Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是難治性癲癇之一，預后差，幾乎所有的患兒都有發育停止或倒退，甚至生活無法自理，嚴重影響生活質量。當抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）無效時，可選用非藥物治療，如迷走神經刺激術、病灶切除術、生酮飲食等，但大多數LGS病例仍無法控制發作。腎上腺皮質激素在LGS的治療作用并未得到應有的重視。已有臨床研究顯示激素治療的療效優于常規ASMs治療，但也存在復發率高，在藥物選擇、最佳劑量和療程等方面均未達成共識。本文重點綜述激素治療LGS的進展。
引用本文： 劉余財, 鐘建民. Lennox-Gastaut 綜合征的腎上腺皮質激素治療進展. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 59-63. doi: 10.7507/2096-0247.202205005 復制
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種嚴重的電-臨床綜合征，具有典型三聯征：多種發作類型、腦電圖清醒發作間期<2.5 Hz慢棘慢波和睡眠期陣發廣泛性10～20 Hz快波及存在認知和行為停止或倒退[1]。盡管有多種治療方法相繼應用于臨床，但LGS的預后仍差，隨著LGS免疫炎癥機制發現，免疫治療成為研究熱點，本文主要圍繞腎上腺皮質激素治療LGS展開，為臨床診療提供依據。
1 概述
LGS在所有癲癇患者中的患病率在1%～2%，在兒童癲癇患者中的患病率在4%～10%[2]，在智力障礙的兒童中占7%，癲癇發作通常起始于1～8歲之間，起病高峰年齡3～5歲，男女比例約為5∶1[3]。
在LGS患者中10%～25%的有West綜合征（West syndrome，WS）病史[3]，而15%～54%的WS將轉為LGS[4]。65%～75%的LGS患兒可有明確病因，包括缺氧缺血性腦病、腦膜炎、腦炎、結節性硬化癥、大腦發育畸形、腫瘤或特發性顱內壓增高等[3]。有研究表明在已明確病因的病例中圍產期并發癥占25%（包括缺氧缺血性損傷、敗血癥、低出生體重和高膽紅素血癥），中樞神經系統感染占3.7%，嚴重頭部外傷病史不到1%，而代謝性性疾病則更為罕見[5]。此外，約25%的LGS可能存在遺傳因素，如拷貝數變異，SCN2A、KCNT1、GABRA1、CACNA1A 等離子通道相關基因，CHD2、IRF2BPL、FOXG1等轉錄調控基因，STXBP1、IQSEC2、DNM1、SHANK3等突觸傳遞相關基因，SLC6A1 等轉運體相關基因等[6]。
盡管LGS的治療方法越來越多，但其預后仍然不樂觀，診斷時已有認知發育落后者占20%～60%，起病5年時的發育落后達75%～99%[2]，幾乎所有患兒都有認知和行為問題，80%～90%的患兒持續癲癇發作直至成年[7]。LGS患者的病死率至少在5%以上，通常與意外或癲癇狀態有關[7]。也有研究表明，在確診20年后，約25%的LGS病例死亡。亞特蘭大流行病學研究所對10歲患兒的隨訪研究發現，經年齡、性別和種族調整后的死亡率幾乎是普通人群的14倍[8]。因此，尋找新的有效治療方案已經迫在眉睫，與LGS同樣存在炎癥免疫發病機制的WS，激素治療已取得很好的療效并成為首選治療，LGS短程激素治療發作控制率為51.1%～70%[9-13]，優于大多數其他治療方法，但其在LGS治療中的作用并未得到應有的重視，所開展的臨床研究也不夠充分，現就腎上腺皮質激素在LGS中的綜述如下。
2 LGS與免疫炎癥發病機制
