引用本文： 陳辰, 鄒麗萍, 高敬, 陳健, 王靜. SPTAN1基因變異所致早發性癲癇性腦病一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 69-73. doi: 10.7507/2096-0247.202207009 復制
早發性癲癇性腦病（Early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）是一種嚴重的兒童神經系統疾病，指在新生兒期或嬰兒早期出現的持續反復癲癇發作伴異常腦電活動,從而導致進行性認知,運動全面發育落后[1-2]。EOEE 可能與腦畸形、代謝紊亂或遺傳缺陷有關。近年來，隨著基因檢測技術的深入發展，EOEE的致病基因，如STXBP1，KCNQ2，SCN2A，SCN8A等已多被報導[3]，目前也認為很大一部分隱源性EOEE也為有待發掘的單基因疾病[4-5]。本案例所報道的SPTAN1基因c.6908-6916dup/p.D2303-L2305dup 雜合變異所致，是新發變異，在國內尚未見報道。
病例資料 患兒 男，6月齡28天，因“生后發育落后，點頭樣發作 6月余”于2021年11月就診于中國人民解放軍總醫院兒科學部第一醫學中心兒科。患兒生后呈特殊面容、小頭畸形、喉喘鳴、易激惹，生后20天出現發作性雙下肢強直伴抖動數秒。42天體檢發現不追視、不追聽。腦電圖提示異常，醒睡各期、雙側枕區棘慢波/尖慢波，可波及臨近導聯。顱腦核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）提示：雙側頂枕葉髓質略少，部分稍長T2信號；腦白質髓鞘化落后；部分腦腔隙較寬。出生后2月齡15天患兒發作性哭鬧，伴點頭擁抱樣動作，有時雙下肢強直，或仰頭上肢外展，每日十余次。發育無進步，豎頭不穩，出現喂養困難。腦電圖提示發作間期不典型高度失律，監測到數次痙攣發作，明確診斷為嬰兒痙攣癥。血、尿代謝篩查未見異常。予托吡酯片口服無效，發作增多并成串，每串5～20余次，每日3～6串。加用丙戊酸鈉口服溶液治療，成串發作消失，單次痙攣發作，每日20余次。核心家系全外顯子組測序顯示：SPTAN1 NM-001130438.2 c.6908-6916dup/p.D2303-L2305dup 雜合疑似致病（Likely pathogenic，LP）常染色體顯性（Autosomal dominant，AD）新生突變。患兒為第2胎第1產，第一胎胚胎停育。母孕期患妊娠期甲狀腺功能減低，口服左甲狀腺素鈉片控制良好，孕6個月胎兒超聲提示側腦室增寬。評估孕周小于實際孕周1周。足月順產（40+5周），出生體重2.9 kg，無出生窒息。生后混合喂養，近4個月食量減少、體重不增。發育落后，5月齡短暫豎頭，6月齡靠坐、不能翻身、無追聲追視。父母非近親婚配，否認家族性遺傳病史。詳見圖1～5。
圖1
SPTAN1基因變異患兒外貌特征
顱骨發育不平整，頭頂有凹凸不平感、小頭（頭圍40 cm）、前額窄且突出、眼距寬、鼻梁扁平、帳篷唇（已獲監護人授權的患兒肖像權）
圖2
SPTAN1基因變異患兒頭顱MRI
MRI提示：蛛網膜下腔增寬，腦室擴大
圖3
SPTAN1基因變異患兒及其父母SPTAN1基因Sanger測序
Sanger測序提示：
圖4
SPTAN1基因變異患兒腦電圖
腦電圖提示：多灶性癲癇樣放電，伴高峰失律
圖5
ACTH聯合硫酸鎂治療3周后腦電圖
腦電圖提示：多灶性癲癇樣放電，無高峰失律
入院體格檢查：身高 64 cm，體重5.9 kg，顱骨外觀不規整，小頭（頭圍40 cm）、前額窄而突出、眼距寬、鼻梁扁平、帳篷唇、高腭弓。可聞喉鳴音，肺部未聞及濕羅音，心腹無異常，四肢無畸形，不自主活動多，雙上肢肌張力無異常，雙下肢肌張力減低。
診療過程及隨訪：患兒于2021年11月予以促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）聯合硫酸鎂靜滴治療21天。同時繼續口服抗癲癇發作藥物托吡酯片、丙戊酸鈉口服溶液治療。ACTH治療呈部分有效，發作次數減少約30%，腦電圖高峰失律有改善。加用氨己烯酸片治療2個月時，痙攣發作減少為每日3～4次，出現不自主咧嘴張口或左上肢上抬，發作每日15～20次，經視頻腦電圖排除癲癇發作性事件，考慮為不自主運動，但精神運動發育仍無明顯進步。建議嘗試生酮治療，因患兒喂養困難，家屬暫拒絕，現小兒神經內科門診定期隨診中。
