引用本文： 林楚慧, 曾婷, 吳倩儀, 操德智, 黎冰梅, 鄧宇虹. 脆弱擬桿菌839治療新診斷“可能的自身免疫相關癲癇”的療效. 癲癇雜志, 2022, 8(4): 298-304. doi: 10.7507/2096-0247.202204008 復制
病因在癲癇患者的診斷和治療中起著核心作用。“免疫性病因”確定了一組可以從病因治療中獲益的患者，并被2017年國際抗癲癇聯盟（ILAE）作為一組獨立的病因與結構、遺傳、感染、代謝性、不明原因性并列為6大病因之一[1]。2020年ILAE提出了繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癲癇發作（Acute symptomatic seizures secondaryto autoimmune encephalitis）及自身免疫相關癲癇（Autoimmune-associated epilepsy）這兩個有診斷意義的概念術語[2]。“自身免疫相關癲癇”被ILAE定義為免疫介導的腦部疾病的慢性癲癇發作[2]，這一概念與Levite[3]于2002年提出并廣為使用的自身免疫性癲癇（autoimmune epilepsy）概念有所重疊。盡管近二十年來發現了一些特異性神經抗體，但由于該類患者隱襲起病，臨床表現復雜，還可能存在大量抗體陰性的患者，以至于2020年ILAE仍然認為自身免疫相關癲癇（或自身免疫性癲癇）的診斷是一個“挑戰性的難題”[2]，并指出該類患者對抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）、經典免疫治療、手術治療反應均差，往往發展成難治性癲癇，因此，臨床急需有效的診斷和治療方法。
本團隊于2021年報道了脆弱擬桿菌839（Bacteroides fragilis 839，BF839）可安全、有效輔助治療難治性癲癇，還可改善共患病[4]，基于它是一個具有強大免疫調節功能的腸道菌，我們認為BF839對免疫性病因癲癇的療效可能更佳，由于其無嚴重副作用，已上市20年，還有潛力作為“自身免疫相關癲癇”的“診斷性治療”工具。本文回顧了廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科癲癇專科門診就診的15例不明原因、未經治療的新診癲癇患者，診斷考慮“可能的自身免疫相關癲癇”，患者自愿選擇單獨口服BF839啟動治療，觀察其長期的療效，為探討這一觀點提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 研究對象
回顧性分析2019年8月—2021年2月在廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科癲癇專科門診就診的15例患者，隨訪截止至2022年3月。本研究通過廣州醫科大學附屬第二醫院臨床研究與應用倫理委員會審批（倫理批件號為：2022-hg-ks-11）。
1.1.2 納入標準
① 確診為病因不明癲癇；② 開始治療前至少發作≥2次/年；③ 腦電圖有明確癲癇放電；④ 就診前半年未經規范抗癲癇藥治療；⑤ 進行過“自身免疫相關癲癇量表”（表1）篩查，評分>4分，診斷考慮“可能的自身免疫相關癲癇”的患者。
表1
自身免疫相關癲癇篩查量表
Table1.
Screening scale for autoimmune-related epilepsy
1.1.3 排除標準
① 排除其它可選病因的癲癇（如外傷，明確的遺傳性癲癇、代謝性病因、顱內腫瘤等）；② 治療前1個月使用過其它益生菌或接受糞菌移植、偶然因素誘發且不伴腦電圖異常的癲癇樣發作的患者被排除在外。
1.1.4 退出標準
停服或不規則服用BF839超過月均劑量的20%。
1.2 方法
患者的臨床資料是通過回顧性的病歷資料獲得的，由于發作不嚴重或出于對藥物副作用的擔心和參考既往曾有的臨床研究經驗[4]，15例患者選擇了僅單獨口服BF839啟動治療，回顧這部分患者的保留率、發作變化、ASMs添加及自我報告的共患病改善情況、腦電圖、不良反應等信息。在研究中，通過電話或微信進行隨訪，研究結束時，共回顧隨訪了14～33個月。
1.3 療效觀察
1.3.1 主要觀察指標
發作情況：記錄患者服菌前后各時段的發作頻率/次數；緩解，定義為在某一時段內完全無發作（一般為≥1年）；復發，定義為患者緩解一年后的癲癇復發。
1.3.2 次要觀察指標
記錄各時點的保留率、退出原因及退出前后發作改變、ASMs添加、患者自我報告的共患病改變、復查的腦電圖改變、患者自我報告的不良反應（如益生菌常見的不良反應包括胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、排氣增加、皮疹等）。
1.4 統計學分析
所有數據采用 SPSS 22.0 統計軟件分析和保存。本研究結果皆為描述性分析，計量資料均用(
±s) 表示，計數資料用率 (%) 表示。
2 結果
2.1 一般資料
共入組15例患者，其中男9例、女6例，在開始入組時均未使用ASMs治療；年齡2～22歲，平均年齡為（8.20±5.81）歲，80%為12歲以下兒童；病程 1～84個月，平均病程（25.73±31.52）個月；入組前每月發作次數0.17～180.00次，平均每月發作次數 （12.85±46.25）；入組前頭顱核磁共振/波譜（MRI/MRS）異常患者占53.30%（8/15）。具體患者信息見表2、3。
表2
15例患者的詳細情況
Table2.
