癲癇是神經科常見病，60%在兒童期起病，最終有20%~30%發展為藥物難治性癲癇。難治性癲癇是指在使用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇發作藥物的情況下仍不能終止其發作的癲癇，兒童以Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）等為代表，成人以顳葉癲癇為代表。難治性癲癇具有“低治愈率、高致殘率、高致死率”的特點，給患者及家屬造成巨大的生理和心理上的痛苦。目前，離子類抗癲癇發作藥物已難在機制上實現重大突破，而非離子類抗癲癇發作藥物的研究則具有廣闊的前景，其機制可能涉及癲癇發生的根本機制，而近年來獲批上市的芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）就屬于此類抗癲癇發作藥物。多個Ⅲ期隨機對照試驗研究提示FFA對DS、LGS具有卓越的有效性，為難治性癲癇患者及家屬帶來了新希望。本文從FFA治療難治性癲癇的作用機制、藥動學、臨床療效、安全性及耐受性等方面進行綜述。
引用本文： 李安, 薛國芳. 芬氟拉明治療難治性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(6): 544-549. doi: 10.7507/2096-0247.202207003 復制
癲癇是神經科常見病，60%在兒童期起病，最終有20%～30%發展為藥物難治性癲癇。難治性癲癇是指在使用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）的情況下仍不能終止其發作的癲癇，兒童以Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）等為代表，成人以顳葉癲癇為代表[1]。難治性癲癇具有“低治愈率、高致殘率、高致死率”的特點，給患者及家屬造成巨大的生理和心理上的痛苦。目前，離子類抗癲癇發作藥物（Ionic ASMs，IASMs）已難在機制上實現重大突破，而非離子類抗癲癇發作藥物（Non-ionic ASMs，NIASMs）的研究則具有廣闊的前景，其機制可能涉及癲癇發生的根本機制[2]，而近年來獲批上市的芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）就屬于此類ASMs。多個Ⅲ期隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）研究提示FFA對DS、LGS具有卓越的有效性[3–5]，為難治性癲癇患者及家屬帶來了新希望。本文從FFA治療難治性癲癇的作用機制、藥動學、臨床療效、安全性及耐受性等方面進行綜述。
1 難治性癲癇現狀
1.1 難治性癲癇
在我國有超過900萬癲癇患者，最終有20%～30%發展為藥物難治性癲癇，反復癲癇發作會導致患者發育遲緩、認知障礙、精神行為異常，甚至危及生命。目前難治性癲癇的治療方式主要包括藥物治療、手術治療、生酮飲食、神經調控療法以及基因治療等，其中藥物治療仍是最基本、最主要的治療方式。近年來各國政府愈發重視孤兒藥的研發，ASMs的研究也取得突出進展，不斷有針對難治性癲癇綜合征的藥物獲批上市，如大麻二酚、FFA等，但難治性癲癇患者對藥物療效差的現狀仍然存在。
1.2 Dravet綜合征
DS是一種嚴重的難治性發育性癲癇性腦病，患病率為1/15 700～1/4 000，其特點是難治性癲癇發作以及伴隨認知、行為以及運動功能的損害，通常在6個月時發病[6]。隨著基因檢測技術的進步，已發現大多數患者（70%～85%）是由于SCN1A基因突變所致，該突變導致其編碼的電壓門控鈉通道NaV1.1的α亞基水平大幅下降，因為此通道在抑制性GABA能神經元中高度表達，所以其生成障礙導致神經元網絡過度興奮。值得注意的是，全身性強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）在DS患者中很常見，即使接受多種方式治療，每月仍有45%的患者出現4次及以上GTCS。因為GTCS是癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）最重要的獨立危險因素，因此18歲以下的DS患者SUDEP的風險很高，死亡率為7%～18%。盡管目前ASMs種類繁多且不斷有新藥物獲批上市，但經一線方案（司替戊醇聯合氯巴占及丙戊酸鈉）治療后仍有38%的DS患者每月出現3次及以上癲癇發作[3]，許多DS患者的需求仍未得到滿足。
1.3 Lennox-Gastaut綜合征
相類似，LGS也是一種嚴重的難治性發育性癲癇性腦病，患病率為0.1/10萬～0.28/10萬，起病高峰為3～5歲，其特點為存在多種難治性癲癇發作類型（強直發作為其標志性特征）、腦電圖異常［廣泛性慢的棘-慢波復合波（1.5～2.5 Hz）］、智力障礙/發育遲緩[7-8]。目前臨床上常用的藥物有丙戊酸鈉、拉莫三嗪、蘆非酰胺等，但在多種藥物聯合治療后，超過90%的LGS患者仍無法控制癲癇發作，新型ASMs的研發與獲批為LGS患者群體帶來了新希望[7,9]。
1.4 芬氟拉明在難治性癲癇中的應用
2020年6月美國食品藥品監督管理局批準FFA口服溶液（Fintepla）用于2歲及以上的患者治療與DS相關癲癇發作。同年12月也被歐盟委員會批準作為其他ASMs的附加療法用于2歲及以上的患者治療與DS相關癲癇發作。該藥物具有不同于其他ASMs的作用機制，可同時通過調節5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）受體與sigma-1受體的活性來發揮作用。兩項Ⅲ期RCT研究結果表明[3,5]，在其他ASMs控制不佳的情況下，相較于安慰劑組FFA組可顯著降低DS患者癲癇發作頻率。2022年3月美國食品藥品監督管理局再次批準FFA口服溶液用于2歲及以上的患者治療與LGS相關癲癇發作。此適應癥的擴大基于近期發表的一項Ⅲ期RCT研究[4]，該試驗結果表明，相較于安慰劑組FFA0.7 mg/kg組可顯著降低LGS患者跌倒性癲癇的發作頻率。此外，2021年在紐約大學癲癇中心進行的一項二期探索開放研究結果表明，對于多種ASMs治療無效的CDKL5缺乏癥（CDKL5 deficiency disorder，CDD）患者，FFA對控制GTCS發作非常有效，對控制強直發作也有不錯的效果[10]。2021年在馬薩諸塞州總醫院進行的一項探索開放研究結果提示，對多種ASMs治療無效的向日葵綜合征（Sunflower syndrome，SFS）患者，FFA可顯著減少癲癇的發作頻率，包括揮手發作（Hand-waving episode，HWE）。
