引用本文： 彭鏡, 孫丹, 王曉樂, 劉方云, 潘鄒, 賀海蘭, 陳晨, 梁樹立. 《兒童期起病的癲癇綜合征的國際抗癲癇聯盟分類和定義：ILAE疾病分類和定義特別工作組立場文件》的解讀. 癲癇雜志, 2022, 8(6): 494-499. doi: 10.7507/2096-0247.202207004 復制
癲癇是一大類不同病因、不同電臨床表現和具有顯著臨床預后差異的病癥/疾病。2017年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）癲癇分類方案定義了三個診斷層次，包括癲癇發作類型、癲癇類型和癲癇綜合征，并且強調必須在每個診斷層次上均需要考慮病因和共患病[1]。盡管并非所有癲癇患者均可診斷為綜合征，但準確識別癲癇綜合征對患者的臨床管理和預后判斷具有指導意義。癲癇綜合征常具有年齡依賴性特點，并伴隨特定的共患病。2022年5月4日ILAE疾病分類和定義特別工作組在Epilepsia在線發表了癲癇綜合征分類和定義的系列論文[2]，根據典型的起病年齡分類描述了新生兒和嬰兒（2歲以下）期起病的綜合征、兒童期起病的綜合征、可在各年齡段出現的癲癇綜合征（指兒童和成人患者），并將特發性全面性癲癇單獨描述。中國抗癲癇協會青年委員會組織人員進行了全文翻譯和分篇解讀，本文主要是對僅在“兒童期（2～12歲）起病的癲癇綜合征分類和定義”進行解讀。
1 兒童期起病的癲癇綜合征分類框架
在此之前，ILAE尚未發布過正式的癲癇綜合征分類。在2017年ILAE癲癇分類建議中，將癲癇綜合征作為癲癇診斷的第三層次，并提出兩類癲癇綜合征：① 特發性全面性癲癇（Idiopathy generalized epilepsy，IGE），屬于全面性癲癇，多與遺傳因素相關；② 自限性局灶性癲癇，多在兒童期起病，包括伴中央顳區棘波的兒童自限性癲癇，以及自限性枕葉癲癇、自限性顳葉癲癇、自限性頂葉癲癇等。2017年癲癇分類建議中以SCN1A基因為例引入了新的術語“發育性和/或癲癇性腦病（Developmental epileptic encephalopathies，DEEs）”，明確精神運動發育倒退等腦病癥狀可以是潛在病因本身的原因，也可以是癲癇活動導致，或者兩者共同引起。
2022年ILAE癲癇綜合征分類意見書中，基于2017年癲癇分類，根據發作類型將綜合征進一步細分為全面性、局灶性，以及全面性和局灶性癲癇綜合征，并將伴DEEs的綜合征和伴進展性神經功能損害的綜合征單獨列出。在最新的分類定義建議中，對于大多數綜合征使用描述性用語命名，除了個別大家熟知的包括多種發作類型和病因，且很難用一個簡潔合適的名字來描述的癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征、Rasmussen綜合癥，仍保留之前的命名。已確認的兒童期起病的癲癇綜合征包括三大類：① 自限性局灶性癲癇（Self-limited focal epilepsies，SeLFEs），包括伴中央顳區棘波的自限性癲癇（Self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，SeLECTS）、伴自主神經發作的自限性癲癇（Self-limited epilepsy with autonomic seizures，SeLEAS）、兒童枕葉視覺癲癇（Childhood occipital visual epilepsy，COVE）、光敏性枕葉癲癇（Photosensitive occipital lobe epilepsy，POLE）4種綜合征；② 全面性癲癇，包括CAE、肌陣攣失神癲癇 （Epilepsy with myoclonic absence，EMA）、眼瞼肌陣攣癲癇（Epilepsy with eyelid myoclonia，EEM）3種綜合征；③ DEEs，包括肌陣攣-失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic atonic seizures，EMAtS）、Lennox-Gastaut綜合征、DEEs/癲癇性腦病（Epileptic encephalopathy，EE）伴睡眠期棘慢波激活（DEEs/EEs with spike-and-wave activation in sleep，DEE/EE-SWAS）、偏側驚厥-偏癱-癲癇綜合征（Hemiconvulsion-hemiplegia epilepsy syndrome，HHE）和熱性感染相關性癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）5種綜合征（圖1）。
圖1
兒童期起病的癲癇綜合征分類