Details of 15 patients
表3
15例患者的自身免疫相關癲癇篩查量表評分情況
Table3.
The score of screening scale for autoimmune-related epilepsy of 15 patients
2.2 隨訪情況及保留率
所有患者均完成了14個月的隨訪，6個月的保留率是100%；持續服菌12個月以上的保留率為73.33%（11/15）；完成18個月隨訪13例，持續服菌18個月以上的保留率為61.54%（8/13）；完成24個月隨訪9例，持續服菌24個月的保留率為44.44%（4/9）；完成30個月隨訪5例，持續服菌30個月的保留率是60.00%（3/5）。
2.3 發作次數的改變
2.3.1 隨訪時間≥12個月的患者
隨訪時間≥12個月15例，在0～12月期間，2例（患者7、12）分別在服菌后第9、8個月停菌退出。在無退出的13例患者中，53.84%（7/13）的患者在啟動后的1年無發作，退出的患者7也在啟動后維持了12個月無發作，實際上無發作率為57.14%（8/14）。由于益生菌的起效時間較慢，一般為第2～3個月起效，若自治療的后半年開始計算，78.57%（11/14）的患者在7～12個月期間無發作。
2.3.2 隨訪時間≥18個月的患者
隨訪時間≥18個月13例，在0～18個月間，除了以上2例（患者7、12），另外2例（患者9、13）均在第12個月退出。在堅持服菌的9例患者中，78.78%（7/9）的患者13～18個月期間無發作，若加上退出也無發作的患者7和13，13～18個月的無發作率為81.19%（9/11）。
2.3.3 隨訪時間≥24個月的患者
隨訪時間≥24個月9例，在0～24個月期間，5例（患者1、2、6、7、9）分別在第18、24、19、9、12個月退出。所有患者在19～24個月期間均無發作。
2.3.4 隨訪時間≥30個月的患者
隨訪時間≥30個月5例，在0～30個月期間，2例（患者1、2）分別在第18、24個月退出，1例（患者5）在維持了24個月無發作后，在第25個月服用花旗參后復發，加藥后很快控制。25～30個月的無發作率是80.00%（4/5）。
總體而言，73.33%（11/15）的患者在隨訪期達到了1年緩解。7例緩解時間>24個月，4例緩解時間>30個月。患者2啟動后在第1個月有1次癲癇持續狀態，此后維持無發作32個月。26.67%（4/15）的患者在隨訪期間未達到1年緩解。這4例未緩解的患者，有3例(9、12、13)分別在第1年內退出的，而緩解≥1年的11例患者中，僅1例（患者7）在1年內退出的。
2.3.5 退出原因及退出后觀察
在隨訪的14～33個月期間，7例患者陸續退出，退出的原因為：① 3例自認為“發作好轉/不嚴重”；② 4例自認為“已治愈”。退出后的隨訪：2例（患者9、12）分別在第12、8個月退出后加重，其余5例患者（1、2、6、7、13）分別在第18、24、19、9、12個月退出，能繼續保持無發作6～15個月。
2.4 抗癲癇發作藥物使用
共有20.00%（3/15）的患者添加了ASMs。2例（患者9、12）由于退出后發作增加而添加藥物，此后均未達到無發作>6個月。患者5在保持了0～24個月無發作后，第25個月因服花旗參后發作2次，遂加ASMs，此后半年無發作。
2.5 共患病
73.33%（11/15）患者自我報告共患病（不限于腦部病變）有好轉。患者1報告口腔潰瘍消失；患者2報告焦慮情緒減輕；患者3報告認知改善；患者4 報告過敏性鼻炎好轉，患者5報告頻發的扁桃體炎消失，體重增長，認知改善；患者6報告腹痛嘔吐減輕，體重增加；患者8報告頭痛腹痛好轉；患者11報告頻發的唇炎消失；患者12報告體力和食欲改善；患者14報告認知改善，體重增加；患者15報告頻發的中耳炎消失。
2.6 腦電圖
6例患者在1年內復查了腦電圖，4例（患者 2、4、5、11）獲得改善但未正常、2例無改善（患者1、12，）；3例患者在第2年復查了腦電圖，2例（患者4，5）改善但未正常、1例（患者10）無改善。腦電圖好轉率為57.14%（4/7）。
2.7 不良反應
所有患者服用BF893的過程中未報告明顯不良反應，無患者由于不良反應而導致退出。其中1例患者（患者12）停菌后加藥，報告與丙戊酸鈉同服時原有的腹痛加重（單吃菌時曾減輕），并出現食欲差、體重不增（單吃菌時無此現象）。
3 討論