討論 本患兒全外顯子組基因檢測發現SPTAN1基因的新發雜合變異，NM_001130438.2: c.6908_6916dup（p.D2303_L2305dup）。即編碼區第6908_6916位堿基重復，該變異導致編碼蛋白的第2303_2305位氨基酸重復。該基因位點的變異經mutation taster預測為致病。SPTAN1基因與常染色體顯性遺傳的發育性和癲癇性腦病5型的發生相關。主要特征為小頭畸形、喂養困難、精神運動及智力發育嚴重受損，腦性癱瘓，癲癇發作，腦電圖高峰失律，顱腦MRI顯示腦干和小腦萎縮，髓鞘形成不良。除一例房間隔缺損的報道外，未發現內臟器官受累[5]。本例的c.6908_6916dup（p.D2303_L2305dup）為人類遺傳疾病突變數據庫（Human gene mutation database，HGMD）收錄的已知變異，曾報道一例West綜合征伴腦髓鞘發育不良的患兒檢出此雜合新生變異。本例發現的突變與已報道病例相似，本患兒臨床電生理特征及影像均與SPTAN1基因相關腦病相符，考慮致病性變異。該患兒前額窄突、眼距寬、鼻梁扁平、帳篷唇等面容特點未有文獻報道。
SPTAN1編碼蛋白為血影蛋白，是穩定和激活膜通道、受體和轉運蛋白的結構平臺[6-7]。由α和β亞基組成的柔性長分子，兩個亞基鏈反向平行排列成異二聚體, 兩個異二聚體連接成四聚體[8]。其中α-II血影蛋白在非紅細胞中表達，在保持有髓軸突的完整性中起重要作用，因此也解釋了影像學的特征[9-10]。目前研究結果表明，SPTAN1單倍體不會導致癲癇性腦病或腦干小腦病變，特定位置的框內SPTAN1突變才能顯性負向的導致特定表型即SPTAN1腦病[7]。SPTAN1框內突變也被認為可導致癲癇性腦病和不自主運動[8]，本例存在不自在運動情況，不自主咧嘴張口及肢體動作，視頻腦電圖可排除癲癇發作性事件。
截至2021年12月，共有14例因SPTAN1基因變異所致的嬰兒癲癇性腦病患兒被報道[5, 11-12] ，其中 13 例患有嚴重的神經發育障礙，4 例在幼兒期死亡，其中1例表現為嚴重的神經發育障礙，包括小頭畸形、智力障礙、癲癇發作、聽力和視力喪失、胼胝體發育不全和小腦發育不全。有影像學研究表明，神經損傷和癲癇的嚴重程度與結構異常以及突變類型和位置相關。
在這14例SPTAN1基因變異所致的嬰兒癲癇性腦病患兒中確診為WEST綜合征的共10例。他們具有7種不同類型的框內突變[5, 11-13]，分別為：c.6619_6621del p.(Glu2207del);c.6622_6624del p.(Asn2208del) De novo;c.6811G>A p.(Glu2271Lys) De novo;c.6908_6916dup p.(Asp2303_2305dup) De novo;c.6907_6915dup p.(Asp2303_2305dup) De novo;c.6910_6918del p.(Gln2304_Gly2306del) De novo;c.6923_6928dupp.(Arg2308_Met2309dup) De novo。患兒均有不同形式的痙攣發作。
這10例West綜合征的患兒中7例具有詳細病歷資料[5, 11]。其中6例嬰兒早期（3周～3月齡）診斷了West綜合征，均有痙攣發作，還伴其他發作形式，2例肌陣攣發作、3例強直發作、1例新生兒期全面性癲癇發作。均為足月出生，無窒息，出生體重、身長均正常，均出現小頭畸形。腦電圖均高峰失律，頭顱影像提示嚴重的髓鞘、胼胝體發育不全、皮質、腦干和小腦萎縮。1例患兒在兒童時期出現難治性全面性癲癇。
各種抗癲癇發作藥物和激素療法均無法完全控制SPTAN1相關的癲癇發作[5, 11]。有報道ACTH治療（2例），生酮飲食（1例）部分有效。1例2歲發病的全身性強直陣攣發作和失神發作的患兒，丙戊酸治療有效。本案例患兒先口服抗癲癇發作藥物托吡酯效果不佳，聯合丙戊酸鈉后部分有效，ACTH聯合硫酸鎂靜滴3周、并添加氨己烯酸治療，抽搐發作程度有所減輕，腦電圖高峰失律有改善，可作為抗癲癇發作藥物選擇方案的推薦。
綜上，根據特殊面容，特征性臨床表現及影像學改變特點，均可提示及時進行基因檢測，結合SPTAN1基因突變的致病性分析，可做出正確診斷，抗癲癇發作藥物難以終止癲癇發作，建議選擇靜脈用ACTH聯合硫酸鎂、氨己烯酸片、丙戊酸鈉等藥物。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
