復，臨床表型主要為言語障礙、智力低下、早發肌張力低、癲癇，符合MECP2DS的臨床表型。影像學方面除透明隔囊腫、血管周圍間隙擴張符合上述特點外，還具Dandy-Walker綜合征：腦室系統略擴大及大枕大池、側腦室后角異常信號等。據報道，90%以上MECP2DS的兒童在他們進入青春期時會經歷癲癇發生，高達75%的患者可能發展為難治性癲癇。嚴重的癲癇腦病表現為晚發性痙攣、肌陣攣-不穩定癲癇或Lennox-Gastaut綜合征。頭部或軀干突然失去張力是最具代表性的發作類型。全身性強直陣攣發作罕見。典型的發作間期腦電圖表現為異常的背景活動，表現為以額顳部占優勢的廣泛性慢波非同步放電。睡眠期腦電圖也顯示異常的背景活動，紡錘波和K波群的形態和波幅經常異常[23]。本例患兒癲癇發作表現為雙下肢突發無力，伴頭部下垂，繼之向前摔倒或坐在地上，類似“點頭”，視頻腦電圖表現為發作間期清醒狀態下，各導聯廣泛中高幅尖慢、棘慢、多棘慢綜合波散發、簇發或連續發放；睡眠狀態下，各導聯廣泛性尖慢、多棘波綜合波，片斷性高度失律（睡眠期），也是比較符合上述特點。
絲蛋白A（filamin A，FLNA），一種參與細胞骨架重組以影響細胞遷移的肌動蛋白結合蛋白，在神經元遷移中發揮重要作用。X連鎖FLNA基因的突變可導致多發性畸形和神經元遷移異常介導的神經系統疾病腦室周圍異位，進而影響智力[6]。還可以導致耳腭指綜合征I（OMIM 311300）或II（OMIM 304120）、額干骺端發育不良（OMIM 305620）或梅爾尼克-針葉綜合征（OMIM 309350）[16]。有文獻還報道個別案例FLNA基因重復突變會導致腸道功能障礙，主要表現為嚴重便秘及假性腸梗阻[24]，本例患兒發育不良及智力低下，猜測可與此基因重復有關。
HCFC1基因突變主要特征為神經癥狀，包括頑固性癲癇、癲癇發作、嚴重的發育延遲及智力障礙等[6]。本例患兒智力低下猜測與此基因重復突變有關。
Xq28重復綜合征目前無有效手段進行治療，只能對癥處理，產前診斷及遺傳咨詢在此病預防方面越來越重要。因為大多數女性為無癥狀攜帶者，篩選起來十分困難，需要對攜帶Xq28重復的高危女性的表型進行大規模流行病學研究，以確定與Xq28重復相關的癥狀在女性中的出現頻率，并為家庭提供更準確的風險評估，以便進行遺傳和產前咨詢[10]。染色體核型分析及基因芯片分析有助于臨床分析胎兒出生后預后[25]。所以在臨床中一定要注重遺傳咨詢和產前診斷，才能從根源預防此疾病的發生，減少家庭及社會負擔。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
