新型冠狀病毒感染（Corona virus disease 2019，COVID-19）是一種由冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的新型傳染性疾病。關于COVID-19與癲癇之間的關系，有研究認為癲癇發作和COVID-19無明顯關系；但也有不少學者認為，癲癇發作是COVID-19的繼發癥狀，甚至是早期癥狀。COVID-19患者中癲癇發作發生率為0.08%～1.9%。COVID-19出現癲癇發作的直接發病機制是，SARS-COV-2能夠直接進入并感染中樞神經系統，引起腦膜炎和腦炎，從而引起癲癇發作。間接發病機制包括：中樞神經系統炎癥（細胞因子風暴）、血-腦屏障的破壞、凝血異常、腦卒中、線粒體功能異常、電解質紊亂。新發作和頻發癲癇發作的患者可能導致預后更差，死亡率更高。COVID-19伴發癲癇患者中腦電圖（Electroencephalogram，EEG）改變的主要表現為：基本節律不同程度的慢化、節律性慢活動、癲癇樣放電（包括周期性放電和散在性棘波、尖波等）。癲癇患者EEG的異常部位主要分布在額葉，然而，異常EEG表現并無特異性。
引用本文： 殷全喜. 新型冠狀病毒感染伴發癲癇及其發病機制與腦電圖改變. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 53-58. doi: 10.7507/2096-0247.202205008 復制
新型冠狀病毒感染（Corona virus disease 2019，COVID-19）是一種由冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型傳染性疾病。COVID-19不僅發現于呼吸道，還發現于包括大腦在內的多個器官的細胞之中[1]。COVID-19感染導致了一些神經系統癥狀，危重病人常發展為多因素引起的腦病[2]。COVID-19與任何嚴重的病毒感染一樣，都有傳播到中樞神經系統的風險[3]。既往患有神經系統疾病并感染COVID-19的患者，可出現中樞神經系統損害或神經系統癥狀的惡化[4]，并出現嚴重的COVID-19[5] 。患COVID-19前無明顯中樞神經系統癥狀的患者，會出現中樞神經系統損害[6-8]。研究表明，在急性冠狀病毒感染中少突膠質細胞可在中樞神經系統中誘導長期的炎癥反應[9]。COVID-19包括共病疾病，如缺血缺氧性腦病、低氧血癥、呼吸衰竭、代謝或電解質異常、潛在的炎癥和感染性疾病、新的急性神經損傷等，其中任何一種都可能增加癲癇發作及腦電圖（Electroencephalogram，EEG）癲癇樣放電的風險[10]。COVID-19引起的急性癥狀性癲癇發作與其他病毒性疾病相比并不特別常見，但是發作頻繁的癲癇與死亡率風險有明顯的相關性[11]。定量EEG可能有助于診斷和預測COVID-19危重病患者的預后[5]。
1 癲癇在COVID-19的發生率
癲癇是一種以發作性、短暫性、重復性、刻板性為特征的疾病，是較常見的慢性神經系統疾病之一，許多疾病都可以誘發。一些研究調查報道了共計21 718例COVID-19患者，其中出現癲癇發作218例，癲癇發生率為1.0%（0.08%～1.9%）[12-17]。低于SARS（2.7%）和中東呼吸系統綜合征（8.6%）的癲癇發生率，這表明COVID-19引起的急性癥狀性癲癇發作與其他病毒性疾病相比并不十分常見[11]。Ji 等[17]納入7 341例COVID-19患者，在954例重癥患者中癲癇患者35例（3.7%），6 387例非重癥患者中癲癇患者96例（1.5%），兩者間有顯著的統計學差異（P<0.001），表明重癥COVID-19患者更易出現癲癇發作。
2 癲癇和COVID-19的臨床關系
2.1 癲癇發作和COVID-19無明顯關系