SeLECTS，伴中央顳區棘波的自限性癲癇；SeLEAS，伴自主神經發作的自限性癲癇；COVE，兒童枕葉視覺癲癇；POLE，光敏性枕葉癲癇；CAE，兒童失神癲癇；EMA，肌陣攣失神癲癇；EEM，眼瞼肌陣攣癲癇；DEEs，發育性癲癇腦腦病；EE，癲癇性腦病；EMAtS，肌陣攣-失張力癲癇；DEE/EE-SWAS DEE/EE，伴睡眠期棘慢波激活；HHE，偏側驚厥-偏癱-癲癇綜合征；FIRES，熱性感染相關性癲癇綜合征；EE-CSWS， EE伴慢波睡眠工作服持續棘慢波發放
2 兒童期自限性局灶性癲癇
兒童期起病的局灶性癲癇通常為自限性癲癇（表1），多數病因不明。在過去被稱為“良性”或“特發性”。為了反映自然史和臨床表型的關鍵特征，ILAE分類和命名委員會建議以“自限性”取代“良性”，并使用“SeLFEs”這一術語來歸納這組癲癇綜合征。該命名法反映了主要的表型特征，例如SeLECT中的中顳區棘波、SeLEAS 中的自主神經發作、COVE中后頭部癥狀學和腦電圖特征，以及POLE中光誘導的局灶性感覺視覺癲癇發作和遺傳易感性。術語“特發性癲癇”現僅用于命名4種IGE的綜合征（見IGEs分類及定義）。SeLFEs是一組年齡依賴性的疾病，占所有兒童癲癇的25%，患者出生史、新生兒期、既往史、認知和神經評估正常，幾乎所有的患者在青春期前發作都會緩解，大腦沒有明確的結構損傷，藥物治療反應好，提示遺傳傾向性的腦電圖特征，每一種綜合征有典型的癲癇癥狀學和特定的腦電圖特征（常在睡眠時激活，腦電圖背景正常）。根據長期預后，ILAE工作組首次將SeLFEs分為兩個亞組，第一亞組包括SeLECTS和SeLEAS（以前稱為Panayioltopoulos綜合征或早發型良性兒童枕葉癲癇）；第二亞組包括COVE和POLE。
表1
兒童期自限性局灶性癲癇
SeLECTS是最為常見的SeLFEs綜合征，以前被稱為良性Rolandic癲癇或兒童良性癲癇伴中央顳區棘波，學齡期早期起病，絕大多數在青春中后期發作緩解。另外，不再使用BECT變異型這一定義，當患者出現不典型失神發作、局灶性失張力發作和失平衡與跌倒發作下的局灶運動性發作伴負性肌陣攣等情況，或睡眠中出現持續性的棘慢波復合波，應評估患兒是否有進行性語言或認知功能的障礙或倒退，存在發育停滯或倒退則提示可能進展為癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）。若臨床表現、發育情況、腦電圖特征或疾病進展與診斷不一致，應考慮完善神經影像學檢查，排查腦結構性異常（如局灶性皮質發育不良、灰質異位或低級別腦腫瘤）等。
最新的癲癇綜合征分類定義中不再使用早發型枕葉癲癇、晚發型枕葉癲癇命名。之前的命名可能會讓人更加關注這兩種綜合征在起病時間的差別，實際上二者在時間上有重疊，而癥狀學上有顯著差異。既往命名的早發型枕葉癲癇發病年齡范圍為1～14歲，高峰在3～6歲起病，發作頻率較低，大約25%的兒童僅發生一次發作，超過70%的癲癇發作發生在睡眠中，癲癇發作持續時間往往較長，可超過30 min，局灶性自主神經性癲癇發作伴或不伴意識障礙是診斷SeLEAS的必備性條件，多伴有嘔吐、頭眼偏斜等，新的分類定義中采用描述性用于將其更名為SeLEAS，腦電圖如果出現不局限于發作后期的持續性局灶性慢波，應考慮結構性異常的可能。既往命名的晚發型枕葉癲癇起病年齡為1～19歲，高峰期為8～9歲，患者清醒期頻繁出現短暫的癲癇發作，伴視覺癥狀，無意識障礙，發作后出現偏頭痛樣癥狀，在20%～90%的患兒中出現失對焦敏感，但失對焦敏感不是COVE的特有特征。覺醒期的局灶性感覺性視覺發作是診斷COVE的必要性標準，發作不由閃光刺激誘發，新的分類定義中將其更名為COVE，目前沒有發現與之關聯的致病基因，所以COVE患者不需要進行基因檢測。另外，在最新的分類定義中增加了POLE，這是一種罕見的癲癇綜合征，其主要發作類型是閃光刺激誘發的局灶性感覺性視覺發作，也是診斷POLE的必要性條件。三者均存在自限性的特點，SeLEAS通常往往在起病3年內自行緩解，20%左右可轉化成SeLECTS，極少部分會演變成EE-SWAS；而 COVE常在起病后2～7年內（青春期）緩解，可以成功停用ASMs且不復發，但少數患者可能在青春期后仍有癲癇持續發作，且需要使用ASMs進行長期治療。POLE預后差異大，一些患兒僅有數次癲癇發作，另一些患兒隨著時間的推移癲癇發作得到緩解，還有一些患者持續存在閃光刺激誘發的癲癇發作。
3 兒童期遺傳性全面性癲癇綜合征
2017年，ILAE癲癇分類描述了遺傳性全面性癲癇（Genetic generalized epilepsies，GGEs），是一組具有復雜遺傳學特征的遺傳性疾病，不局限于遵循簡單的孟德爾單基因遺傳模式，更多是具有多基因遺傳機制及混雜環境因素影響，其中包含了IGEs，該部分在特發性全面性癲癇分類和定義中進行詳細描述。另外，同樣作為一種全面性癲癇綜合征，EMAtS患兒在發作高峰時期常出現發育停滯或倒退，因此被歸類為DEEs。