FFA在多項Ⅲ期RCT研究與探索性開放研究中表現出顯著的臨床療效，為飽受DS、LGS、CDD、SFS折磨的患者帶來了希望，也為深受疾病折磨的其他罕見的難治性癲癇綜合征患者帶來了希望。
2 芬氟拉明的作用機制
FFA是安非他命的衍生物[11]，其分子結構式為N-乙基-α-甲基-3-苯乙胺，目前被食品藥品監督管理局批準的是由Zogenix公司生產的一種液體制劑的低劑量FFA口服溶液，其藥物配方是右旋芬氟拉明（D-fenfluramine，D-FFA）和左旋芬氟拉明（L-fenfluramine，L-FFA）的消旋混合物（DL-fenfluramine，DL-FFA）。目前，FFA抗癲癇作用機制仍未完全明確。既往研究認為FFA通過作用于5-HT系統來發揮抗癲癇作用：D-FFA與DL-FFA通過促進突觸前膜5-HT囊泡的釋放、抑制突觸后膜5-HT轉運體重吸收增加細胞外5-HT水平發揮促血清素作用[12]；其體內活性代謝形式去甲FFA對2-HT2C、5-HT2B、5-HT1D受體發揮激動劑活性[11]。然而，近年來在對斑馬魚幼蟲模型的研究中發現，FFA可通過作用于sigma-1受體從而加強5-HT活性，功能上相輔相成發揮抗癲癇作用[13]。具體作用機制可見下文。
2.1 作用于5-HT系統
Bonnycastle等[14]發現5-HT與癲癇有關，在使用ASMs后小鼠腦中5-HT水平升高。隨后相關研究發現在使用選擇性5-HT再攝取抑制劑后可抑制局灶性和全面性癲癇發作。以上研究提示中樞神經系統5-HT水平升高可改善癲癇發作，而5-HT水平耗竭會降低癲癇發作的閾值而誘發癲癇發作[14-15]，于是不斷有影響5-HT的藥物應用于癲癇患者。隨后研究證實FFA通過影響突觸前膜內突觸囊泡中5-HT的釋放來升高5-HT水平。Sourbron等[13]在斑馬魚幼蟲模型中發現FFA可通過直接激動突觸后膜上5-HT1D和5-HT2C受體發揮抗癲癇活性，同時發現FFA對5-HT2B受體無激動劑活性，而對5-HT2A受體的作用尚不清楚。2018年Rodríguez-Mu?oz等[16]證實FFA活性代謝物去甲FFA也對5-HT2B和5-HT2C受體具有高度親和力以及激動劑活性。
2.2 作用于sigma-1受體
臨床前研究提示5-HT類藥物在控制癲癇發作上作用很小或不一致，FFA所引起的細胞外5-HT的升高量超過傳統的選擇性5-HT再攝取抑制劑，且對DS或LGS患者日常生活執行功能（行為、情緒和認知）的改善尚不能完全解釋，以上提示FFA的抗癲癇機制并不局限于5-HT系統[17]。Sourbron等[13]在斑馬魚幼蟲模型的研究中發現sigma-1受體也參與了FFA抗癲癇機制，其通過拮抗sigma-1受體活性減少了SCN1A突變體幼蟲的癲癇活動。該觀點在Rodríguez-Mu?oz等[18]致癇小鼠模型的研究中的到證實，此研究發現FFA及其代謝物去甲FFA可增強G蛋白偶聯受體與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）間的抑制性偶聯，抑制NMDAR的活性達到抗癲癇作用。此外，可通過破壞sigma-1受體與NMDAR的NR1亞基間的關聯，使CAM與NR1亞基結合發揮抗癲癇活性。Sigma-1受體是一種特異性分子伴侶蛋白，廣泛分布于中樞神經系統，可能通過神經保護作用與影響炎癥發揮作用[16]。既往對sigma-1受體的作用及機制的研究集中于缺血性腦卒中患者[19]，認為sigma-1受體配體具有抗缺血性卒中損傷的作用，且在建立功能性神經元網絡、改善認知功能上具有巨大潛力。有研究在地佐司平誘導的失憶癥小鼠模型中發現FFA可導致小鼠執行功能改善。此外，該研究提示FFA對sigma-1受體存在正向變構調節，其與Sourbron等[13]在斑馬魚幼蟲模型中的研究恰恰相反，考慮該機制可能與患者日常生活執行功能的改善有關，同時也發揮一定抗癲癇作用[20-21]。
3 芬氟拉明的藥動學與藥物間相互作用
3.1 芬氟拉明的藥動學
3.1.1 吸收
該溶液生物利用度可高達75%～83%，并且不受食物攝入的影響。FFA在胃腸道吸收迅速，血藥濃度達到峰值的時間（Tmax）為4～5 h，一般達藥物穩定狀態需3～4 d[11,22]。
3.1.2 分布
FFA平均表觀分布容積為11.9 L/kg，在體外研究中，血漿蛋白結合率為50%，并且該值不受藥物濃度的影響。
3.1.3 代謝
通過非對映體選擇性方法估計FFA的半衰期為20 h，其中75%的FFA在消除前在肝臟經生物轉化廣泛代謝為活性形式去甲FFA，而去甲FFA的半衰期更長為24～48 h，后經過脫氨和氧化后代謝為非活性的代謝物[21]。其中小鼠細胞色素P450酶亞型1A2（CYP1A2）、小鼠細胞色素P450酶亞型2B6（CYP2B6）、小鼠細胞色素P450酶亞型2D6（CYP2D6）在肝臟代謝中起主要作用，小鼠細胞色素P450酶亞型2C9（CYP2C9）、小鼠細胞色素P450酶亞型2C19（CYP2C19）、小鼠細胞色素P450酶亞型3A4/5（CYP3A4/5）也發揮了一定的作用[11]。
3.1.4 排泄
90%以上的FFA以FFA、去甲FFA、非活性代謝產物的形式通過腎臟排泄，而通過糞便排泄的比例不到5%，并且腎臟排泄途徑不會受到CYP450同工酶抑制劑和誘導劑的影響[11]，排泄物中活性成分（FFA、去甲FFA）的比例不到總成分的25%。腎臟排泄率與尿液的PH值相關，PH值越低排泄越快。