Lu 等[18]研究的304例COVID-19患者中108例病情嚴重，均無癲癇病史，均未觀察到急性癥狀性癲癇發作和癲癇持續狀態，2例在住院期間因急性應激反應和低鈣血癥而出現類似癲癇發作的癥狀。病毒和既往癲癇發作的潛在危險因素似乎不會增加COVID-19急性癥狀性癲癇的發作。遺憾的是未記錄常規或長時間EEG。Granata 等[19]認為COVID-19對癲癇無顯著影響。在COVID-19爆發期間，未感染COVID-19的癲癇患者的壓力增加，心理負擔過重及其他因素，導致癲癇發作頻率增加。幾乎沒有任何證據表明癲癇患者易感染COVID-19，在COVID-19中，癲癇復發主要是因為患者不按規定服用抗癲癇發作藥物[13]。國內學者報道，我國的癲癇發作頻率增加8.3%～9.0%[20-21]，而國外增加的比例則為18.0%～29.5%[22-23]，顯著高于我國。造成這種差異的主要原因在于對待疫情方面，由于我國政府高度重視、措施得力，國內的百姓包括癲癇患者人群的心理壓力較國外人群明顯偏低。
2.2 癲癇發作是COVID-19的繼發癥狀
研究顯示，有癲癇發作的人群COVID-19的發病率高于無癲癇發作的人群。在COVID-19伴發癲癇發作的病例中，癲癇常常發作者與不常發作者相比，其死亡率更高[13]。無癲癇病史的COVID-19患者可能出現癲癇發作，其原因可能因缺氧、代謝紊亂、器官衰竭，甚至神經侵犯或腦損傷而出現癲癇發作[14]。癲癇EEG異常很常見，EEG的檢查結果與臨床表現有關聯，在COVID-19治療過程中出現腦損傷或代謝紊亂，已知會增加癲癇發作的風險[18，24-25]。 COVID-19患者可能出現新癲癇發作，并可能以多種形式發生(如局灶性運動、強直陣攣、臨床或亞臨床急性癥狀性癲癇發作、癲癇持續狀態、非驚厥性癲癇持續狀態（Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)和自身免疫性腦炎與新發作難治性癲癇持續狀態[5,7]。Lin 等[24]報道的197例COVID-19患者中有96例（48.7%）EEG出現癲癇樣放電，包括NCSE。197例患者中的19例出現臨床癲癇發作（9.6%）。
2.3 癲癇發作是COVID-19的早期癥狀
有研究分析報道了共計240例COIVD-19患者，其中有48例癲癇是首發癥狀[16，25-27]。還有部分個案報道了11例首發癥狀為癲癇發作的COIVD-19患者。這些患者共同特征是，因癲癇發作至醫院就診，癲癇發作形式常見部分性發作、癲癇持續狀態，EEG顯示與臨床相對應的癲癇樣放電[15，28-30]。上述報道的共計59例患者中，53例（89.8%）無癲癇病史，28例（47.5%）出現癲癇持續狀態，就診時無任何癥狀支持診斷為COVID-19。患者多在3～7天SARS-CoV-2PCR檢測呈陽性，其中有6例腦脊液中檢出。癲癇發作可能是COVID-19疾病的一種中樞神經系統表現，急性癥狀性癲癇發作可能是病毒所致的神經變性缺陷的結果，也可能是COVID-19本身嚴重程度的標志，因為中樞神經系統癥狀主要發現于COVID-19嚴重疾病患者[28,31-37]。 無癲癇史的患者卻出現過臨床或EEG癲癇發作，大腦影像學支持病毒感染可能直接導致癲癇發作[25]。
3 COVID-19癲癇患者的EEG表現