2022年最新的兒童期起病的遺傳性全面性癲癇中重點介紹了EMA和EEM兩種癲癇綜合征，二者有著不同的臨床預后。EMA臨床上非常罕見，肌陣攣失神發是最主要的發作形式，失神發作伴隨著上肢3Hz的節律性抽動，發作時伴手臂的強直外展（呈現棘輪狀），突發突止，如果站立時發作，通常表現為前屈，跌倒較為少見，若患者出現局灶性發作、失張力，肌陣攣失張力或強直發作，應排除該綜合征診斷。臨床上需要與兒童失神癲癇相鑒別，兒童失神癲癇患者中可以看到細微的肌陣攣發作，但是通常為小幅度，沒有持續節律性。EEM既往稱為Jeavons綜合征，以頻繁眼瞼肌陣攣、伴或不伴失神發作、合眼/閃光刺激誘發三聯征為特征，在覺醒期發作最為顯著，眼瞼肌陣攣發作是診斷EEM的必要性條件，高達20%的患者可發展為眼瞼肌陣攣持續狀態，眼瞼肌陣攣也可伴有輕度意識障礙的失神發作，多數病例病程中可出現全面性強直-陣攣發作，但發作頻率較低。若患者出現肌陣攣失神發作、局灶性發作，應排除該綜合征診斷。部分肌陣攣失神癲癇和眼瞼肌陣攣癲癇綜合征患者也可能與DEEs有關。病因認為與遺傳相關，但絕大多數患者中沒有發現單一的致病性基因變異，伴DEEs患者中已經發現數個單基因致病基因，如CHD2102、SYNGAP1103和NEXMIF104（既往稱為KIAA2022）等。
4 兒童期起病的DEEs或伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合癥
2017年癲癇分類提出了術語“DEEs”，用來表示與發育障礙相關的癲癇，而發育障礙可能由潛在病因，也可能是由于疊加的癲癇活動造成，或兩者兼有。但是對于青春期以后起病且起病前認知發育正常或輕度異常的患者，DEEs不太適用。因此，癲癇綜合征分類定義工作小組在DEEs之外建立一個更寬泛的術語“伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合征”，適用于患FIRES或Rasmussen綜合征的年長兒。在最新的癲癇綜合征分類定義中，將伴DEEs綜合征和伴進展性神經功能損害的綜合征合并列出，包括了伴有或不伴有其他神經功能損害的認知障礙相關的一組綜合征，以便強調這種損傷可能是由于潛在的病因和/或癲癇性活動引起。最新癲癇綜合征分類定義中，兒童期起病的DEEs重點介紹了EMAtS、Lennox-Gastaut綜合征、DEE-SWAS，以及急性腦病為特征的FIRES與HHE。
EMAtS既往稱為肌陣攣性癲癇或Doose綜合征，最初在1989年被ILAE歸類為癥狀性全面性癲癇并制定了相關診斷標準，2010年修訂為“癲癇伴肌陣攣失張力發作”。EMAtS屬于全面性癲癇綜合征，由于患兒在發作高峰時期常出現發育停滯或倒退，因此被歸類為DEEs。EMAtS在兒童早期起病，多數患兒起病前發育正常，若起病前存在中重度發育遲緩，診斷應警惕。EMAtS的臨床和腦電圖特征在病程早期不明顯，隨著病程進展逐漸顯現，肌陣攣-失張力發作是診斷EMAtS的必要性條件，兒童期出現“暴風雨樣”癲癇發作，發作控制后發育情況會有改善。若既往有診斷“癲癇性痙攣、局灶性發作”應排除EMAtS診斷。若腦電圖監測到低頻刺激時誘發光陣發性反應需警惕該診斷，此腦電表現常提示蠟樣脂褐質沉著癥2型診斷的可能。盡管EMAtS患者癲癇發作早期為藥物難治性癲癇，但2/3的患兒一般在發病3年內緩解，如果存在強直發作、反復發作的非驚厥性癲癇持續狀態，廣泛性棘慢波、慢棘慢復合波或廣泛陣發性快波活動頻繁或接近持續發放，則提示預后不良。多數具有復雜的多基因遺傳模式。在一些病例中發現了包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、STX1B、SLC6A1、CHD2、SYNGAP1、NEXMIF、KIAA2022基因的致病性變異。大約5%的EMAtS患者存在與SLC2A1致病性變異相關的葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）型缺陷。
Lennox-Gastaut綜合征是2022年最新癲癇綜合征分類定義中3個用人名命名的癲癇綜合征之一。由于Lennox-Gastaut綜合征已被熟知，該術語對于患者獲得診治服務至關重要，替換可能會影響這些患者的正常診療，而且目前也很難用一個簡潔的名稱來概括該綜合征，因此仍保留了“Lennox-Gastaut綜合征”。Lennox-Gastaut綜合征是兒童期最嚴重的癲癇性腦病之一，與其他癲癇綜合征存在重疊之處，也可由一系列嚴重的嬰兒癲癇綜合征演變而來，Lennox-Gastaut綜合征的臨床和腦電圖特點往往在疾病早期不明顯，而隨著病程進展逐漸顯現，因此診斷與鑒別診斷具有一定挑戰性。除了特征性腦電圖外，癲癇發作必須存在兩種及以上的發作類型，其中強直發作是診斷的必要條件，不典型失神及失張力發作常見，若存在肌陣攣-失張力發作，應考慮EMAtS診斷，這兩種綜合征的預后截然不同。Lennox-Gastaut綜合征多與遺傳因素有關，在臨床檢查和顱腦MRI未明確病因的情況下建議進行遺傳學檢查，對于提示存在潛在遺傳性病因的腦結構異常的患者，也建議完善遺傳學檢查。