3.2 芬氟拉明的藥物間相互作用
對于難治性癲癇來說，多藥聯合治療是常態，但藥物間的相互作用會影響藥物血藥濃度及增加不良事件的發生率[12]。有文獻指出，FFA及其活性代謝物去甲FFA可能是CYP2D6的弱抑制劑和CYP2B6和CYP3A4的弱誘導劑，歐洲同情性使用隊列提示FFA的使用可最終導致ASMs負荷的減少，與ASMs合并使用的藥物劑量減少有關[12]，但目前FFA聯合其他藥物的研究表明，FFA對司替戊醇、氯巴占、丙戊酸鈉及大麻二酚的藥動學無影響[3,11,22–24]；由于FFA代謝途徑較多，影響單一代謝途徑的藥物不會對FFA產生很大影響。但在一項FFA與司替戊醇、氯巴占及丙戊酸鈉的聯合使用的Ⅰ期實驗中：FFA的血藥濃度增加，而其代謝物去甲FFA的血藥濃度下降，其機理可能是通過影響CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6以及CYP2C19和CYP3A4來抑制FFA的代謝，當聯合使用司替戊醇和氯巴占時，應通過減少FFA的劑量來保證所需的血藥濃度[22]，其每日最大維持劑量為0.2 mg/kg（每日最大劑量為17 mg）[12,23]。相反，當同時服用利福平或強CYP1A2和CYP2B6誘導劑時，會降低FFA的血漿濃度，可通過增加FFA的劑量來保證所需血藥濃度[12]。在FFA聯合其他藥物過程中需要仔細監測血藥濃度，根據血藥濃度變化及時調整劑量[12]。
4 芬氟拉明的臨床療效評價
4.1 芬氟拉明治療Dravet綜合征的臨床療效評價
2019年一項未合用司替戊醇的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期RCT研究（NCT02682927、NCT02826863）結果揭示FFA相較于安慰劑能顯著降低DS患者痙攣發作頻率[5]。該試驗評估了最終入組的119例2～18歲DS患者，經過14周的研究，在療效上，相較于安慰劑組（每28 d中位發作率減少18.0%），FFA 0.2 mg/kg組（42.3%）與0.7 mg/kg組（74.9%）的療效優勢具有統計學意義；在主要療效指標方面，相較于安慰劑組，FFA 0.2 mg/kg組平均每月驚厥發作頻率下降32.4%，0.7 mg/kg組平均每月驚厥發作頻率下降62.3%。2020年另一項合用司替戊醇的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期RCT研究（NCT02926898）結果同樣揭示對于正在使用司替戊醇的患者聯合FFA相較于安慰劑組同樣能顯著降低DS患者的癲癇發作頻率。該試驗評估了115例2～18歲的DS患者，經過加量期3周+維持期12周的研究，在主要療效指標方面，相較于安慰劑組，FFA 0.4 mg/kg（最大17 mg）組每月驚厥發作頻率下降54%[3]。在前面兩項三期RCT的基礎上，2020年一項開放標簽擴展研究（NCT02823145）結果再次揭示FFA顯著降低DS患者的癲癇發作頻率。該實驗評估了完成雙盲研究的232例DS患者，在經過中位時間256 d的治療后，相較雙盲基線期，驚厥性癲癇發作頻率中位數減少66.8%[25]。
4.2 芬氟拉明治療LGS的臨床療效評價
2018年一項單中心二期探索性開放研究（NCT02655189）結果提示FFA可降低LGS患者的驚厥性癲癇發作。該研究評估了13例3～18歲LGS患者，經過20周FFA的治療，驚厥性癲癇發作的中位數較基線減少了53%，其中62%的患者實現了50%或更多的減少，33%的患者實現了75%或更多的減少[22]。2022年一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期RCT研究（NCT03355209）結果揭示FFA相較于安慰劑能顯著降低LGS患者癲癇發作頻率（主要終點）與跌倒發作頻率（關鍵次要終點）。該試驗評估了最終入組的263例2～35歲LGS患者，這些患者均對一種或多種ASMs藥物效果不佳，經過2周加量12+周維持的研究，在主要終點方面，相較于安慰劑組中位發作率減少7.6%，FFA 0.2 mg/kg組中位發作率減少14.2%，0.7 mg/kg組中位發作率減少26.5%；在關鍵次要終點方面，相較于安慰劑組，FFA 0.2 mg/kg組平均每月跌倒發作頻率下降13.2%（P=0.0915，無統計學意義），0.7 mg/kg組平均每月跌倒發作頻率下降26.5%（P=0.0035，具有統計學意義）[4]。由于持續時間短，未能對FFA的長期療效進行評估，但一項開放標簽擴展研究已正在進行。
4.3 芬氟拉明治療其他耐藥性癲癇的臨床療效評價
2021年一項單中心二期探索性開放研究（NCT03861871）結果提示FFA的輔助治療對控制CDD患者的GTCS發作非常有效，對強直發作也有不錯的效果，對CDD患者來說可能是一種有前景的ASMs。該研究評估了6例2～26歲CDD患者，其中5例存在GTCS發作，2例存在強直發作。經過2～9個月FFA的治療，GTCS發作頻率中位數較基線減少了90%，強直發作頻率中位數較基線減少了50%～60%[10]。
2021年一項單中心二期探索性開放研究（NCT03790137）結果提示FFA的輔助治療使向日葵綜合征患者的HWE頻率明顯降低，可能是向日葵綜合征患者的一個有效治療選擇。該研究評估了9例7～24歲向日葵綜合征患者，經過4個月FFA的治療，HWE頻率中位數較基線減少了79%，其中有6例患者實現了70%或更多的減少，3例患者實現了90%或更多的減少[26]。
目前，FFA治療難治性癲癇綜合征的三期RCT研究與二期探索性開放研究均提示FFA對這類難治性具有卓越的有效性。
5 芬氟拉明的安全性及耐藥性評估
5.1 芬氟拉明的安全性評估