綜合一些學者研究觀察的共計816例COVID-19伴發癲癇患者的EEG改變（表1）主要表現為：① 基本節律不同程度的慢化（86.1%）；② 癲癇樣放電（24.9%）；③ 節律性慢活動（23.0%）；④ 全面性或部分性癲癇發作、NCSE及其他部位的電發作（7.1%）[38-42]。COVID-19陽性患者的EEG有不同形式的癲癇樣異常放電[28]。COVID-19癲癇患者EEG的異常部位主要分布在額葉，包括周期性放電和散在性棘波、尖波等[12，25-26，34，38，42-43]，1/2的癲癇持續狀態和局灶性減慢起源于額葉[34]。雖然在COVID-19中可能會出現癲癇發作和癲癇持續狀態，COVID-19危重患者臨床和EEG之間的相關性無統計學意義[12]。EEG異常的程度與COVID-19的診斷、監測時間、已存在的癲癇等神經系統疾病與疾病的嚴重程度相關。影響額葉的EEG異常似乎在COVID-19腦病中很常見，已被認為是一種潛在的生物標志物[34]。COVID-19伴發癲癇患者的EEG異常率高達90.0%以上，然而，異常EEG表現是非特異性的[3，12，36，38，42]。使用邏輯回歸分析評估EEG檢查結果與功能結果（疾病的嚴重程度）之間的相關性，結果顯示兩者之間無顯著相關性[12]。EEG是檢測COVID-19神經系統表現的患者，尤其是腦病、癲癇發作和癲癇持續狀態的重要工具[34]。
表1
COVID-19癲癇患者腦電圖改變
4 癲癇在COVID-19的發病機制
4.1 直接機制
部分COVID-19的腦炎患者的腦脊液SARS-COV-2呈陽性，或患有多種非增強的脫髓鞘病變。表明SARS-COV-2能夠直接進入并感染中樞神經系統，引起腦膜炎和腦炎，從而引起癲癇發作[32]。在患者人群中的癲癇發作可能是病毒性神經入侵的結果，詳細的臨床、神經學、影像學和電生理學研究以及從腦脊液中分離SARS-CoV-2病毒，可能為進一步闡明該病毒在導致這些患者癲癇發作中所起的作用提供證據[14]。
SARS-CoV2經鼻感染后，通過嗅球進入中樞神經系統，引起炎癥和脫髓鞘病變。一旦感染確定，病毒可以在7天內到達全腦和腦脊液。SARS-CoV2引起的COVID-19，與之相關的腦（膜）炎伴有癲癇發作，并在腦脊液中檢測到SARS-CoV2 RNA。 腦脊液檢測SARS-CoV2 PCR呈陽性的病例中，在臨床過程中易發生癲癇持續狀態[29]。在COVID-19的患者中，通過血管緊張素轉換酶2受體對神經細胞造成損傷，中樞神經系統可能是SARS-CoV2侵犯的潛在靶點，因為在膠質細胞和神經元表面檢測到血管緊張素轉換酶2受體[44-45]。越來越多的證據表明，SARS-CoV2及其家族的神經取向性是SARS-CoV2的一個共同特征，這種取向性得到了腦組織中血管緊張素轉換酶2的支持。對大腦血管緊張素轉換酶2的局部抑制可導致敏感性的降低，這種受體的激活可能會導致大腦血流功能障礙，并使癲癇發作閾值敏感[3，7，27，46-47]。
4.2 間接機制
潛在的神經系統疾病可能會使它們更容易受到COVID-19的間接損害。① 中樞神經系統炎癥（細胞因子風暴）與癲癇[11，29，37，44，48-49]：有研究表明，急性呼吸窘迫綜合征和器官衰竭是COVID-19感染細胞因子風暴的最終結果[26-27]。發熱、缺氧、代謝紊亂、器官衰竭，與先前存在的神經炎癥的結合會對海馬體和大腦皮層造成嚴重的損傷，從而導致神經元的癲癇活動，甚至出現NCSE[50]。② 血-腦屏障完整性損壞與癲癇[26，37，49]：COVID-19感染破壞了血-腦屏障的完整性，嚴重損害腦穩態，導致神經元凋亡。另一方面，血-腦屏障的破壞會導致血細胞和蛋白質的遷移，如白蛋白，從而破壞中樞神經系統的滲透平衡，并導致癲癇發作[12，31]。血-腦屏障分解是周圍細胞因子進入大腦的另一種途徑。COVID-19導致血-腦屏障破壞和癲癇發作的另一個原因是發燒和體溫過高。③ 異常凝血、腦卒中與癲癇[16，32，49]：感染COVID-19的患者表現出一些凝血異常，其特征是凝血酶原時間延長、D-二聚體水平增加和彌漫性血管內凝血。缺血性腦病會對γ-氨基丁酸（γ-Aminobutanoic acid，GABA）能系統造成損傷，紋狀體特別容易受到短暫的前腦缺血的影響，背側紋狀體具有嚴重的神經元壞死，與GABA合成的顯著減少相關。