DEE-SWAS和EE-SWAS定義為一類以認知、語言、行為和運動功能的各種組合倒退為特征的譜系疾病，這些倒退與睡眠期顯著的棘慢波活動有關。該命名包括并取代了既往的癲癇性腦病伴睡眠期持續棘慢波的綜合征和不典型良性部分性癲癇（假性Lennox綜合征，出現雙側同步化多灶性放電），其中不典型的良性部分性癲癇主要包括SeLECTs、SeLEAS、COVE、其他結構性局灶性癲癇，這些疾病的大部分患者不表現為EEG，特殊情況下可能會短暫或長期演變為EE-SWAS。另外，Landau-Kleffner綜合征是EE-SWAS的一個特殊亞型，主要表現為語言倒退，伴有后天聽覺失認癥，用于描述該綜合征的同名詞應保留。DEE-SWAS和EE-SWAS沒有固定的癲癇發作形式，發作形式取決于潛在的病因，但當出現癲癇性痙攣發作時，應排除該綜合征診斷。該綜合征的診斷，必須有睡眠期腦電圖證實存在NREM睡眠期慢棘慢波（1.5～2 Hz）發放，且存在與腦電圖SWAS有時間關聯的認知、行為或運動發育倒退或停滯。值得注意的是，既往ESES慢波睡眠期放電指數一般認為≥85%，但在本次定義中并未強調SWAS的“持續性”，因為低比率的SWAS也可能與認知或行為功能的明顯倒退有關。
此外，本次分類定義中重點介紹了兩種兒童期起病的伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合癥：FIRES和HHE。及時的診斷有利于患兒迅速獲得有效的治療，最大程度的減少或控制癲癇發作，并減輕或預防共患病。FIRES過去曾稱之為急性腦炎伴難治性反復性局灶性癲癇，或學齡兒童的災難性癲癇性腦病，所有兒童在難治性癲癇持續狀態起始前24小時至2周內都有發熱感染史，最常見的是上呼吸道或胃腸道感染。局灶性或多灶性癲癇發作是診斷的必要性條件，并可進展為雙側強直-陣攣性發作，如果癥狀出現前有癲癇病史應排除該綜合征診斷。若癲癇發作前神經系統檢查異常或存在智力障礙，應警惕該綜合征，并考慮其他診斷可能。這種綜合征通常被認為不是遺傳性疾病，建議檢查腦脊液以排除感染和免疫病因，但通常自身免疫抗體陰性。據報道，腦脊液中Th1趨化因子（CXCL9、CXCL10等）明顯上調，并與IL-1受體（IL-1R）信號無關。有報道在某些病例中，過度的神經炎癥反應可能繼發于IL-1R拮抗劑的功能缺陷。HHE綜合征由偏側驚厥發作、偏癱和癲癇發作3組癥候群組成，通常發生在4歲以下伴發熱的兒童，病因和發病機制尚不清楚。主要的臨床特征為局灶性驚厥持續狀態，隨后出現偏癱，大部分患兒遺留永久的運動障礙，20%患者的可在12個月內出現運動障礙減輕或恢復正常。影像學改變在HHE綜合征的診斷中是必備性標準，最常見的改變是驚厥發生后大腦半側皮質下白質水腫，隨后逐漸發展為同側大腦半球萎縮，海馬硬化也常見。這也是與Rasmussen綜合征重要的鑒別點之一。
5 小結
兒童癲癇綜合征中最顯著的分類學變化發生在SeLFEs和DEE-SWAS或EE-SWAS，前者以前被稱為“良性”或“特發性”局灶性癲癇，后者以前被稱為LKS、ESES和癲癇性腦病，即睡眠期間的持續性棘波。對于每一種綜合征，使用的命名法反映了主要的表型特征，例如SeLECT中的中顳區棘波、SeLEAS中的自主神經發作、COVE中后頭部癥狀學和腦電圖特征，以及POLE中光誘導的局灶性感覺視覺癲癇發作和遺傳易感性。類似地，術語DEE-SWAS和EE-SWAS包括認知倒退和特征腦電圖模式兩個基本組成部分。
明確的癲癇綜合征診斷往往可以提示疾病的自然病程及緩解機率。對于自限性癲癇綜合征患者，我們可以告知家屬良好的長期預后，避免長期使用慢性抗癲癇發作藥物，以及不必要的診斷檢查或治療。相反，對于一些預后較差的癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、HHE或FIRES，可以預測到通常會出現藥物難治性癲癇、終身癲癇發作以及不良的神經發育后遺癥，在這種情況下，可以采取更積極的治療方法，并定期復查，以改善整體功能和生活質量。