早發性癲癇性腦病（Early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）是一種嚴重的兒童神經系統疾病，指在新生兒期或嬰兒早期出現的持續反復癲癇發作伴異常腦電活動,從而導致進行性認知,運動全面發育落后[1-2]。EOEE 可能與腦畸形、代謝紊亂或遺傳缺陷有關。近年來，隨著基因檢測技術的深入發展，EOEE的致病基因，如STXBP1，KCNQ2，SCN2A，SCN8A等已多被報導[3]，目前也認為很大一部分隱源性EOEE也為有待發掘的單基因疾病[4-5]。本案例所報道的SPTAN1基因c.6908-6916dup/p.D2303-L2305dup 雜合變異所致，是新發變異，在國內尚未見報道。
病例資料 患兒 男，6月齡28天，因“生后發育落后，點頭樣發作 6月余”于2021年11月就診于中國人民解放軍總醫院兒科學部第一醫學中心兒科。患兒生后呈特殊面容、小頭畸形、喉喘鳴、易激惹，生后20天出現發作性雙下肢強直伴抖動數秒。42天體檢發現不追視、不追聽。腦電圖提示異常，醒睡各期、雙側枕區棘慢波/尖慢波，可波及臨近導聯。顱腦核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）提示：雙側頂枕葉髓質略少，部分稍長T2信號；腦白質髓鞘化落后；部分腦腔隙較寬。出生后2月齡15天患兒發作性哭鬧，伴點頭擁抱樣動作，有時雙下肢強直，或仰頭上肢外展，每日十余次。發育無進步，豎頭不穩，出現喂養困難。腦電圖提示發作間期不典型高度失律，監測到數次痙攣發作，明確診斷為嬰兒痙攣癥。血、尿代謝篩查未見異常。予托吡酯片口服無效，發作增多并成串，每串5～20余次，每日3～6串。加用丙戊酸鈉口服溶液治療，成串發作消失，單次痙攣發作，每日20余次。核心家系全外顯子組測序顯示：SPTAN1 NM-001130438.2 c.6908-6916dup/p.D2303-L2305dup 雜合疑似致病（Likely pathogenic，LP）常染色體顯性（Autosomal dominant，AD）新生突變。患兒為第2胎第1產，第一胎胚胎停育。母孕期患妊娠期甲狀腺功能減低，口服左甲狀腺素鈉片控制良好，孕6個月胎兒超聲提示側腦室增寬。評估孕周小于實際孕周1周。足月順產（40+5周），出生體重2.9 kg，無出生窒息。生后混合喂養，近4個月食量減少、體重不增。發育落后，5月齡短暫豎頭，6月齡靠坐、不能翻身、無追聲追視。父母非近親婚配，否認家族性遺傳病史。詳見圖1～5。
圖1
SPTAN1基因變異患兒外貌特征
顱骨發育不平整，頭頂有凹凸不平感、小頭（頭圍40 cm）、前額窄且突出、眼距寬、鼻梁扁平、帳篷唇（已獲監護人授權的患兒肖像權）
圖2
SPTAN1基因變異患兒頭顱MRI
MRI提示：蛛網膜下腔增寬，腦室擴大
圖3
SPTAN1基因變異患兒及其父母SPTAN1基因Sanger測序
Sanger測序提示：
圖4
SPTAN1基因變異患兒腦電圖
腦電圖提示：多灶性癲癇樣放電，伴高峰失律
圖5
ACTH聯合硫酸鎂治療3周后腦電圖
腦電圖提示：多灶性癲癇樣放電，無高峰失律
入院體格檢查：身高 64 cm，體重5.9 kg，顱骨外觀不規整，小頭（頭圍40 cm）、前額窄而突出、眼距寬、鼻梁扁平、帳篷唇、高腭弓。可聞喉鳴音，肺部未聞及濕羅音，心腹無異常，四肢無畸形，不自主活動多，雙上肢肌張力無異常，雙下肢肌張力減低。
診療過程及隨訪：患兒于2021年11月予以促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）聯合硫酸鎂靜滴治療21天。同時繼續口服抗癲癇發作藥物托吡酯片、丙戊酸鈉口服溶液治療。ACTH治療呈部分有效，發作次數減少約30%，腦電圖高峰失律有改善。加用氨己烯酸片治療2個月時，痙攣發作減少為每日3～4次，出現不自主咧嘴張口或左上肢上抬，發作每日15～20次，經視頻腦電圖排除癲癇發作性事件，考慮為不自主運動，但精神運動發育仍無明顯進步。建議嘗試生酮治療，因患兒喂養困難，家屬暫拒絕，現小兒神經內科門診定期隨診中。