GABA受體的減少也可能導致神經網絡的過度興奮性和癲癇發作的。研究還表明，由腦缺血引起的缺氧可能在癲癇的發作中發揮重要作用，這取決于癲癇的持續時間。腦皮層血管血栓形成的形成、代謝物的聚集以及由病毒和炎癥引起的腦水腫也可能影響神經細胞膜的穩定性，并可能出現中樞神經系統的癥狀并導致癲癇發作。④ 線粒體紊亂與癲癇[49]：在COVID-19感染期間，線粒體、氧化應激和炎癥之間存在著相互作用。炎癥性細胞因子增加了線粒體中活性氧的產生。線粒體功能障礙與癲癇之間存在著相互的、原因或后果的關系。在大多數類型的癲癇中，線粒體都有繼發性損傷。線粒體功能障礙在癲癇的發展中起著重要的作用。⑤ 電解質失衡和癲癇[29，49]：癲癇發作是電解質紊亂的最重要的臨床癥狀，在低鈉血癥、低鈣血癥和低鎂血癥患者中更為常見。在這些個體中，癲癇發作的成功治療始于準確地診斷潛在的電解質紊亂。早期發現和糾正這些疾病對控制癲癇發作和預防永久性腦損傷至關重要。若電解質紊亂持續存在，僅用抗癲癇發作藥物不足以控制癲癇發作。
5 癲癇與COVID-19預后關系
在多變量分析中，癲癇電發作與COVID-19患者的總死亡率增加相關。癲癇發作是否是死亡率的危險因素尚不明確，仍僅是嚴重腦損傷的導致死亡的生物標志物。此外，在各項風險分析中，NCSE在EEG電發作發生后30天內出院的可能性顯著降低；值得注意的是，與EEG電發作相比，臨床癲癇發作作為表現癥狀與死亡率的顯著變化無關。即使在存在其他輕微疾病的情況下，也可能反映了皮質高興奮性，而EEG電發作可能反映了COVID-19系統性疾病的嚴重性[21]。EEG背景活動有很好的反應性，則預后良好，而背景活動無反應性，或EEG呈現彌漫性低電壓活動，均與不良預后相關[31]。無癲癇史的新癲癇發作組的死亡率高于有癲癇史的發作組和有癲癇病史但未出現癲癇發作的組。復發性癲癇患者比有癲癇史但無癲癇發作的患者有更多潛在的神經系統疾病。新發作和復發性癲癇發作患者出現更嚴重的COVID-19，可能導致預后更差，死亡率更高[16，20]。多項神經系統疾病，包括癲癇，可能是COVID-19的危險因素。發作頻繁的癲癇是COVID-19發病率和死亡率的一個獨立危險因素。在該項研究中，發作頻繁的癲癇與死亡率風險有明顯的相關性[11]。定量EEG對刺激（聲音刺激、拍手、觸覺、胸骨摩擦、斜方肌壓力和用拭子刺激鼻子等）的反應性、腦電功率增加和反應時間方差增加，與預后良好結果的高概率相關[50]。定量EEG可能有助于診斷和預測COVID-19危重病患者的預后[5]。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突
新型冠狀病毒感染（Corona virus disease 2019，COVID-19）是一種由冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型傳染性疾病。COVID-19不僅發現于呼吸道，還發現于包括大腦在內的多個器官的細胞之中[1]。COVID-19感染導致了一些神經系統癥狀，危重病人常發展為多因素引起的腦病[2]。COVID-19與任何嚴重的病毒感染一樣，都有傳播到中樞神經系統的風險[3]。既往患有神經系統疾病并感染COVID-19的患者，可出現中樞神經系統損害或神經系統癥狀的惡化[4]，并出現嚴重的COVID-19[5] 。患COVID-19前無明顯中樞神經系統癥狀的患者，會出現中樞神經系統損害[6-8]。研究表明，在急性冠狀病毒感染中少突膠質細胞可在中樞神經系統中誘導長期的炎癥反應[9]。COVID-19包括共病疾病，如缺血缺氧性腦病、低氧血癥、呼吸衰竭、代謝或電解質異常、潛在的炎癥和感染性疾病、新的急性神經損傷等，其中任何一種都可能增加癲癇發作及腦電圖（Electroencephalogram，EEG）癲癇樣放電的風險[10]。COVID-19引起的急性癥狀性癲癇發作與其他病毒性疾病相比并不特別常見，但是發作頻繁的癲癇與死亡率風險有明顯的相關性[11]。定量EEG可能有助于診斷和預測COVID-19危重病患者的預后[5]。