LGS的發病機制至今尚未闡明，但越來越多的證據顯示可能與免疫炎癥機制相關。1975年，Smeraldi等[14]報道LGS患者的HLA-A7抗原頻率較父母和兄弟姐妹顯著增加，呈現明顯的家系共分離現象，因該基因也常見于與免疫相關的枯草熱（ragweed hay fever）和乳糜瀉（coaliac disease）病例，提示LGS可能存在免疫遺傳異常。而van Engelen等[15-16]通過與1 661名高加索人的正常對照組的HLA分型進行比較，發現在LGS組中HLA-DR5抗原的頻率顯著增加而HLA-DR4則明顯減少，并進一步研究了12例隱源性LGS患者外周血免疫抗體，發現LGS患者IgG顯著高于正常人群，且與抗原結合的體液免疫反應功能受損，提示可能存在體液免疫失衡和自身免疫基礎。Mota等[17]對LGS患者研究發現存在高水平的抗腦抗體和白細胞移動抑制試驗陽性，提示LGS患者同時存在體液免疫和細胞免疫異常。Haraldsson等[18]發現癲癇患兒血清IgG、IgM平均濃度比對照組高，而血清總免疫球蛋白、IgG和IgM的κ/λ比值比對照組降低，但這種抗原抗體增加是LGS的致病機制還是外來物質刺激大腦導致的抗原釋放尚不清楚。 同時有研究應用靜脈丙種球蛋白治療LGS患者，癲癇發作明顯減少，有效率為43.2%～77.8%，丙種球蛋白的免疫調節治療有效也進一步印證了免疫失衡是LGS的發病機制之一[19]。免疫系統失衡可改變神經功能；同樣神經系統疾病也可改變免疫功能，即癲癇所致中樞神經系統損傷有可能使其抗原暴露并觸發免疫反應；免疫系統和神經系統的紊亂可能存在共同的潛在神經生物學基礎。HLA-A7、HLA-DR5、IgG、IgM的異常升高以及IgG和IgM的κ/λ比值降低可能與LGS免疫失衡相關[20]。
同時LGS與其他癲癇性腦病（Epileptic encephalopathy，EE）可能存在共同的炎癥發病機制。LGS的神經炎癥由多種炎癥介質介導的，可以是癲癇的病因或誘因，也可以是癲癇發作所激發炎癥介質的釋放。炎癥介質包括細胞因子、趨化因子以及脂質介質，通過影響谷氨酸的釋放和再攝取機制，刺激細胞外谷氨酸的增加，增強離子型谷氨酸受體的功能，以及增加氧化應激介質的產生等導致癲癇或者增加癲癇易感性[21]。陳輝等[22]通過檢測潑尼松治療WS前后免疫功能，結果顯示血清 IL-2R、IL-8、TNF-α水平，以及 CD4+比例、CD4+/CD8+比值均較治療前明顯下降，CD8+比例較治療前升高，提示潑尼松能通過調節免疫細胞及其細胞因子從而達到治療癲癇的目的。因此，糖皮質激素治療LGS，也可能與免疫紊亂的調節、炎癥反應的抑制有關。
3 腎上腺皮質激素在LGS中應用機制
目前腎上腺皮質激素治療LGS的機制仍然存在爭議， 主要有以下幾種假說：① Kendalld等[23]通過給予切除雙側腎上腺大鼠促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH），發現外源性的ACTH增加可以增加γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的結合和增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的攝取從而抑制癲癇發生；② Vreugdenhil等[24]在大鼠海馬中發現200多個類固醇反應基因，涉及軸突發生、細胞粘附和信號轉導等，皮質類固醇對發育中的成神經細胞生長、髓鞘形成和新陳代謝有多種調節作用，如Huttenlocher等[25]通過幼鼠實驗發現在發育晚期皮質類固醇激素可以增加Na+-K+-ATP酶活性，Molteni等[26]證明皮質類固醇可上調大鼠不同腦區以及培養的星形膠質細胞中成纖維細胞生長因子-2的表達，以此促進大腦發育等；而LGS作為年齡依賴性EE，恢復其腦的結構和網絡發育異常則有可能減少或控制癲癇的發作；③ ACTH還具有直接抗驚厥的作用，并能通過下調促腎上腺皮質激素釋放激素水平抗驚厥[27]；④ Vidal等[28]通過動物實驗提示海馬區是糖皮質激素的主要靶區，能夠使海馬區錐體細胞超極化而降低興奮性，Joels等[29]進一步研究發現糖皮質激素進入中樞神經系統后，對靜息狀態下的神經元電活動無影響，但對于去極化和超極化的神經元，糖皮質激素受體的短暫激活，則可導致鈣的內流，有助于緩慢地逆轉暫時提高的電活動而降低神經元的興奮性，此外保持穩定的電活動，還有可能改變海馬的網絡功能，從而有助于應激行為適應，進一步減少癲癇發生。同時糖皮質激素還可通過糾正缺乏或功能失調的酶、改變細胞內-細胞外電解質比率、糾正細胞內低糖、減少腦含水量以及調節細胞內腺苷和神經類固醇的產生減少癲癇發作[30]。