FFA作為“老藥新用”的典范，最初作為減肥藥與芬特明大劑量（60～120 mg/天）聯合使用，但由于會導致瓣膜病和肺動脈高壓后于1997年退市，近年來細胞培養和受體結合實驗認為5-HT2B受體的激活可能參與了其病理生理學機制[16,27-28]。但在比利時FFA仍被同情性用于DS的患者長達28年，在此期間未出現瓣膜病或肺動脈高壓[22]，但研究人群過少，長期的心血管安全性仍無法確定。由于FFA對光敏性癲癇（后被證實一部分為DS患者）和DS治療的觀察研究中有顯著的抗癲癇作用，于是重啟了對FFA的研究，兩個Ⅲ期RCT研究均提示FFA普遍耐受性良好，未發現瓣膜性心臟病和肺動脈高壓的跡象或癥狀[10,20]。研究提示部分患者存在二尖瓣或主動脈瓣的微反流，研究證實其發生率與正常健康兒童群體中的發生率相當，被認為是正常的生理現象。由于用于DS的最大劑量遠低于被用作減肥劑時的劑量，一些學者認為瓣膜病與肺動脈高壓的發生與藥物劑量相關[20]，劑量≥60 mg/d，或劑量<40 mg/d但使用時間超過3個月，被認為是瓣膜病的危險因素[29]。此外，由于使用減肥藥的都是超重或肥胖的成年人，且在使用FFA之前沒有行超聲心動圖檢查，而被用作ASMs的患者則是正常或低正常體重指數的兒童和年輕人[27]，也有學者認為瓣膜病和肺動脈高壓的發生與患者人群有關。總之，在使用FFA之前應先進行超聲心動圖檢查，合并存在瓣膜性心臟病或肺動脈高壓的患者應被禁止服用FFA。用藥期間定期復查超聲心動圖（使用前兩年每6個月檢查一次，之后每年檢查一次），監測心臟瓣膜的結構和功能以及肺動脈壓力，根據檢查結果評估繼續使用FFA的益處及風險[12,27]。據最新發表的FFA治療難治性LGS患者的3期RCT研究顯示，其安全性與DS患者的RCT與開放式前瞻性試驗報道的短、長期安全性相當，均未發現瓣膜病和肺動脈高壓，僅1例（0.7 mg/kg組）研究結束時超聲心動圖提示輕度主動脈瓣反流，但無瓣膜結構發生變化[4]。
血清素綜合征（Serotonin syndrome，SS）是一種由于5-HT在體內過度積累而可能危及生命的疾病，在臨床上可出現精神與行為異常（如激動、幻覺、遲鈍、甚至昏迷等）、自主神經紊亂（發熱、心動過速、嘔吐、腹瀉等）、神經肌肉體征（腱反射亢進、肌陣攣、共濟失調等）[30]。凡是會影響5-HT生物合成、釋放、重吸收、降解的藥物均可能誘發血清素綜合征，同樣FFA可通過激動5-HT受體來誘發血清素綜合征。FFA與其他血清素能藥物合用時可能會誘發SS，如血清素再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素能抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥、安非他酮、三苯氧胺、右美沙芬、鋰鹽、曲馬多等[30]，其中在服用單胺氧化酶抑制劑的14天內禁止服用FFA。患者在服用FFA期間要注意監測血清素綜合征的癥狀與體征，若懷疑為SS應首先停用FFA以及其他影響中樞神經系統功能的藥物，同時給予患者對癥治療，密切關注患者病情變化。
GTCS在DS與LGS患者中很常見，被認為是SUDEP最重要的獨立危險因素，兩者之間可能存在密切的因果關系[31]。對大部分癲癇群體來說，SUDEP是死亡的主要原因，尤其是DS患者群體，其發生SUDEP的風險比其他兒科癲癇疾病高15倍[31]。Cross等[32]研究表明，使用FFA后DS患者SUDEP發生率顯著降低，其機制可能與sigma-1受體與5-HT受體間存在相互作用有關。FFA治療難治性LGS患者的3期RCT研究同樣發現，在基線時有全身性強直-陣攣發作的LGS患者在使用FFA后，全身性強直-陣攣發作有所減小[4]。以上證據表明，FFA在保證安全性良好的基礎上，對GTCS有著不錯的療效，同時也極大的降低了發生SUDEP的風險。
5.2 芬氟拉明的耐藥性評估
Sharawat等[23]發表的一篇FFA治療DS的療效和耐受性的系統評價和Meta分析納入了7篇共144例患者，結果提示FFA是一種安全有效、耐受性良好的藥物。結果發現FFA治療組相當多的患者被發現至少出現一種不良反應，但相較于安慰組該差異無統計學意義，且FFA組嚴重不良反應發生率并不高。FFA組常見的不良反應包括食欲下降（42，34.4%）、腹瀉（29，23.7%）、發熱（20，16.3%）、疲倦（19，15.5%）、嗜睡（17，13.9%）、鼻咽炎（18，14.7%）、體重減輕（7，5.7%）、困倦（10，8.19%）和嘔吐（7，5.7%）[23]。其中最常見的不良反應食欲下降可能與5-HT2C受體激活有關[16]。但研究發現，FFA的長期治療對患者的生長和發育影響很小，隨著治療的進行對生長的影響逐漸減弱，大多數在治療初期體重減輕的患者隨著時間的推移逐漸恢復體重增長 [12,29,33]。據最新發表的FFA治療難治性LGS患者的Ⅲ期RCT研究，其最常見的不良反應與Sharawat等發表的研究相同，也是食欲下降、發熱、腹瀉和疲勞[4]。
6 小結與展望
藥物研發的格局正在發生演變，從針對大量患者的少量經典藥物研發已演變為針對少數病人的大量候選藥物研發。新型ASMs提供了新的作用機制和更有利的藥動學特點，最大限度的減少不良反應與藥物間相互作用[34]，為難治性癲癇群體帶來了曙光。對于未來的研究有幾點期許：雖然FFA對DS、LGS有著顯著的臨床療效，但對于疾病的潛在病因和病理生理學機理仍需進一步研究。FFA治療CDD的Ⅲ期臨床試驗已經開始，未來期待相關文章的發表，為應用于臨床提供可靠的證據。雖然不斷有新型ASMs研發上市，但是難治性癲癇的患病率并未因此而下降，癲癇的耐藥性機制依舊鮮為人知，ASMs治標不治本的問題仍一直存在。目前臨床開發中的藥物旨在通過靶向新型受體和針對癲癇發生的機理來達到控制癲癇發作、預防癲癇發生的目的，sigma-1受體的抗癲癇作用為相關研究人員提供了新的思路，對其的研究仍在繼續，解開層層面紗后其機制可能更接近癲癇發生的根本機制。現代醫學對個體疾病的診治強調精準，為了進一步推動難治性癲癇的精準化治療，重新利用FFA這樣的老藥或許會成為重要的切入點。