1 癲癇在COVID-19的發生率
癲癇是一種以發作性、短暫性、重復性、刻板性為特征的疾病，是較常見的慢性神經系統疾病之一，許多疾病都可以誘發。一些研究調查報道了共計21 718例COVID-19患者，其中出現癲癇發作218例，癲癇發生率為1.0%（0.08%～1.9%）[12-17]。低于SARS（2.7%）和中東呼吸系統綜合征（8.6%）的癲癇發生率，這表明COVID-19引起的急性癥狀性癲癇發作與其他病毒性疾病相比并不十分常見[11]。Ji 等[17]納入7 341例COVID-19患者，在954例重癥患者中癲癇患者35例（3.7%），6 387例非重癥患者中癲癇患者96例（1.5%），兩者間有顯著的統計學差異（P<0.001），表明重癥COVID-19患者更易出現癲癇發作。
2 癲癇和COVID-19的臨床關系
2.1 癲癇發作和COVID-19無明顯關系
Lu 等[18]研究的304例COVID-19患者中108例病情嚴重，均無癲癇病史，均未觀察到急性癥狀性癲癇發作和癲癇持續狀態，2例在住院期間因急性應激反應和低鈣血癥而出現類似癲癇發作的癥狀。病毒和既往癲癇發作的潛在危險因素似乎不會增加COVID-19急性癥狀性癲癇的發作。遺憾的是未記錄常規或長時間EEG。Granata 等[19]認為COVID-19對癲癇無顯著影響。在COVID-19爆發期間，未感染COVID-19的癲癇患者的壓力增加，心理負擔過重及其他因素，導致癲癇發作頻率增加。幾乎沒有任何證據表明癲癇患者易感染COVID-19，在COVID-19中，癲癇復發主要是因為患者不按規定服用抗癲癇發作藥物[13]。國內學者報道，我國的癲癇發作頻率增加8.3%～9.0%[20-21]，而國外增加的比例則為18.0%～29.5%[22-23]，顯著高于我國。造成這種差異的主要原因在于對待疫情方面，由于我國政府高度重視、措施得力，國內的百姓包括癲癇患者人群的心理壓力較國外人群明顯偏低。
2.2 癲癇發作是COVID-19的繼發癥狀
研究顯示，有癲癇發作的人群COVID-19的發病率高于無癲癇發作的人群。在COVID-19伴發癲癇發作的病例中，癲癇常常發作者與不常發作者相比，其死亡率更高[13]。無癲癇病史的COVID-19患者可能出現癲癇發作，其原因可能因缺氧、代謝紊亂、器官衰竭，甚至神經侵犯或腦損傷而出現癲癇發作[14]。癲癇EEG異常很常見，EEG的檢查結果與臨床表現有關聯，在COVID-19治療過程中出現腦損傷或代謝紊亂，已知會增加癲癇發作的風險[18，24-25]。 COVID-19患者可能出現新癲癇發作，并可能以多種形式發生(如局灶性運動、強直陣攣、臨床或亞臨床急性癥狀性癲癇發作、癲癇持續狀態、非驚厥性癲癇持續狀態（Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)和自身免疫性腦炎與新發作難治性癲癇持續狀態[5,7]。Lin 等[24]報道的197例COVID-19患者中有96例（48.7%）EEG出現癲癇樣放電，包括NCSE。197例患者中的19例出現臨床癲癇發作（9.6%）。
2.3 癲癇發作是COVID-19的早期癥狀