針對于特定病因的伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合癥的診斷，如FIRES和HHE可能具有指導治療的意義，本文中雖然沒有包含特定的治療建議，但強調早期識別可能是優化長期治療的關鍵。未來臨床中會擴展定義更多病因特異性癲癇綜合征，這必將有助于臨床上早期識別那些可以靶向治療的病因，做到早診斷、早治療。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一大類不同病因、不同電臨床表現和具有顯著臨床預后差異的病癥/疾病。2017年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）癲癇分類方案定義了三個診斷層次，包括癲癇發作類型、癲癇類型和癲癇綜合征，并且強調必須在每個診斷層次上均需要考慮病因和共患病[1]。盡管并非所有癲癇患者均可診斷為綜合征，但準確識別癲癇綜合征對患者的臨床管理和預后判斷具有指導意義。癲癇綜合征常具有年齡依賴性特點，并伴隨特定的共患病。2022年5月4日ILAE疾病分類和定義特別工作組在Epilepsia在線發表了癲癇綜合征分類和定義的系列論文[2]，根據典型的起病年齡分類描述了新生兒和嬰兒（2歲以下）期起病的綜合征、兒童期起病的綜合征、可在各年齡段出現的癲癇綜合征（指兒童和成人患者），并將特發性全面性癲癇單獨描述。中國抗癲癇協會青年委員會組織人員進行了全文翻譯和分篇解讀，本文主要是對僅在“兒童期（2～12歲）起病的癲癇綜合征分類和定義”進行解讀。
1 兒童期起病的癲癇綜合征分類框架
在此之前，ILAE尚未發布過正式的癲癇綜合征分類。在2017年ILAE癲癇分類建議中，將癲癇綜合征作為癲癇診斷的第三層次，并提出兩類癲癇綜合征：① 特發性全面性癲癇（Idiopathy generalized epilepsy，IGE），屬于全面性癲癇，多與遺傳因素相關；② 自限性局灶性癲癇，多在兒童期起病，包括伴中央顳區棘波的兒童自限性癲癇，以及自限性枕葉癲癇、自限性顳葉癲癇、自限性頂葉癲癇等。2017年癲癇分類建議中以SCN1A基因為例引入了新的術語“發育性和/或癲癇性腦病（Developmental epileptic encephalopathies，DEEs）”，明確精神運動發育倒退等腦病癥狀可以是潛在病因本身的原因，也可以是癲癇活動導致，或者兩者共同引起。
2022年ILAE癲癇綜合征分類意見書中，基于2017年癲癇分類，根據發作類型將綜合征進一步細分為全面性、局灶性，以及全面性和局灶性癲癇綜合征，并將伴DEEs的綜合征和伴進展性神經功能損害的綜合征單獨列出。在最新的分類定義建議中，對于大多數綜合征使用描述性用語命名，除了個別大家熟知的包括多種發作類型和病因，且很難用一個簡潔合適的名字來描述的癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征、Rasmussen綜合癥，仍保留之前的命名。已確認的兒童期起病的癲癇綜合征包括三大類：① 自限性局灶性癲癇（Self-limited focal epilepsies，SeLFEs），包括伴中央顳區棘波的自限性癲癇（Self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，SeLECTS）、伴自主神經發作的自限性癲癇（Self-limited epilepsy with autonomic seizures，SeLEAS）、兒童枕葉視覺癲癇（Childhood occipital visual epilepsy，COVE）、光敏性枕葉癲癇（Photosensitive occipital lobe epilepsy，POLE）4種綜合征；② 全面性癲癇，包括CAE、肌陣攣失神癲癇 （Epilepsy with myoclonic absence，EMA）、眼瞼肌陣攣癲癇（Epilepsy with eyelid myoclonia，EEM）3種綜合征；③ DEEs，包括肌陣攣-失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic atonic seizures，EMAtS）、Lennox-Gastaut綜合征、DEEs/癲癇性腦病（Epileptic encephalopathy，EE）伴睡眠期棘慢波激活（DEEs/EEs with spike-and-wave activation in sleep，DEE/EE-SWAS）、偏側驚厥-偏癱-癲癇綜合征（Hemiconvulsion-hemiplegia epilepsy syndrome，HHE）和熱性感染相關性癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）5種綜合征（圖1）。
圖1
兒童期起病的癲癇綜合征分類