4 腎上腺皮質激素在LGS的臨床應用
LGS是一種難治性癲癇，最重要的是抗發作治療。LGS藥物治療以抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）為主，目前認為丙戊酸作為一線藥物，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺、氯巴占、大麻二酚等可作為添加治療藥物[2]，藥物治療的無發作率為2%～30%，有效率為33%～87.5%[31]；其他治療方式還包括生酮飲食[32]、迷走神經刺激術[33]、胼胝體切開術以及致癇灶切除手術等[34]，有效率可達60%～91%，無發作率為9%～59%[2]。盡管多種治療方式應用于LGS，其預后仍然不佳。近年來，隨著LGS的免疫炎癥機制被發現，免疫治療開始成為研究熱點，已有ACTH、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍等應用于治療LGS的報道[10-13]，療程長短不一，短則2個月，最長為6個月，大部分療程為3個月，有效率在50%～93.3%，無發作率為51.1%～70%，優于大多數ASMs治療效果。但超過90% LGS患者使用后出現感染、體重增加、低血鉀、高血壓、庫欣綜合征、行為異常等。因此腎上腺皮質激素僅被推薦作為LGS急性或亞急性期惡化的四線治療[35]。
4.1 促腎上腺皮質激素
ACTH治療LGS要早于WS，1950年Klein和Livingston[36]就報道了ACTH治療6例癲癇患兒，其中包括一例有頻繁輕微的精神運動發作和腦電圖的微小變異，在ACTH治療期間臨床發作停止。此后，Yamatogi等[9]應用ACTH，每日劑量嬰兒為10 IU或0.25 mg，較大兒童為30 IU或0.75 mg，每天早晨肌肉注射，持續時間為10～57天，治療45例LGS患兒，隨訪7個月～18年4個月，最終93.3%（42/45）LGS患兒達到發作頻率減少>50%，其中無發作者占51.1%（23/45），且21.74%（5/23）患兒在治療后1～14年內無復發，但大部分病例在停藥6月內復發，復發率約78.2%（18/23）。Yamatogi等[9]分析還發現治療年齡<4歲、發病時間與治療時間<1年、無獲得性病因、智力較好、WS轉變而來的LGS患兒對于ACTH反應好，而睡眠期強直發作治療效果不佳，并建議療程盡可能延長至腦電圖彌漫性放電完全消失，存在嚴重副作用時可改間歇使用或停用類固醇激素。1992年，Charuvanij等[37]同樣使用ACTH，劑量為（47.7±16.7） IU /d，肌肉注射，療程5周，治療21例難治性癲癇患兒，包括18例LGS，22.22%（4/18）LGS患兒最終達到無發作狀態，4.76%（1/21）發作頻率減少>50%，且起病前及ACTH治療前發育正常，無神經功能缺損的患兒具有更好的療效，但40%（2/5）患兒復發，且87%患兒出現體重增加，低血鉀、高血壓和感染發生率分別為42.9%、33.3%和19.1%，2例患兒因高血壓減量，1例因感染患膿毒血癥而停藥。研究還發現大劑量ACTH較小劑量更易出現不良反應[37]。Haberlandt等[38]將ACTH先增后減方案應用于14例難治性癲癇患兒，包含3例LGS，肌肉注射ACTH 15～20 IU/d 1～2周，后每2周增加20 IU/d，最高劑量可達120 IU/d；當發作頻率減少>50%后則每2周減少20 IU/d，總療程為8～16周。66.67%（2/3）LGS患兒發作頻率減少>50%，高血壓發生率高達71.4%，其次是心肌肥厚、電解質紊亂、肝功能異常，分別為57.1%、57.1%及35.7%。通過與試驗組地塞米松沖擊治療對比，Haberlandt等[38]發現ACTH更易導致不良反應，耐受性更差。
通過對比上述ACTH方案，Yamatogi等[9]治療方案10～30 IU，每日清晨肌肉注射，持續10～57天在療效方面更優，但其未提及安全性，Charuvanij 等[37]及Haberlandt等[38]研究均提示大劑量ACTH不良反應發生率會高于小劑量ACTH，故ACTH在應用LGS可以考慮小劑量短期應用，且對于智力障礙程度輕、隱源性LGS具有更好的療效。