討論 本患兒全外顯子組基因檢測發現SPTAN1基因的新發雜合變異，NM_001130438.2: c.6908_6916dup（p.D2303_L2305dup）。即編碼區第6908_6916位堿基重復，該變異導致編碼蛋白的第2303_2305位氨基酸重復。該基因位點的變異經mutation taster預測為致病。SPTAN1基因與常染色體顯性遺傳的發育性和癲癇性腦病5型的發生相關。主要特征為小頭畸形、喂養困難、精神運動及智力發育嚴重受損，腦性癱瘓，癲癇發作，腦電圖高峰失律，顱腦MRI顯示腦干和小腦萎縮，髓鞘形成不良。除一例房間隔缺損的報道外，未發現內臟器官受累[5]。本例的c.6908_6916dup（p.D2303_L2305dup）為人類遺傳疾病突變數據庫（Human gene mutation database，HGMD）收錄的已知變異，曾報道一例West綜合征伴腦髓鞘發育不良的患兒檢出此雜合新生變異。本例發現的突變與已報道病例相似，本患兒臨床電生理特征及影像均與SPTAN1基因相關腦病相符，考慮致病性變異。該患兒前額窄突、眼距寬、鼻梁扁平、帳篷唇等面容特點未有文獻報道。
SPTAN1編碼蛋白為血影蛋白，是穩定和激活膜通道、受體和轉運蛋白的結構平臺[6-7]。由α和β亞基組成的柔性長分子，兩個亞基鏈反向平行排列成異二聚體, 兩個異二聚體連接成四聚體[8]。其中α-II血影蛋白在非紅細胞中表達，在保持有髓軸突的完整性中起重要作用，因此也解釋了影像學的特征[9-10]。目前研究結果表明，SPTAN1單倍體不會導致癲癇性腦病或腦干小腦病變，特定位置的框內SPTAN1突變才能顯性負向的導致特定表型即SPTAN1腦病[7]。SPTAN1框內突變也被認為可導致癲癇性腦病和不自主運動[8]，本例存在不自在運動情況，不自主咧嘴張口及肢體動作，視頻腦電圖可排除癲癇發作性事件。
截至2021年12月，共有14例因SPTAN1基因變異所致的嬰兒癲癇性腦病患兒被報道[5, 11-12] ，其中 13 例患有嚴重的神經發育障礙，4 例在幼兒期死亡，其中1例表現為嚴重的神經發育障礙，包括小頭畸形、智力障礙、癲癇發作、聽力和視力喪失、胼胝體發育不全和小腦發育不全。有影像學研究表明，神經損傷和癲癇的嚴重程度與結構異常以及突變類型和位置相關。
在這14例SPTAN1基因變異所致的嬰兒癲癇性腦病患兒中確診為WEST綜合征的共10例。他們具有7種不同類型的框內突變[5, 11-13]，分別為：c.6619_6621del p.(Glu2207del);c.6622_6624del p.(Asn2208del) De novo;c.6811G>A p.(Glu2271Lys) De novo;c.6908_6916dup p.(Asp2303_2305dup) De novo;c.6907_6915dup p.(Asp2303_2305dup) De novo;c.6910_6918del p.(Gln2304_Gly2306del) De novo;c.6923_6928dupp.(Arg2308_Met2309dup) De novo。患兒均有不同形式的痙攣發作。
這10例West綜合征的患兒中7例具有詳細病歷資料[5, 11]。其中6例嬰兒早期（3周～3月齡）診斷了West綜合征，均有痙攣發作，還伴其他發作形式，2例肌陣攣發作、3例強直發作、1例新生兒期全面性癲癇發作。均為足月出生，無窒息，出生體重、身長均正常，均出現小頭畸形。腦電圖均高峰失律，頭顱影像提示嚴重的髓鞘、胼胝體發育不全、皮質、腦干和小腦萎縮。1例患兒在兒童時期出現難治性全面性癲癇。
各種抗癲癇發作藥物和激素療法均無法完全控制SPTAN1相關的癲癇發作[5, 11]。有報道ACTH治療（2例），生酮飲食（1例）部分有效。1例2歲發病的全身性強直陣攣發作和失神發作的患兒，丙戊酸治療有效。本案例患兒先口服抗癲癇發作藥物托吡酯效果不佳，聯合丙戊酸鈉后部分有效，ACTH聯合硫酸鎂靜滴3周、并添加氨己烯酸治療，抽搐發作程度有所減輕，腦電圖高峰失律有改善，可作為抗癲癇發作藥物選擇方案的推薦。
綜上，根據特殊面容，特征性臨床表現及影像學改變特點，均可提示及時進行基因檢測，結合SPTAN1基因突變的致病性分析，可做出正確診斷，抗癲癇發作藥物難以終止癲癇發作，建議選擇靜脈用ACTH聯合硫酸鎂、氨己烯酸片、丙戊酸鈉等藥物。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