SeLECTS，伴中央顳區棘波的自限性癲癇；SeLEAS，伴自主神經發作的自限性癲癇；COVE，兒童枕葉視覺癲癇；POLE，光敏性枕葉癲癇；CAE，兒童失神癲癇；EMA，肌陣攣失神癲癇；EEM，眼瞼肌陣攣癲癇；DEEs，發育性癲癇腦腦病；EE，癲癇性腦病；EMAtS，肌陣攣-失張力癲癇；DEE/EE-SWAS DEE/EE，伴睡眠期棘慢波激活；HHE，偏側驚厥-偏癱-癲癇綜合征；FIRES，熱性感染相關性癲癇綜合征；EE-CSWS， EE伴慢波睡眠工作服持續棘慢波發放
2 兒童期自限性局灶性癲癇
兒童期起病的局灶性癲癇通常為自限性癲癇（表1），多數病因不明。在過去被稱為“良性”或“特發性”。為了反映自然史和臨床表型的關鍵特征，ILAE分類和命名委員會建議以“自限性”取代“良性”，并使用“SeLFEs”這一術語來歸納這組癲癇綜合征。該命名法反映了主要的表型特征，例如SeLECT中的中顳區棘波、SeLEAS 中的自主神經發作、COVE中后頭部癥狀學和腦電圖特征，以及POLE中光誘導的局灶性感覺視覺癲癇發作和遺傳易感性。術語“特發性癲癇”現僅用于命名4種IGE的綜合征（見IGEs分類及定義）。SeLFEs是一組年齡依賴性的疾病，占所有兒童癲癇的25%，患者出生史、新生兒期、既往史、認知和神經評估正常，幾乎所有的患者在青春期前發作都會緩解，大腦沒有明確的結構損傷，藥物治療反應好，提示遺傳傾向性的腦電圖特征，每一種綜合征有典型的癲癇癥狀學和特定的腦電圖特征（常在睡眠時激活，腦電圖背景正常）。根據長期預后，ILAE工作組首次將SeLFEs分為兩個亞組，第一亞組包括SeLECTS和SeLEAS（以前稱為Panayioltopoulos綜合征或早發型良性兒童枕葉癲癇）；第二亞組包括COVE和POLE。
表1
兒童期自限性局灶性癲癇
SeLECTS是最為常見的SeLFEs綜合征，以前被稱為良性Rolandic癲癇或兒童良性癲癇伴中央顳區棘波，學齡期早期起病，絕大多數在青春中后期發作緩解。另外，不再使用BECT變異型這一定義，當患者出現不典型失神發作、局灶性失張力發作和失平衡與跌倒發作下的局灶運動性發作伴負性肌陣攣等情況，或睡眠中出現持續性的棘慢波復合波，應評估患兒是否有進行性語言或認知功能的障礙或倒退，存在發育停滯或倒退則提示可能進展為癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）。若臨床表現、發育情況、腦電圖特征或疾病進展與診斷不一致，應考慮完善神經影像學檢查，排查腦結構性異常（如局灶性皮質發育不良、灰質異位或低級別腦腫瘤）等。
最新的癲癇綜合征分類定義中不再使用早發型枕葉癲癇、晚發型枕葉癲癇命名。之前的命名可能會讓人更加關注這兩種綜合征在起病時間的差別，實際上二者在時間上有重疊，而癥狀學上有顯著差異。既往命名的早發型枕葉癲癇發病年齡范圍為1～14歲，高峰在3～6歲起病，發作頻率較低，大約25%的兒童僅發生一次發作，超過70%的癲癇發作發生在睡眠中，癲癇發作持續時間往往較長，可超過30 min，局灶性自主神經性癲癇發作伴或不伴意識障礙是診斷SeLEAS的必備性條件，多伴有嘔吐、頭眼偏斜等，新的分類定義中采用描述性用于將其更名為SeLEAS，腦電圖如果出現不局限于發作后期的持續性局灶性慢波，應考慮結構性異常的可能。既往命名的晚發型枕葉癲癇起病年齡為1～19歲，高峰期為8～9歲，患者清醒期頻繁出現短暫的癲癇發作，伴視覺癥狀，無意識障礙，發作后出現偏頭痛樣癥狀，在20%～90%的患兒中出現失對焦敏感，但失對焦敏感不是COVE的特有特征。覺醒期的局灶性感覺性視覺發作是診斷COVE的必要性標準，發作不由閃光刺激誘發，新的分類定義中將其更名為COVE，目前沒有發現與之關聯的致病基因，所以COVE患者不需要進行基因檢測。另外，在最新的分類定義中增加了POLE，這是一種罕見的癲癇綜合征，其主要發作類型是閃光刺激誘發的局灶性感覺性視覺發作，也是診斷POLE的必要性條件。三者均存在自限性的特點，SeLEAS通常往往在起病3年內自行緩解，20%左右可轉化成SeLECTS，極少部分會演變成EE-SWAS；而 COVE常在起病后2～7年內（青春期）緩解，可以成功停用ASMs且不復發，但少數患者可能在青春期后仍有癲癇持續發作，且需要使用ASMs進行長期治療。POLE預后差異大，一些患兒僅有數次癲癇發作，另一些患兒隨著時間的推移癲癇發作得到緩解，還有一些患者持續存在閃光刺激誘發的癲癇發作。
3 兒童期遺傳性全面性癲癇綜合征
2017年，ILAE癲癇分類描述了遺傳性全面性癲癇（Genetic generalized epilepsies，GGEs），是一組具有復雜遺傳學特征的遺傳性疾病，不局限于遵循簡單的孟德爾單基因遺傳模式，更多是具有多基因遺傳機制及混雜環境因素影響，其中包含了IGEs，該部分在特發性全面性癲癇分類和定義中進行詳細描述。另外，同樣作為一種全面性癲癇綜合征，EMAtS患兒在發作高峰時期常出現發育停滯或倒退，因此被歸類為DEEs。