4.2 潑尼松
Sinclair等[12]在常規ASMs治療的基礎上加用潑尼松治療28例難治性癲癇，包括10例LGS患者，給予潑尼松1 mg/（kg·d）維持6周，再逐漸減量，療程12周，最終無發作率高達70%（7/10），有效率為80%（8/10），30%（3/10）LGS患者出現不良反應，表現為易激惹、體重增加，但未隨訪復發例數。潑尼松治療是一種安全有效的癲癇添加治療方法，且患有不典型失神發作的患兒或早期LGS的兒童效果更好。
4.3 潑尼松龍
You等[13]對隱源性EE患者，其中包括32例LGS，給予添加潑尼松龍治療，在ASMs基礎上加用潑尼松龍2 mg/（kg·d），維持6周，后2周逐漸減量，與Sinclair等[12]不同的是采取更大劑量的潑尼松龍，無發作率達63%（20/32），癲癇發作減少>50%為81%（26/32），所有LGS患者均出現庫欣體征，有2例患者分別因消化道出血、膿毒血癥停止潑尼松龍治療。隨訪過程中，You等[13]發現在潑尼松龍減量過程中，無發作的LGS患者復發人數逐漸增多，在隨訪終點僅20%（4/20）LGS患者能保持無發作，復發率為80%（16/20），超過50% LGS患者在潑尼松減量后12月內復發。Yang等[39]對44例LGS患者，在ASMs基礎上口服潑尼松龍 60 mg/次，1日1次，2周后改為隔天1次60 mg的潑尼松龍，持續 12 周，后在3月內逐漸減量至停用。在使用潑尼松龍14周時，有效率為68.2%（30/44），無發作率為59.1%（26/44），隨訪至1年時，無發作LGS患者仍有45.5%（20/44）保持無發作，復發率僅為23.01%（6/26）；不良反應主要表現為庫欣體征、易激惹，分別為100%、63.8%，2例患者出現膿毒血癥，無1例患者出現胃腸道出血等嚴重不良反應。Yang等[39]通過對比You等[13]研究，發現，通過長期潑尼松龍治療，在保證療效的同時，復發率明顯降低，而不良反應未增加，認為Yang等[39]長期潑尼松龍方案更值得推薦。
4.4 甲基潑尼松龍
大劑量糖皮質激素沖擊治療已被用于Landau-Kleffner綜合征、伴慢波睡眠中持續棘慢波的癲癇、WS等EE中并已取得較好的療效。Pera等[30]給予11例EE患者甲基強的松龍沖擊治療，包括5例LGS，15～30 mg/kg，每日一次，連續沖擊3天為1個療程，共4個療程。治療結束時，20%（1/5）LGS患者達到無發作，60%（3/5）發作頻率減少>50%，僅有18.18%（2/11）患者出現不良反應，分別為一過性高血糖、體重增加。黃鐵栓等[10]對22例LGS患者應用甲基潑尼松龍15～30 mg/（kg·d），每日一次，連用3天，間期口服潑尼松1.5～2 mg /（kg·d）維持治療，若1次沖擊治療無效，1周后重復治療1次，潑尼松口服維持治療1～3月逐漸減停。在22例LGS患者中，36.36%（8/22）接受1次沖擊治療，63.64%（14/22）接受2次沖擊治療，40.91%（9/22）發作頻率減少>50%，無發作控制病例，不良反應發生率為18.18%（4/22），主要為高血壓、體重增加。在另一項甲基潑尼松龍沖擊治療57例難治性癲癇患者的研究中，包括6例LGS，甲潑尼龍 20 mg/（kg·d），每療程用3天，停4天，連用3個療程，療程間隔期間給予潑尼松口服2 mg/（kg·d），出院后繼續潑尼松序貫治療，4～12周減量，總療程 4～6月，療程結束時，50%（3/6）LGS患兒發作頻率減少>50%，不良反應主要為庫欣體征、食欲增加，無嚴重不良反應[11]。故甲基潑尼松龍沖擊治療可用于正規應用2種及以上ASMs無效的患者，能夠盡快減少發作，減輕癲癇放電對患兒認知及智力的損害，但對于后續療效維持尚需要進一步探討。
5 小結與展望