有研究分析報道了共計240例COIVD-19患者，其中有48例癲癇是首發癥狀[16，25-27]。還有部分個案報道了11例首發癥狀為癲癇發作的COIVD-19患者。這些患者共同特征是，因癲癇發作至醫院就診，癲癇發作形式常見部分性發作、癲癇持續狀態，EEG顯示與臨床相對應的癲癇樣放電[15，28-30]。上述報道的共計59例患者中，53例（89.8%）無癲癇病史，28例（47.5%）出現癲癇持續狀態，就診時無任何癥狀支持診斷為COVID-19。患者多在3～7天SARS-CoV-2PCR檢測呈陽性，其中有6例腦脊液中檢出。癲癇發作可能是COVID-19疾病的一種中樞神經系統表現，急性癥狀性癲癇發作可能是病毒所致的神經變性缺陷的結果，也可能是COVID-19本身嚴重程度的標志，因為中樞神經系統癥狀主要發現于COVID-19嚴重疾病患者[28,31-37]。 無癲癇史的患者卻出現過臨床或EEG癲癇發作，大腦影像學支持病毒感染可能直接導致癲癇發作[25]。
3 COVID-19癲癇患者的EEG表現
綜合一些學者研究觀察的共計816例COVID-19伴發癲癇患者的EEG改變（表1）主要表現為：① 基本節律不同程度的慢化（86.1%）；② 癲癇樣放電（24.9%）；③ 節律性慢活動（23.0%）；④ 全面性或部分性癲癇發作、NCSE及其他部位的電發作（7.1%）[38-42]。COVID-19陽性患者的EEG有不同形式的癲癇樣異常放電[28]。COVID-19癲癇患者EEG的異常部位主要分布在額葉，包括周期性放電和散在性棘波、尖波等[12，25-26，34，38，42-43]，1/2的癲癇持續狀態和局灶性減慢起源于額葉[34]。雖然在COVID-19中可能會出現癲癇發作和癲癇持續狀態，COVID-19危重患者臨床和EEG之間的相關性無統計學意義[12]。EEG異常的程度與COVID-19的診斷、監測時間、已存在的癲癇等神經系統疾病與疾病的嚴重程度相關。影響額葉的EEG異常似乎在COVID-19腦病中很常見，已被認為是一種潛在的生物標志物[34]。COVID-19伴發癲癇患者的EEG異常率高達90.0%以上，然而，異常EEG表現是非特異性的[3，12，36，38，42]。使用邏輯回歸分析評估EEG檢查結果與功能結果（疾病的嚴重程度）之間的相關性，結果顯示兩者之間無顯著相關性[12]。EEG是檢測COVID-19神經系統表現的患者，尤其是腦病、癲癇發作和癲癇持續狀態的重要工具[34]。
表1
COVID-19癲癇患者腦電圖改變
4 癲癇在COVID-19的發病機制
4.1 直接機制
部分COVID-19的腦炎患者的腦脊液SARS-COV-2呈陽性，或患有多種非增強的脫髓鞘病變。表明SARS-COV-2能夠直接進入并感染中樞神經系統，引起腦膜炎和腦炎，從而引起癲癇發作[32]。在患者人群中的癲癇發作可能是病毒性神經入侵的結果，詳細的臨床、神經學、影像學和電生理學研究以及從腦脊液中分離SARS-CoV-2病毒，可能為進一步闡明該病毒在導致這些患者癲癇發作中所起的作用提供證據[14]。
SARS-CoV2經鼻感染后，通過嗅球進入中樞神經系統，引起炎癥和脫髓鞘病變。一旦感染確定，病毒可以在7天內到達全腦和腦脊液。SARS-CoV2引起的COVID-19，與之相關的腦（膜）炎伴有癲癇發作，并在腦脊液中檢測到SARS-CoV2 RNA。 腦脊液檢測SARS-CoV2 PCR呈陽性的病例中，在臨床過程中易發生癲癇持續狀態[29]。在COVID-19的患者中，通過血管緊張素轉換酶2受體對神經細胞造成損傷，中樞神經系統可能是SARS-CoV2侵犯的潛在靶點，因為在膠質細胞和神經元表面檢測到血管緊張素轉換酶2受體[44-45]。越來越多的證據表明，SARS-CoV2及其家族的神經取向性是SARS-CoV2的一個共同特征，這種取向性得到了腦組織中血管緊張素轉換酶2的支持。對大腦血管緊張素轉換酶2的局部抑制可導致敏感性的降低，這種受體的激活可能會導致大腦血流功能障礙，并使癲癇發作閾值敏感[3，7，27，46-47]。
4.2 間接機制