2022年最新的兒童期起病的遺傳性全面性癲癇中重點介紹了EMA和EEM兩種癲癇綜合征，二者有著不同的臨床預后。EMA臨床上非常罕見，肌陣攣失神發是最主要的發作形式，失神發作伴隨著上肢3Hz的節律性抽動，發作時伴手臂的強直外展（呈現棘輪狀），突發突止，如果站立時發作，通常表現為前屈，跌倒較為少見，若患者出現局灶性發作、失張力，肌陣攣失張力或強直發作，應排除該綜合征診斷。臨床上需要與兒童失神癲癇相鑒別，兒童失神癲癇患者中可以看到細微的肌陣攣發作，但是通常為小幅度，沒有持續節律性。EEM既往稱為Jeavons綜合征，以頻繁眼瞼肌陣攣、伴或不伴失神發作、合眼/閃光刺激誘發三聯征為特征，在覺醒期發作最為顯著，眼瞼肌陣攣發作是診斷EEM的必要性條件，高達20%的患者可發展為眼瞼肌陣攣持續狀態，眼瞼肌陣攣也可伴有輕度意識障礙的失神發作，多數病例病程中可出現全面性強直-陣攣發作，但發作頻率較低。若患者出現肌陣攣失神發作、局灶性發作，應排除該綜合征診斷。部分肌陣攣失神癲癇和眼瞼肌陣攣癲癇綜合征患者也可能與DEEs有關。病因認為與遺傳相關，但絕大多數患者中沒有發現單一的致病性基因變異，伴DEEs患者中已經發現數個單基因致病基因，如CHD2102、SYNGAP1103和NEXMIF104（既往稱為KIAA2022）等。
4 兒童期起病的DEEs或伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合癥
2017年癲癇分類提出了術語“DEEs”，用來表示與發育障礙相關的癲癇，而發育障礙可能由潛在病因，也可能是由于疊加的癲癇活動造成，或兩者兼有。但是對于青春期以后起病且起病前認知發育正常或輕度異常的患者，DEEs不太適用。因此，癲癇綜合征分類定義工作小組在DEEs之外建立一個更寬泛的術語“伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合征”，適用于患FIRES或Rasmussen綜合征的年長兒。在最新的癲癇綜合征分類定義中，將伴DEEs綜合征和伴進展性神經功能損害的綜合征合并列出，包括了伴有或不伴有其他神經功能損害的認知障礙相關的一組綜合征，以便強調這種損傷可能是由于潛在的病因和/或癲癇性活動引起。最新癲癇綜合征分類定義中，兒童期起病的DEEs重點介紹了EMAtS、Lennox-Gastaut綜合征、DEE-SWAS，以及急性腦病為特征的FIRES與HHE。
EMAtS既往稱為肌陣攣性癲癇或Doose綜合征，最初在1989年被ILAE歸類為癥狀性全面性癲癇并制定了相關診斷標準，2010年修訂為“癲癇伴肌陣攣失張力發作”。EMAtS屬于全面性癲癇綜合征，由于患兒在發作高峰時期常出現發育停滯或倒退，因此被歸類為DEEs。EMAtS在兒童早期起病，多數患兒起病前發育正常，若起病前存在中重度發育遲緩，診斷應警惕。EMAtS的臨床和腦電圖特征在病程早期不明顯，隨著病程進展逐漸顯現，肌陣攣-失張力發作是診斷EMAtS的必要性條件，兒童期出現“暴風雨樣”癲癇發作，發作控制后發育情況會有改善。若既往有診斷“癲癇性痙攣、局灶性發作”應排除EMAtS診斷。若腦電圖監測到低頻刺激時誘發光陣發性反應需警惕該診斷，此腦電表現常提示蠟樣脂褐質沉著癥2型診斷的可能。盡管EMAtS患者癲癇發作早期為藥物難治性癲癇，但2/3的患兒一般在發病3年內緩解，如果存在強直發作、反復發作的非驚厥性癲癇持續狀態，廣泛性棘慢波、慢棘慢復合波或廣泛陣發性快波活動頻繁或接近持續發放，則提示預后不良。多數具有復雜的多基因遺傳模式。在一些病例中發現了包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、STX1B、SLC6A1、CHD2、SYNGAP1、NEXMIF、KIAA2022基因的致病性變異。大約5%的EMAtS患者存在與SLC2A1致病性變異相關的葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）型缺陷。
Lennox-Gastaut綜合征是2022年最新癲癇綜合征分類定義中3個用人名命名的癲癇綜合征之一。由于Lennox-Gastaut綜合征已被熟知，該術語對于患者獲得診治服務至關重要，替換可能會影響這些患者的正常診療，而且目前也很難用一個簡潔的名稱來概括該綜合征，因此仍保留了“Lennox-Gastaut綜合征”。Lennox-Gastaut綜合征是兒童期最嚴重的癲癇性腦病之一，與其他癲癇綜合征存在重疊之處，也可由一系列嚴重的嬰兒癲癇綜合征演變而來，Lennox-Gastaut綜合征的臨床和腦電圖特點往往在疾病早期不明顯，而隨著病程進展逐漸顯現，因此診斷與鑒別診斷具有一定挑戰性。除了特征性腦電圖外，癲癇發作必須存在兩種及以上的發作類型，其中強直發作是診斷的必要條件，不典型失神及失張力發作常見，若存在肌陣攣-失張力發作，應考慮EMAtS診斷，這兩種綜合征的預后截然不同。Lennox-Gastaut綜合征多與遺傳因素有關，在臨床檢查和顱腦MRI未明確病因的情況下建議進行遺傳學檢查，對于提示存在潛在遺傳性病因的腦結構異常的患者，也建議完善遺傳學檢查。