LGS作為難治性癲癇之一，其預后極差，對于LGS患者，治療目標是盡可能降低癲癇發作的頻率和嚴重程度，以改善生活質量。隨著LGS免疫炎癥機制的發現，免疫治療有可能為其另一種有效治療選擇方法，但無相關指南對腎上腺皮質激素的使用進行推薦。現有的臨床研究證明ACTH、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松短程治療LGS是有效的，但主要問題是復發率高，延長激素治療時間可能降低LGS復發率，但長期激素應用又可能增加不良反應，目前對于皮質激素治療LGS的藥物選擇、最佳劑量、療程尚未達成共識。因此，亟待進一步優化激素治療方案，從而達到提高療效、降低不良反應，改善患兒的生活質量。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種嚴重的電-臨床綜合征，具有典型三聯征：多種發作類型、腦電圖清醒發作間期<2.5 Hz慢棘慢波和睡眠期陣發廣泛性10～20 Hz快波及存在認知和行為停止或倒退[1]。盡管有多種治療方法相繼應用于臨床，但LGS的預后仍差，隨著LGS免疫炎癥機制發現，免疫治療成為研究熱點，本文主要圍繞腎上腺皮質激素治療LGS展開，為臨床診療提供依據。
1 概述
LGS在所有癲癇患者中的患病率在1%～2%，在兒童癲癇患者中的患病率在4%～10%[2]，在智力障礙的兒童中占7%，癲癇發作通常起始于1～8歲之間，起病高峰年齡3～5歲，男女比例約為5∶1[3]。
在LGS患者中10%～25%的有West綜合征（West syndrome，WS）病史[3]，而15%～54%的WS將轉為LGS[4]。65%～75%的LGS患兒可有明確病因，包括缺氧缺血性腦病、腦膜炎、腦炎、結節性硬化癥、大腦發育畸形、腫瘤或特發性顱內壓增高等[3]。有研究表明在已明確病因的病例中圍產期并發癥占25%（包括缺氧缺血性損傷、敗血癥、低出生體重和高膽紅素血癥），中樞神經系統感染占3.7%，嚴重頭部外傷病史不到1%，而代謝性性疾病則更為罕見[5]。此外，約25%的LGS可能存在遺傳因素，如拷貝數變異，SCN2A、KCNT1、GABRA1、CACNA1A 等離子通道相關基因，CHD2、IRF2BPL、FOXG1等轉錄調控基因，STXBP1、IQSEC2、DNM1、SHANK3等突觸傳遞相關基因，SLC6A1 等轉運體相關基因等[6]。
盡管LGS的治療方法越來越多，但其預后仍然不樂觀，診斷時已有認知發育落后者占20%～60%，起病5年時的發育落后達75%～99%[2]，幾乎所有患兒都有認知和行為問題，80%～90%的患兒持續癲癇發作直至成年[7]。LGS患者的病死率至少在5%以上，通常與意外或癲癇狀態有關[7]。也有研究表明，在確診20年后，約25%的LGS病例死亡。亞特蘭大流行病學研究所對10歲患兒的隨訪研究發現，經年齡、性別和種族調整后的死亡率幾乎是普通人群的14倍[8]。因此，尋找新的有效治療方案已經迫在眉睫，與LGS同樣存在炎癥免疫發病機制的WS，激素治療已取得很好的療效并成為首選治療，LGS短程激素治療發作控制率為51.1%～70%[9-13]，優于大多數其他治療方法，但其在LGS治療中的作用并未得到應有的重視，所開展的臨床研究也不夠充分，現就腎上腺皮質激素在LGS中的綜述如下。
2 LGS與免疫炎癥發病機制
LGS的發病機制至今尚未闡明，但越來越多的證據顯示可能與免疫炎癥機制相關。1975年，Smeraldi等[14]報道LGS患者的HLA-A7抗原頻率較父母和兄弟姐妹顯著增加，呈現明顯的家系共分離現象，因該基因也常見于與免疫相關的枯草熱（ragweed hay fever）和乳糜瀉（coaliac disease）病例，提示LGS可能存在免疫遺傳異常。而van Engelen等[15-16]通過與1 661名高加索人的正常對照組的HLA分型進行比較，發現在LGS組中HLA-DR5抗原的頻率顯著增加而HLA-DR4則明顯減少，并進一步研究了12例隱源性LGS患者外周血免疫抗體，發現LGS患者IgG顯著高于正常人群，且與抗原結合的體液免疫反應功能受損，提示可能存在體液免疫失衡和自身免疫基礎。Mota等[17]對LGS患者研究發現存在高水平的抗腦抗體和白細胞移動抑制試驗陽性，提示LGS患者同時存在體液免疫和細胞免疫異常。Haraldsson等[18]發現癲癇患兒血清IgG、IgM平均濃度比對照組高，而血清總免疫球蛋白、IgG和IgM的κ/λ比值比對照組降低，但這種抗原抗體增加是LGS的致病機制還是外來物質刺激大腦導致的抗原釋放尚不清楚。 