在全球藥物研發難度不斷增加的背景下，老藥低研發、低成本、低風險，為臨床醫生提供了不可或缺的工具，也為臨床研究提供新的思路。反射性癲癇在臨床上較為少見，光敏感性癲癇是其最常見的一種類型，雖有著確定特定的誘發因素診斷并非難事，但對于其發病機制仍處于摸索階段。FFA被用于3例光敏性癲癇患者并具有不錯的療效。近年來，有探索開放研究結果提示，FFA可顯著減少SFS患者癲癇的發作頻率。以上結果提示在光敏感性癲癇，甚至反射性癲癇領域FFA可能有著不錯的臨床療效，值得進一步研究來擴大其適應證，相關研究也有助于我們進一步探索反射性癲癇的發病機制，解決相關醫學難題。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是神經科常見病，60%在兒童期起病，最終有20%～30%發展為藥物難治性癲癇。難治性癲癇是指在使用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）的情況下仍不能終止其發作的癲癇，兒童以Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）等為代表，成人以顳葉癲癇為代表[1]。難治性癲癇具有“低治愈率、高致殘率、高致死率”的特點，給患者及家屬造成巨大的生理和心理上的痛苦。目前，離子類抗癲癇發作藥物（Ionic ASMs，IASMs）已難在機制上實現重大突破，而非離子類抗癲癇發作藥物（Non-ionic ASMs，NIASMs）的研究則具有廣闊的前景，其機制可能涉及癲癇發生的根本機制[2]，而近年來獲批上市的芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）就屬于此類ASMs。多個Ⅲ期隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）研究提示FFA對DS、LGS具有卓越的有效性[3–5]，為難治性癲癇患者及家屬帶來了新希望。本文從FFA治療難治性癲癇的作用機制、藥動學、臨床療效、安全性及耐受性等方面進行綜述。
1 難治性癲癇現狀
1.1 難治性癲癇
在我國有超過900萬癲癇患者，最終有20%～30%發展為藥物難治性癲癇，反復癲癇發作會導致患者發育遲緩、認知障礙、精神行為異常，甚至危及生命。目前難治性癲癇的治療方式主要包括藥物治療、手術治療、生酮飲食、神經調控療法以及基因治療等，其中藥物治療仍是最基本、最主要的治療方式。近年來各國政府愈發重視孤兒藥的研發，ASMs的研究也取得突出進展，不斷有針對難治性癲癇綜合征的藥物獲批上市，如大麻二酚、FFA等，但難治性癲癇患者對藥物療效差的現狀仍然存在。
1.2 Dravet綜合征
DS是一種嚴重的難治性發育性癲癇性腦病，患病率為1/15 700～1/4 000，其特點是難治性癲癇發作以及伴隨認知、行為以及運動功能的損害，通常在6個月時發病[6]。隨著基因檢測技術的進步，已發現大多數患者（70%～85%）是由于SCN1A基因突變所致，該突變導致其編碼的電壓門控鈉通道NaV1.1的α亞基水平大幅下降，因為此通道在抑制性GABA能神經元中高度表達，所以其生成障礙導致神經元網絡過度興奮。值得注意的是，全身性強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）在DS患者中很常見，即使接受多種方式治療，每月仍有45%的患者出現4次及以上GTCS。因為GTCS是癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）最重要的獨立危險因素，因此18歲以下的DS患者SUDEP的風險很高，死亡率為7%～18%。盡管目前ASMs種類繁多且不斷有新藥物獲批上市，但經一線方案（司替戊醇聯合氯巴占及丙戊酸鈉）治療后仍有38%的DS患者每月出現3次及以上癲癇發作[3]，許多DS患者的需求仍未得到滿足。
1.3 Lennox-Gastaut綜合征
相類似，LGS也是一種嚴重的難治性發育性癲癇性腦病，患病率為0.1/10萬～0.28/10萬，起病高峰為3～5歲，其特點為存在多種難治性癲癇發作類型（強直發作為其標志性特征）、腦電圖異常［廣泛性慢的棘-慢波復合波（1.5～2.5 Hz）］、智力障礙/發育遲緩[7-8]。目前臨床上常用的藥物有丙戊酸鈉、拉莫三嗪、蘆非酰胺等，但在多種藥物聯合治療后，超過90%的LGS患者仍無法控制癲癇發作，新型ASMs的研發與獲批為LGS患者群體帶來了新希望[7,9]。
1.4 芬氟拉明在難治性癲癇中的應用
2020年6月美國食品藥品監督管理局批準FFA口服溶液（Fintepla）用于2歲及以上的患者治療與DS相關癲癇發作。同年12月也被歐盟委員會批準作為其他ASMs的附加療法用于2歲及以上的患者治療與DS相關癲癇發作。該藥物具有不同于其他ASMs的作用機制，可同時通過調節5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）受體與sigma-1受體的活性來發揮作用。兩項Ⅲ期RCT研究結果表明[3,5]，在其他ASMs控制不佳的情況下，相較于安慰劑組FFA組可顯著降低DS患者癲癇發作頻率。2022年3月美國食品藥品監督管理局再次批準FFA口服溶液用于2歲及以上的患者治療與LGS相關癲癇發作。此適應癥的擴大基于近期發表的一項Ⅲ期RCT研究[4]，該試驗結果表明，相較于安慰劑組FFA0.7 mg/kg組可顯著降低LGS患者跌倒性癲癇的發作頻率。此外，2021年在紐約大學癲癇中心進行的一項二期探索開放研究結果表明，對于多種ASMs治療無效的CDKL5缺乏癥（CDKL5 deficiency disorder，CDD）患者，FFA對控制GTCS發作非常有效，對控制強直發作也有不錯的效果[10]。2021年在馬薩諸塞州總醫院進行的一項探索開放研究結果提示，對多種ASMs治療無效的向日葵綜合征（Sunflower syndrome，SFS）患者，FFA可顯著減少癲癇的發作頻率，包括揮手發作（Hand-waving episode，HWE）。