潛在的神經系統疾病可能會使它們更容易受到COVID-19的間接損害。① 中樞神經系統炎癥（細胞因子風暴）與癲癇[11，29，37，44，48-49]：有研究表明，急性呼吸窘迫綜合征和器官衰竭是COVID-19感染細胞因子風暴的最終結果[26-27]。發熱、缺氧、代謝紊亂、器官衰竭，與先前存在的神經炎癥的結合會對海馬體和大腦皮層造成嚴重的損傷，從而導致神經元的癲癇活動，甚至出現NCSE[50]。② 血-腦屏障完整性損壞與癲癇[26，37，49]：COVID-19感染破壞了血-腦屏障的完整性，嚴重損害腦穩態，導致神經元凋亡。另一方面，血-腦屏障的破壞會導致血細胞和蛋白質的遷移，如白蛋白，從而破壞中樞神經系統的滲透平衡，并導致癲癇發作[12，31]。血-腦屏障分解是周圍細胞因子進入大腦的另一種途徑。COVID-19導致血-腦屏障破壞和癲癇發作的另一個原因是發燒和體溫過高。③ 異常凝血、腦卒中與癲癇[16，32，49]：感染COVID-19的患者表現出一些凝血異常，其特征是凝血酶原時間延長、D-二聚體水平增加和彌漫性血管內凝血。缺血性腦病會對γ-氨基丁酸（γ-Aminobutanoic acid，GABA）能系統造成損傷，紋狀體特別容易受到短暫的前腦缺血的影響，背側紋狀體具有嚴重的神經元壞死，與GABA合成的顯著減少相關。GABA受體的減少也可能導致神經網絡的過度興奮性和癲癇發作的。研究還表明，由腦缺血引起的缺氧可能在癲癇的發作中發揮重要作用，這取決于癲癇的持續時間。腦皮層血管血栓形成的形成、代謝物的聚集以及由病毒和炎癥引起的腦水腫也可能影響神經細胞膜的穩定性，并可能出現中樞神經系統的癥狀并導致癲癇發作。④ 線粒體紊亂與癲癇[49]：在COVID-19感染期間，線粒體、氧化應激和炎癥之間存在著相互作用。炎癥性細胞因子增加了線粒體中活性氧的產生。線粒體功能障礙與癲癇之間存在著相互的、原因或后果的關系。在大多數類型的癲癇中，線粒體都有繼發性損傷。線粒體功能障礙在癲癇的發展中起著重要的作用。⑤ 電解質失衡和癲癇[29，49]：癲癇發作是電解質紊亂的最重要的臨床癥狀，在低鈉血癥、低鈣血癥和低鎂血癥患者中更為常見。在這些個體中，癲癇發作的成功治療始于準確地診斷潛在的電解質紊亂。早期發現和糾正這些疾病對控制癲癇發作和預防永久性腦損傷至關重要。若電解質紊亂持續存在，僅用抗癲癇發作藥物不足以控制癲癇發作。
5 癲癇與COVID-19預后關系
在多變量分析中，癲癇電發作與COVID-19患者的總死亡率增加相關。癲癇發作是否是死亡率的危險因素尚不明確，仍僅是嚴重腦損傷的導致死亡的生物標志物。此外，在各項風險分析中，NCSE在EEG電發作發生后30天內出院的可能性顯著降低；值得注意的是，與EEG電發作相比，臨床癲癇發作作為表現癥狀與死亡率的顯著變化無關。即使在存在其他輕微疾病的情況下，也可能反映了皮質高興奮性，而EEG電發作可能反映了COVID-19系統性疾病的嚴重性[21]。EEG背景活動有很好的反應性，則預后良好，而背景活動無反應性，或EEG呈現彌漫性低電壓活動，均與不良預后相關[31]。無癲癇史的新癲癇發作組的死亡率高于有癲癇史的發作組和有癲癇病史但未出現癲癇發作的組。復發性癲癇患者比有癲癇史但無癲癇發作的患者有更多潛在的神經系統疾病。新發作和復發性癲癇發作患者出現更嚴重的COVID-19，可能導致預后更差，死亡率更高[16，20]。多項神經系統疾病，包括癲癇，可能是COVID-19的危險因素。發作頻繁的癲癇是COVID-19發病率和死亡率的一個獨立危險因素。在該項研究中，發作頻繁的癲癇與死亡率風險有明顯的相關性[11]。定量EEG對刺激（聲音刺激、拍手、觸覺、胸骨摩擦、斜方肌壓力和用拭子刺激鼻子等）的反應性、腦電功率增加和反應時間方差增加，與預后良好結果的高概率相關[50]。定量EEG可能有助于診斷和預測COVID-19危重病患者的預后[5]。
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