同時有研究應用靜脈丙種球蛋白治療LGS患者，癲癇發作明顯減少，有效率為43.2%～77.8%，丙種球蛋白的免疫調節治療有效也進一步印證了免疫失衡是LGS的發病機制之一[19]。免疫系統失衡可改變神經功能；同樣神經系統疾病也可改變免疫功能，即癲癇所致中樞神經系統損傷有可能使其抗原暴露并觸發免疫反應；免疫系統和神經系統的紊亂可能存在共同的潛在神經生物學基礎。HLA-A7、HLA-DR5、IgG、IgM的異常升高以及IgG和IgM的κ/λ比值降低可能與LGS免疫失衡相關[20]。
同時LGS與其他癲癇性腦病（Epileptic encephalopathy，EE）可能存在共同的炎癥發病機制。LGS的神經炎癥由多種炎癥介質介導的，可以是癲癇的病因或誘因，也可以是癲癇發作所激發炎癥介質的釋放。炎癥介質包括細胞因子、趨化因子以及脂質介質，通過影響谷氨酸的釋放和再攝取機制，刺激細胞外谷氨酸的增加，增強離子型谷氨酸受體的功能，以及增加氧化應激介質的產生等導致癲癇或者增加癲癇易感性[21]。陳輝等[22]通過檢測潑尼松治療WS前后免疫功能，結果顯示血清 IL-2R、IL-8、TNF-α水平，以及 CD4+比例、CD4+/CD8+比值均較治療前明顯下降，CD8+比例較治療前升高，提示潑尼松能通過調節免疫細胞及其細胞因子從而達到治療癲癇的目的。因此，糖皮質激素治療LGS，也可能與免疫紊亂的調節、炎癥反應的抑制有關。
3 腎上腺皮質激素在LGS中應用機制
目前腎上腺皮質激素治療LGS的機制仍然存在爭議， 主要有以下幾種假說：① Kendalld等[23]通過給予切除雙側腎上腺大鼠促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH），發現外源性的ACTH增加可以增加γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的結合和增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的攝取從而抑制癲癇發生；② Vreugdenhil等[24]在大鼠海馬中發現200多個類固醇反應基因，涉及軸突發生、細胞粘附和信號轉導等，皮質類固醇對發育中的成神經細胞生長、髓鞘形成和新陳代謝有多種調節作用，如Huttenlocher等[25]通過幼鼠實驗發現在發育晚期皮質類固醇激素可以增加Na+-K+-ATP酶活性，Molteni等[26]證明皮質類固醇可上調大鼠不同腦區以及培養的星形膠質細胞中成纖維細胞生長因子-2的表達，以此促進大腦發育等；而LGS作為年齡依賴性EE，恢復其腦的結構和網絡發育異常則有可能減少或控制癲癇的發作；③ ACTH還具有直接抗驚厥的作用，并能通過下調促腎上腺皮質激素釋放激素水平抗驚厥[27]；④ Vidal等[28]通過動物實驗提示海馬區是糖皮質激素的主要靶區，能夠使海馬區錐體細胞超極化而降低興奮性，Joels等[29]進一步研究發現糖皮質激素進入中樞神經系統后，對靜息狀態下的神經元電活動無影響，但對于去極化和超極化的神經元，糖皮質激素受體的短暫激活，則可導致鈣的內流，有助于緩慢地逆轉暫時提高的電活動而降低神經元的興奮性，此外保持穩定的電活動，還有可能改變海馬的網絡功能，從而有助于應激行為適應，進一步減少癲癇發生。同時糖皮質激素還可通過糾正缺乏或功能失調的酶、改變細胞內-細胞外電解質比率、糾正細胞內低糖、減少腦含水量以及調節細胞內腺苷和神經類固醇的產生減少癲癇發作[30]。
4 腎上腺皮質激素在LGS的臨床應用