FFA在多項Ⅲ期RCT研究與探索性開放研究中表現出顯著的臨床療效，為飽受DS、LGS、CDD、SFS折磨的患者帶來了希望，也為深受疾病折磨的其他罕見的難治性癲癇綜合征患者帶來了希望。
2 芬氟拉明的作用機制
FFA是安非他命的衍生物[11]，其分子結構式為N-乙基-α-甲基-3-苯乙胺，目前被食品藥品監督管理局批準的是由Zogenix公司生產的一種液體制劑的低劑量FFA口服溶液，其藥物配方是右旋芬氟拉明（D-fenfluramine，D-FFA）和左旋芬氟拉明（L-fenfluramine，L-FFA）的消旋混合物（DL-fenfluramine，DL-FFA）。目前，FFA抗癲癇作用機制仍未完全明確。既往研究認為FFA通過作用于5-HT系統來發揮抗癲癇作用：D-FFA與DL-FFA通過促進突觸前膜5-HT囊泡的釋放、抑制突觸后膜5-HT轉運體重吸收增加細胞外5-HT水平發揮促血清素作用[12]；其體內活性代謝形式去甲FFA對2-HT2C、5-HT2B、5-HT1D受體發揮激動劑活性[11]。然而，近年來在對斑馬魚幼蟲模型的研究中發現，FFA可通過作用于sigma-1受體從而加強5-HT活性，功能上相輔相成發揮抗癲癇作用[13]。具體作用機制可見下文。
2.1 作用于5-HT系統
Bonnycastle等[14]發現5-HT與癲癇有關，在使用ASMs后小鼠腦中5-HT水平升高。隨后相關研究發現在使用選擇性5-HT再攝取抑制劑后可抑制局灶性和全面性癲癇發作。以上研究提示中樞神經系統5-HT水平升高可改善癲癇發作，而5-HT水平耗竭會降低癲癇發作的閾值而誘發癲癇發作[14-15]，于是不斷有影響5-HT的藥物應用于癲癇患者。隨后研究證實FFA通過影響突觸前膜內突觸囊泡中5-HT的釋放來升高5-HT水平。Sourbron等[13]在斑馬魚幼蟲模型中發現FFA可通過直接激動突觸后膜上5-HT1D和5-HT2C受體發揮抗癲癇活性，同時發現FFA對5-HT2B受體無激動劑活性，而對5-HT2A受體的作用尚不清楚。2018年Rodríguez-Mu?oz等[16]證實FFA活性代謝物去甲FFA也對5-HT2B和5-HT2C受體具有高度親和力以及激動劑活性。
2.2 作用于sigma-1受體
臨床前研究提示5-HT類藥物在控制癲癇發作上作用很小或不一致，FFA所引起的細胞外5-HT的升高量超過傳統的選擇性5-HT再攝取抑制劑，且對DS或LGS患者日常生活執行功能（行為、情緒和認知）的改善尚不能完全解釋，以上提示FFA的抗癲癇機制并不局限于5-HT系統[17]。Sourbron等[13]在斑馬魚幼蟲模型的研究中發現sigma-1受體也參與了FFA抗癲癇機制，其通過拮抗sigma-1受體活性減少了SCN1A突變體幼蟲的癲癇活動。該觀點在Rodríguez-Mu?oz等[18]致癇小鼠模型的研究中的到證實，此研究發現FFA及其代謝物去甲FFA可增強G蛋白偶聯受體與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）間的抑制性偶聯，抑制NMDAR的活性達到抗癲癇作用。此外，可通過破壞sigma-1受體與NMDAR的NR1亞基間的關聯，使CAM與NR1亞基結合發揮抗癲癇活性。Sigma-1受體是一種特異性分子伴侶蛋白，廣泛分布于中樞神經系統，可能通過神經保護作用與影響炎癥發揮作用[16]。既往對sigma-1受體的作用及機制的研究集中于缺血性腦卒中患者[19]，認為sigma-1受體配體具有抗缺血性卒中損傷的作用，且在建立功能性神經元網絡、改善認知功能上具有巨大潛力。有研究在地佐司平誘導的失憶癥小鼠模型中發現FFA可導致小鼠執行功能改善。此外，該研究提示FFA對sigma-1受體存在正向變構調節，其與Sourbron等[13]在斑馬魚幼蟲模型中的研究恰恰相反，考慮該機制可能與患者日常生活執行功能的改善有關，同時也發揮一定抗癲癇作用[20-21]。
3 芬氟拉明的藥動學與藥物間相互作用
3.1 芬氟拉明的藥動學
3.1.1 吸收
該溶液生物利用度可高達75%～83%，并且不受食物攝入的影響。FFA在胃腸道吸收迅速，血藥濃度達到峰值的時間（Tmax）為4～5 h，一般達藥物穩定狀態需3～4 d[11,22]。
3.1.2 分布
FFA平均表觀分布容積為11.9 L/kg，在體外研究中，血漿蛋白結合率為50%，并且該值不受藥物濃度的影響。
3.1.3 代謝
通過非對映體選擇性方法估計FFA的半衰期為20 h，其中75%的FFA在消除前在肝臟經生物轉化廣泛代謝為活性形式去甲FFA，而去甲FFA的半衰期更長為24～48 h，后經過脫氨和氧化后代謝為非活性的代謝物[21]。其中小鼠細胞色素P450酶亞型1A2（CYP1A2）、小鼠細胞色素P450酶亞型2B6（CYP2B6）、小鼠細胞色素P450酶亞型2D6（CYP2D6）在肝臟代謝中起主要作用，小鼠細胞色素P450酶亞型2C9（CYP2C9）、小鼠細胞色素P450酶亞型2C19（CYP2C19）、小鼠細胞色素P450酶亞型3A4/5（CYP3A4/5）也發揮了一定的作用[11]。
3.1.4 排泄
90%以上的FFA以FFA、去甲FFA、非活性代謝產物的形式通過腎臟排泄，而通過糞便排泄的比例不到5%，并且腎臟排泄途徑不會受到CYP450同工酶抑制劑和誘導劑的影響[11]，排泄物中活性成分（FFA、去甲FFA）的比例不到總成分的25%。腎臟排泄率與尿液的PH值相關，PH值越低排泄越快。
3.2 芬氟拉明的藥物間相互作用