DEE-SWAS和EE-SWAS定義為一類以認知、語言、行為和運動功能的各種組合倒退為特征的譜系疾病，這些倒退與睡眠期顯著的棘慢波活動有關。該命名包括并取代了既往的癲癇性腦病伴睡眠期持續棘慢波的綜合征和不典型良性部分性癲癇（假性Lennox綜合征，出現雙側同步化多灶性放電），其中不典型的良性部分性癲癇主要包括SeLECTs、SeLEAS、COVE、其他結構性局灶性癲癇，這些疾病的大部分患者不表現為EEG，特殊情況下可能會短暫或長期演變為EE-SWAS。另外，Landau-Kleffner綜合征是EE-SWAS的一個特殊亞型，主要表現為語言倒退，伴有后天聽覺失認癥，用于描述該綜合征的同名詞應保留。DEE-SWAS和EE-SWAS沒有固定的癲癇發作形式，發作形式取決于潛在的病因，但當出現癲癇性痙攣發作時，應排除該綜合征診斷。該綜合征的診斷，必須有睡眠期腦電圖證實存在NREM睡眠期慢棘慢波（1.5～2 Hz）發放，且存在與腦電圖SWAS有時間關聯的認知、行為或運動發育倒退或停滯。值得注意的是，既往ESES慢波睡眠期放電指數一般認為≥85%，但在本次定義中并未強調SWAS的“持續性”，因為低比率的SWAS也可能與認知或行為功能的明顯倒退有關。
此外，本次分類定義中重點介紹了兩種兒童期起病的伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合癥：FIRES和HHE。及時的診斷有利于患兒迅速獲得有效的治療，最大程度的減少或控制癲癇發作，并減輕或預防共患病。FIRES過去曾稱之為急性腦炎伴難治性反復性局灶性癲癇，或學齡兒童的災難性癲癇性腦病，所有兒童在難治性癲癇持續狀態起始前24小時至2周內都有發熱感染史，最常見的是上呼吸道或胃腸道感染。局灶性或多灶性癲癇發作是診斷的必要性條件，并可進展為雙側強直-陣攣性發作，如果癥狀出現前有癲癇病史應排除該綜合征診斷。若癲癇發作前神經系統檢查異常或存在智力障礙，應警惕該綜合征，并考慮其他診斷可能。這種綜合征通常被認為不是遺傳性疾病，建議檢查腦脊液以排除感染和免疫病因，但通常自身免疫抗體陰性。據報道，腦脊液中Th1趨化因子（CXCL9、CXCL10等）明顯上調，并與IL-1受體（IL-1R）信號無關。有報道在某些病例中，過度的神經炎癥反應可能繼發于IL-1R拮抗劑的功能缺陷。HHE綜合征由偏側驚厥發作、偏癱和癲癇發作3組癥候群組成，通常發生在4歲以下伴發熱的兒童，病因和發病機制尚不清楚。主要的臨床特征為局灶性驚厥持續狀態，隨后出現偏癱，大部分患兒遺留永久的運動障礙，20%患者的可在12個月內出現運動障礙減輕或恢復正常。影像學改變在HHE綜合征的診斷中是必備性標準，最常見的改變是驚厥發生后大腦半側皮質下白質水腫，隨后逐漸發展為同側大腦半球萎縮，海馬硬化也常見。這也是與Rasmussen綜合征重要的鑒別點之一。
5 小結
兒童癲癇綜合征中最顯著的分類學變化發生在SeLFEs和DEE-SWAS或EE-SWAS，前者以前被稱為“良性”或“特發性”局灶性癲癇，后者以前被稱為LKS、ESES和癲癇性腦病，即睡眠期間的持續性棘波。對于每一種綜合征，使用的命名法反映了主要的表型特征，例如SeLECT中的中顳區棘波、SeLEAS中的自主神經發作、COVE中后頭部癥狀學和腦電圖特征，以及POLE中光誘導的局灶性感覺視覺癲癇發作和遺傳易感性。類似地，術語DEE-SWAS和EE-SWAS包括認知倒退和特征腦電圖模式兩個基本組成部分。
明確的癲癇綜合征診斷往往可以提示疾病的自然病程及緩解機率。對于自限性癲癇綜合征患者，我們可以告知家屬良好的長期預后，避免長期使用慢性抗癲癇發作藥物，以及不必要的診斷檢查或治療。相反，對于一些預后較差的癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、HHE或FIRES，可以預測到通常會出現藥物難治性癲癇、終身癲癇發作以及不良的神經發育后遺癥，在這種情況下，可以采取更積極的治療方法，并定期復查，以改善整體功能和生活質量。
針對于特定病因的伴有進展性神經功能損害的癲癇綜合癥的診斷，如FIRES和HHE可能具有指導治療的意義，本文中雖然沒有包含特定的治療建議，但強調早期識別可能是優化長期治療的關鍵。未來臨床中會擴展定義更多病因特異性癲癇綜合征，這必將有助于臨床上早期識別那些可以靶向治療的病因，做到早診斷、早治療。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