LGS是一種難治性癲癇，最重要的是抗發作治療。LGS藥物治療以抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）為主，目前認為丙戊酸作為一線藥物，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺、氯巴占、大麻二酚等可作為添加治療藥物[2]，藥物治療的無發作率為2%～30%，有效率為33%～87.5%[31]；其他治療方式還包括生酮飲食[32]、迷走神經刺激術[33]、胼胝體切開術以及致癇灶切除手術等[34]，有效率可達60%～91%，無發作率為9%～59%[2]。盡管多種治療方式應用于LGS，其預后仍然不佳。近年來，隨著LGS的免疫炎癥機制被發現，免疫治療開始成為研究熱點，已有ACTH、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍等應用于治療LGS的報道[10-13]，療程長短不一，短則2個月，最長為6個月，大部分療程為3個月，有效率在50%～93.3%，無發作率為51.1%～70%，優于大多數ASMs治療效果。但超過90% LGS患者使用后出現感染、體重增加、低血鉀、高血壓、庫欣綜合征、行為異常等。因此腎上腺皮質激素僅被推薦作為LGS急性或亞急性期惡化的四線治療[35]。
4.1 促腎上腺皮質激素
ACTH治療LGS要早于WS，1950年Klein和Livingston[36]就報道了ACTH治療6例癲癇患兒，其中包括一例有頻繁輕微的精神運動發作和腦電圖的微小變異，在ACTH治療期間臨床發作停止。此后，Yamatogi等[9]應用ACTH，每日劑量嬰兒為10 IU或0.25 mg，較大兒童為30 IU或0.75 mg，每天早晨肌肉注射，持續時間為10～57天，治療45例LGS患兒，隨訪7個月～18年4個月，最終93.3%（42/45）LGS患兒達到發作頻率減少>50%，其中無發作者占51.1%（23/45），且21.74%（5/23）患兒在治療后1～14年內無復發，但大部分病例在停藥6月內復發，復發率約78.2%（18/23）。Yamatogi等[9]分析還發現治療年齡<4歲、發病時間與治療時間<1年、無獲得性病因、智力較好、WS轉變而來的LGS患兒對于ACTH反應好，而睡眠期強直發作治療效果不佳，并建議療程盡可能延長至腦電圖彌漫性放電完全消失，存在嚴重副作用時可改間歇使用或停用類固醇激素。1992年，Charuvanij等[37]同樣使用ACTH，劑量為（47.7±16.7） IU /d，肌肉注射，療程5周，治療21例難治性癲癇患兒，包括18例LGS，22.22%（4/18）LGS患兒最終達到無發作狀態，4.76%（1/21）發作頻率減少>50%，且起病前及ACTH治療前發育正常，無神經功能缺損的患兒具有更好的療效，但40%（2/5）患兒復發，且87%患兒出現體重增加，低血鉀、高血壓和感染發生率分別為42.9%、33.3%和19.1%，2例患兒因高血壓減量，1例因感染患膿毒血癥而停藥。研究還發現大劑量ACTH較小劑量更易出現不良反應[37]。Haberlandt等[38]將ACTH先增后減方案應用于14例難治性癲癇患兒，包含3例LGS，肌肉注射ACTH 15～20 IU/d 1～2周，后每2周增加20 IU/d，最高劑量可達120 IU/d；當發作頻率減少>50%后則每2周減少20 IU/d，總療程為8～16周。66.67%（2/3）LGS患兒發作頻率減少>50%，高血壓發生率高達71.4%，其次是心肌肥厚、電解質紊亂、肝功能異常，分別為57.1%、57.1%及35.7%。通過與試驗組地塞米松沖擊治療對比，Haberlandt等[38]發現ACTH更易導致不良反應，耐受性更差。
通過對比上述ACTH方案，Yamatogi等[9]治療方案10～30 IU，每日清晨肌肉注射，持續10～57天在療效方面更優，但其未提及安全性，Charuvanij 等[37]及Haberlandt等[38]研究均提示大劑量ACTH不良反應發生率會高于小劑量ACTH，故ACTH在應用LGS可以考慮小劑量短期應用，且對于智力障礙程度輕、隱源性LGS具有更好的療效。
4.2 潑尼松
Sinclair等[12]在常規ASMs治療的基礎上加用潑尼松治療28例難治性癲癇，包括10例LGS患者，給予潑尼松1 mg/（kg·d）維持6周，再逐漸減量，療程12周，最終無發作率高達70%（7/10），有效率為80%（8/10），30%（3/10）LGS患者出現不良反應，表現為易激惹、體重增加，但未隨訪復發例數。潑尼松治療是一種安全有效的癲癇添加治療方法，且患有不典型失神發作的患兒或早期LGS的兒童效果更好。