對于難治性癲癇來說，多藥聯合治療是常態，但藥物間的相互作用會影響藥物血藥濃度及增加不良事件的發生率[12]。有文獻指出，FFA及其活性代謝物去甲FFA可能是CYP2D6的弱抑制劑和CYP2B6和CYP3A4的弱誘導劑，歐洲同情性使用隊列提示FFA的使用可最終導致ASMs負荷的減少，與ASMs合并使用的藥物劑量減少有關[12]，但目前FFA聯合其他藥物的研究表明，FFA對司替戊醇、氯巴占、丙戊酸鈉及大麻二酚的藥動學無影響[3,11,22–24]；由于FFA代謝途徑較多，影響單一代謝途徑的藥物不會對FFA產生很大影響。但在一項FFA與司替戊醇、氯巴占及丙戊酸鈉的聯合使用的Ⅰ期實驗中：FFA的血藥濃度增加，而其代謝物去甲FFA的血藥濃度下降，其機理可能是通過影響CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6以及CYP2C19和CYP3A4來抑制FFA的代謝，當聯合使用司替戊醇和氯巴占時，應通過減少FFA的劑量來保證所需的血藥濃度[22]，其每日最大維持劑量為0.2 mg/kg（每日最大劑量為17 mg）[12,23]。相反，當同時服用利福平或強CYP1A2和CYP2B6誘導劑時，會降低FFA的血漿濃度，可通過增加FFA的劑量來保證所需血藥濃度[12]。在FFA聯合其他藥物過程中需要仔細監測血藥濃度，根據血藥濃度變化及時調整劑量[12]。
4 芬氟拉明的臨床療效評價
4.1 芬氟拉明治療Dravet綜合征的臨床療效評價
2019年一項未合用司替戊醇的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期RCT研究（NCT02682927、NCT02826863）結果揭示FFA相較于安慰劑能顯著降低DS患者痙攣發作頻率[5]。該試驗評估了最終入組的119例2～18歲DS患者，經過14周的研究，在療效上，相較于安慰劑組（每28 d中位發作率減少18.0%），FFA 0.2 mg/kg組（42.3%）與0.7 mg/kg組（74.9%）的療效優勢具有統計學意義；在主要療效指標方面，相較于安慰劑組，FFA 0.2 mg/kg組平均每月驚厥發作頻率下降32.4%，0.7 mg/kg組平均每月驚厥發作頻率下降62.3%。2020年另一項合用司替戊醇的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期RCT研究（NCT02926898）結果同樣揭示對于正在使用司替戊醇的患者聯合FFA相較于安慰劑組同樣能顯著降低DS患者的癲癇發作頻率。該試驗評估了115例2～18歲的DS患者，經過加量期3周+維持期12周的研究，在主要療效指標方面，相較于安慰劑組，FFA 0.4 mg/kg（最大17 mg）組每月驚厥發作頻率下降54%[3]。在前面兩項三期RCT的基礎上，2020年一項開放標簽擴展研究（NCT02823145）結果再次揭示FFA顯著降低DS患者的癲癇發作頻率。該實驗評估了完成雙盲研究的232例DS患者，在經過中位時間256 d的治療后，相較雙盲基線期，驚厥性癲癇發作頻率中位數減少66.8%[25]。
4.2 芬氟拉明治療LGS的臨床療效評價
2018年一項單中心二期探索性開放研究（NCT02655189）結果提示FFA可降低LGS患者的驚厥性癲癇發作。該研究評估了13例3～18歲LGS患者，經過20周FFA的治療，驚厥性癲癇發作的中位數較基線減少了53%，其中62%的患者實現了50%或更多的減少，33%的患者實現了75%或更多的減少[22]。2022年一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期RCT研究（NCT03355209）結果揭示FFA相較于安慰劑能顯著降低LGS患者癲癇發作頻率（主要終點）與跌倒發作頻率（關鍵次要終點）。該試驗評估了最終入組的263例2～35歲LGS患者，這些患者均對一種或多種ASMs藥物效果不佳，經過2周加量12+周維持的研究，在主要終點方面，相較于安慰劑組中位發作率減少7.6%，FFA 0.2 mg/kg組中位發作率減少14.2%，0.7 mg/kg組中位發作率減少26.5%；在關鍵次要終點方面，相較于安慰劑組，FFA 0.2 mg/kg組平均每月跌倒發作頻率下降13.2%（P=0.0915，無統計學意義），0.7 mg/kg組平均每月跌倒發作頻率下降26.5%（P=0.0035，具有統計學意義）[4]。由于持續時間短，未能對FFA的長期療效進行評估，但一項開放標簽擴展研究已正在進行。
4.3 芬氟拉明治療其他耐藥性癲癇的臨床療效評價
2021年一項單中心二期探索性開放研究（NCT03861871）結果提示FFA的輔助治療對控制CDD患者的GTCS發作非常有效，對強直發作也有不錯的效果，對CDD患者來說可能是一種有前景的ASMs。該研究評估了6例2～26歲CDD患者，其中5例存在GTCS發作，2例存在強直發作。經過2～9個月FFA的治療，GTCS發作頻率中位數較基線減少了90%，強直發作頻率中位數較基線減少了50%～60%[10]。
2021年一項單中心二期探索性開放研究（NCT03790137）結果提示FFA的輔助治療使向日葵綜合征患者的HWE頻率明顯降低，可能是向日葵綜合征患者的一個有效治療選擇。該研究評估了9例7～24歲向日葵綜合征患者，經過4個月FFA的治療，HWE頻率中位數較基線減少了79%，其中有6例患者實現了70%或更多的減少，3例患者實現了90%或更多的減少[26]。
目前，FFA治療難治性癲癇綜合征的三期RCT研究與二期探索性開放研究均提示FFA對這類難治性具有卓越的有效性。
5 芬氟拉明的安全性及耐藥性評估
5.1 芬氟拉明的安全性評估
FFA作為“老藥新用”的典范，最初作為減肥藥與芬特明大劑量（60～120 mg/天）聯合使用，但由于會導致瓣膜病和肺動脈高壓后于1997年退市，近年來細胞培養和受體結合實驗認為5-HT2B受體的激活可能參與了其病理生理學機制[16,27-28]。但在比利時FFA仍被同情性用于DS的患者長達28年，在此期間未出現瓣膜病或肺動脈高壓[22]，但研究人群過少，長期的心血管安全性仍無法確定。由于FFA對光敏性癲癇（后被證實一部分為DS患者）和DS治療的觀察研究中有顯著的抗癲癇作用，于是重啟了對FFA的研究，兩個Ⅲ期RCT研究均提示FFA普遍耐受性良好，未發現瓣膜性心臟病和肺動脈高壓的跡象或癥狀[10,20]。研究提示部分患者存在二尖瓣或主動脈瓣的微反流，研究證實其發生率與正常健康兒童群體中的發生率相當，被認為是正常的生理現象。由于用于DS的最大劑量遠低于被用作減肥劑時的劑量，一些學者認為瓣膜病與肺動脈高壓的發生與藥物劑量相關[20]，劑量≥60 mg/d，或劑量<40 mg/d但使用時間超過3個月，被認為是瓣膜病的危險因素[29]。此外，由于使用減肥藥的都是超重或肥胖的成年人，且在使用FFA之前沒有行超聲心動圖檢查，而被用作ASMs的患者則是正常或低正常體重指數的兒童和年輕人[27]，也有學者認為瓣膜病和肺動脈高壓的發生與患者人群有關。總之，在使用FFA之前應先進行超聲心動圖檢查，合并存在瓣膜性心臟病或肺動脈高壓的患者應被禁止服用FFA。用藥期間定期復查超聲心動圖（使用前兩年每6個月檢查一次，之后每年檢查一次），監測心臟瓣膜的結構和功能以及肺動脈壓力，根據檢查結果評估繼續使用FFA的益處及風險[12,27]。據最新發表的FFA治療難治性LGS患者的3期RCT研究顯示，其安全性與DS患者的RCT與開放式前瞻性試驗報道的短、長期安全性相當，均未發現瓣膜病和肺動脈高壓，僅1例（0.7 mg/kg組）研究結束時超聲心動圖提示輕度主動脈瓣反流，但無瓣膜結構發生變化[4]。
血清素綜合征（Serotonin syndrome，SS）是一種由于5-HT在體內過度積累而可能危及生命的疾病，在臨床上可出現精神與行為異常（如激動、幻覺、遲鈍、甚至昏迷等）、自主神經紊亂（發熱、心動過速、嘔吐、腹瀉等）、神經肌肉體征（腱反射亢進、肌陣攣、共濟失調等）[30]。凡是會影響5-HT生物合成、釋放、重吸收、降解的藥物均可能誘發血清素綜合征，同樣FFA可通過激動5-HT受體來誘發血清素綜合征。FFA與其他血清素能藥物合用時可能會誘發SS，如血清素再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素能抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥、安非他酮、三苯氧胺、右美沙芬、鋰鹽、曲馬多等[30]，其中在服用單胺氧化酶抑制劑的14天內禁止服用FFA。患者在服用FFA期間要注意監測血清素綜合征的癥狀與體征，若懷疑為SS應首先停用FFA以及其他影響中樞神經系統功能的藥物，同時給予患者對癥治療，密切關注患者病情變化。
GTCS在DS與LGS患者中很常見，被認為是SUDEP最重要的獨立危險因素，兩者之間可能存在密切的因果關系[31]。對大部分癲癇群體來說，SUDEP是死亡的主要原因，尤其是DS患者群體，其發生SUDEP的風險比其他兒科癲癇疾病高15倍[31]。Cross等[32]研究表明，使用FFA后DS患者SUDEP發生率顯著降低，其機制可能與sigma-1受體與5-HT受體間存在相互作用有關。FFA治療難治性LGS患者的3期RCT研究同樣發現，在基線時有全身性強直-陣攣發作的LGS患者在使用FFA后，全身性強直-陣攣發作有所減小[4]。以上證據表明，FFA在保證安全性良好的基礎上，對GTCS有著不錯的療效，同時也極大的降低了發生SUDEP的風險。
5.2 芬氟拉明的耐藥性評估
Sharawat等[23]發表的一篇FFA治療DS的療效和耐受性的系統評價和Meta分析納入了7篇共144例患者，結果提示FFA是一種安全有效、耐受性良好的藥物。結果發現FFA治療組相當多的患者被發現至少出現一種不良反應，但相較于安慰組該差異無統計學意義，且FFA組嚴重不良反應發生率并不高。FFA組常見的不良反應包括食欲下降（42，34.4%）、腹瀉（29，23.7%）、發熱（20，16.3%）、疲倦（19，15.5%）、嗜睡（17，13.9%）、鼻咽炎（18，14.7%）、體重減輕（7，5.7%）、困倦（10，8.19%）和嘔吐（7，5.7%）[23]。其中最常見的不良反應食欲下降可能與5-HT2C受體激活有關[16]。但研究發現，FFA的長期治療對患者的生長和發育影響很小，隨著治療的進行對生長的影響逐漸減弱，大多數在治療初期體重減輕的患者隨著時間的推移逐漸恢復體重增長 [12,29,33]。據最新發表的FFA治療難治性LGS患者的Ⅲ期RCT研究，其最常見的不良反應與Sharawat等發表的研究相同，也是食欲下降、發熱、腹瀉和疲勞[4]。
6 小結與展望
藥物研發的格局正在發生演變，從針對大量患者的少量經典藥物研發已演變為針對少數病人的大量候選藥物研發。新型ASMs提供了新的作用機制和更有利的藥動學特點，最大限度的減少不良反應與藥物間相互作用[34]，為難治性癲癇群體帶來了曙光。對于未來的研究有幾點期許：雖然FFA對DS、LGS有著顯著的臨床療效，但對于疾病的潛在病因和病理生理學機理仍需進一步研究。FFA治療CDD的Ⅲ期臨床試驗已經開始，未來期待相關文章的發表，為應用于臨床提供可靠的證據。雖然不斷有新型ASMs研發上市，但是難治性癲癇的患病率并未因此而下降，癲癇的耐藥性機制依舊鮮為人知，ASMs治標不治本的問題仍一直存在。目前臨床開發中的藥物旨在通過靶向新型受體和針對癲癇發生的機理來達到控制癲癇發作、預防癲癇發生的目的，sigma-1受體的抗癲癇作用為相關研究人員提供了新的思路，對其的研究仍在繼續，解開層層面紗后其機制可能更接近癲癇發生的根本機制。現代醫學對個體疾病的診治強調精準，為了進一步推動難治性癲癇的精準化治療，重新利用FFA這樣的老藥或許會成為重要的切入點。在全球藥物研發難度不斷增加的背景下，老藥低研發、低成本、低風險，為臨床醫生提供了不可或缺的工具，也為臨床研究提供新的思路。反射性癲癇在臨床上較為少見，光敏感性癲癇是其最常見的一種類型，雖有著確定特定的誘發因素診斷并非難事，但對于其發病機制仍處于摸索階段。FFA被用于3例光敏性癲癇患者并具有不錯的療效。近年來，有探索開放研究結果提示，FFA可顯著減少SFS患者癲癇的發作頻率。以上結果提示在光敏感性癲癇，甚至反射性癲癇領域FFA可能有著不錯的臨床療效，值得進一步研究來擴大其適應證，相關研究也有助于我們進一步探索反射性癲癇的發病機制，解決相關醫學難題。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。