4.3 潑尼松龍
You等[13]對隱源性EE患者，其中包括32例LGS，給予添加潑尼松龍治療，在ASMs基礎上加用潑尼松龍2 mg/（kg·d），維持6周，后2周逐漸減量，與Sinclair等[12]不同的是采取更大劑量的潑尼松龍，無發作率達63%（20/32），癲癇發作減少>50%為81%（26/32），所有LGS患者均出現庫欣體征，有2例患者分別因消化道出血、膿毒血癥停止潑尼松龍治療。隨訪過程中，You等[13]發現在潑尼松龍減量過程中，無發作的LGS患者復發人數逐漸增多，在隨訪終點僅20%（4/20）LGS患者能保持無發作，復發率為80%（16/20），超過50% LGS患者在潑尼松減量后12月內復發。Yang等[39]對44例LGS患者，在ASMs基礎上口服潑尼松龍 60 mg/次，1日1次，2周后改為隔天1次60 mg的潑尼松龍，持續 12 周，后在3月內逐漸減量至停用。在使用潑尼松龍14周時，有效率為68.2%（30/44），無發作率為59.1%（26/44），隨訪至1年時，無發作LGS患者仍有45.5%（20/44）保持無發作，復發率僅為23.01%（6/26）；不良反應主要表現為庫欣體征、易激惹，分別為100%、63.8%，2例患者出現膿毒血癥，無1例患者出現胃腸道出血等嚴重不良反應。Yang等[39]通過對比You等[13]研究，發現，通過長期潑尼松龍治療，在保證療效的同時，復發率明顯降低，而不良反應未增加，認為Yang等[39]長期潑尼松龍方案更值得推薦。
4.4 甲基潑尼松龍
大劑量糖皮質激素沖擊治療已被用于Landau-Kleffner綜合征、伴慢波睡眠中持續棘慢波的癲癇、WS等EE中并已取得較好的療效。Pera等[30]給予11例EE患者甲基強的松龍沖擊治療，包括5例LGS，15～30 mg/kg，每日一次，連續沖擊3天為1個療程，共4個療程。治療結束時，20%（1/5）LGS患者達到無發作，60%（3/5）發作頻率減少>50%，僅有18.18%（2/11）患者出現不良反應，分別為一過性高血糖、體重增加。黃鐵栓等[10]對22例LGS患者應用甲基潑尼松龍15～30 mg/（kg·d），每日一次，連用3天，間期口服潑尼松1.5～2 mg /（kg·d）維持治療，若1次沖擊治療無效，1周后重復治療1次，潑尼松口服維持治療1～3月逐漸減停。在22例LGS患者中，36.36%（8/22）接受1次沖擊治療，63.64%（14/22）接受2次沖擊治療，40.91%（9/22）發作頻率減少>50%，無發作控制病例，不良反應發生率為18.18%（4/22），主要為高血壓、體重增加。在另一項甲基潑尼松龍沖擊治療57例難治性癲癇患者的研究中，包括6例LGS，甲潑尼龍 20 mg/（kg·d），每療程用3天，停4天，連用3個療程，療程間隔期間給予潑尼松口服2 mg/（kg·d），出院后繼續潑尼松序貫治療，4～12周減量，總療程 4～6月，療程結束時，50%（3/6）LGS患兒發作頻率減少>50%，不良反應主要為庫欣體征、食欲增加，無嚴重不良反應[11]。故甲基潑尼松龍沖擊治療可用于正規應用2種及以上ASMs無效的患者，能夠盡快減少發作，減輕癲癇放電對患兒認知及智力的損害，但對于后續療效維持尚需要進一步探討。
5 小結與展望
LGS作為難治性癲癇之一，其預后極差，對于LGS患者，治療目標是盡可能降低癲癇發作的頻率和嚴重程度，以改善生活質量。隨著LGS免疫炎癥機制的發現，免疫治療有可能為其另一種有效治療選擇方法，但無相關指南對腎上腺皮質激素的使用進行推薦。現有的臨床研究證明ACTH、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松短程治療LGS是有效的，但主要問題是復發率高，延長激素治療時間可能降低LGS復發率，但長期激素應用又可能增加不良反應，目前對于皮質激素治療LGS的藥物選擇、最佳劑量、療程尚未達成共識。因此，亟待進一步優化激素治療方案，從而達到提高療效、降低不良反應，改善患兒的生活質量。
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