自身免疫相關癲癇近20年來才被認為是癲癇的病因之一[3]，其真正的發病率未知。我們最近對至少有過3次復診經歷的門診癲癇患者，進行了患者病因自我認知量表的調查，發現50例癲癇患者中無1例被醫生告知或自己認為是 “免疫相關性癲癇”病因，側面反映了自身免疫相關癲癇的診斷率非常低。2019年Husari等[5]認為：所有病因不明的癲癇患者均應接受“抗體依賴的癲癇腦病量表評分（Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy score，APE2）評分，若APE2≥ 4可進行神經特異性抗體評估，若抗體陽性，則這些病例符合“確定的自身免疫相關癲癇”的標準；若抗體陰性（或者無法獲得抗體檢查），應考慮嘗試免疫治療的診斷試驗，對免疫診斷性治療試驗良好反應或APE2評分≥ 7，可診斷為“很可能的自身免疫相關癲癇”；對嘗試免疫診斷性治療效果不佳，但APE2評分量表>4～6分的患者，可診斷為“可能的自身免疫相關癲癇”。該量表的設計是基于大多數神經抗體陽性患者的臨床表現制作的，然而自身免疫相關癲癇通常被認為主要是由T細胞介導的免疫炎癥反應[2]，而不是B淋巴細胞抗體介導的，抗體陽性不應是診斷的“金標準”。因此我們認為：使用APE2量表作為篩查工具，會導致大量漏篩情況。本研究在其基礎上結合腸道情況、患者的其它自身免疫合并癥以及其它系統的自身免疫抗體陽性（免疫異常通常波及全身多個器官）、細胞免疫異常等指標，自擬了新的“自身免疫相關癲癇篩查量表”（表1）。擬診了15例“可能的自身免疫相關癲癇患者”。對他們的回顧分析結果顯示：單獨服用BF839，可使73.33%（11/15）的患者達到1年緩解，7例患者的緩解時間>24個月，4例患者的緩解時間>30個月。據Kwan等[6]2018年的報道：盡管上市了更多新型ASMs，但新診癲癇患者第一個ASMs的1年緩解率與20年前類似，仍為約50%[6-7]。這說明服用BF839的療法對于這部分患者來說，可能較ASMs療法更為有效。
自身免疫相關癲癇診斷困難的原因包括：抗體陽性的不同表型臨床表現的多樣化；對于不表現為急性腦炎特征、隱襲起病的初發患者，很少能立即進行抗體檢測；存在大量抗體陰性的患者；即使進行免疫性診斷治療，也因為目前免疫療法一線的糖皮質激素、血漿置換、靜脈丙球、二線的利妥昔單抗、環磷酰胺、硫唑嘌呤等均存在不良反應大、價格昂貴的缺點，難以作為常規診斷性治療工具。由于診斷的不及時導致患者在持續的免疫炎癥損傷下，容易進展成難治性癲癇，這也許是既往研究發現“自身免疫相關癲癇的抗癲癇發作藥物治療效果很差，免疫治療通常也無效”[2]的原因，而早期的免疫干預與良好的預后相關[8]。近期有報道：對腦炎后和自身免疫相關癲癇進行生酮飲食，可使30%的患者達到1年緩解，70%的患者減少>50%發作[9]，由于腸道菌群也被認為是生酮飲食起效的機制之一，提示這兩種方法可能有共同的機制和療效。本研究結果顯示：使用腸道菌群制劑不僅有更高的1年緩解率，且副作用低，依從性好，無患者由于不良反應而導致退出，12個月的保留率為73.33%，顯然更適合作為“診斷性治療工具”。我們認為：對于所有病因診斷不明的癲癇患者，均應該進行“自身免疫相關癲癇篩查量表”篩查，對于≥4分的患者，若進行腸道菌群的診斷性試驗治療有效，則可以考慮是“自身免疫相關癲癇”。
在未緩解的4例患者中，3例是在1年內退出的。而緩解的11例患者中，僅1例是在1年內退出的，說明堅持治療能帶來緩解，這不僅從另一方面證實這是一個有效的療法，也提示我們療程最好超過1年。在退出治療的7例患者中，5例能保持停菌后持續無發作6～15個月，表明其本身有“治愈”功能，而不僅僅是控制發作。原因可能是由于腸道菌群紊亂在自身免疫性癲癇的發病原因中占據了主要地位，腸道菌群的紊亂一旦得到糾正，患者病情則可以得到長期緩解，尤其對于兒童而言，菌群更容易定植。本研究組的患者80%為12歲以下兒童，可能意味著該療法對兒童的復發率更低。
結果顯示73.33%（11/15）患者的共患病得到改善，這與2021年我們發現48.9%（23 /47）患者報告共患病好轉相似[4]。這些共患病往往不明原因，可能與癲癇有相同的免疫性發病機制，而針對腸道進行的免疫調節往往可以影響全身的免疫反應，故可以一并改善患者的腦部和其它系統的共患病。
我們也注意到：我國學者羅向陽等[10]報道：靜脈使用丙種球蛋白治療各種類型的癲癇（MRI異常患者占56%），6個月的評估，總體治療有效率為79%，其中首診單獨使用丙球的有效率為89%，6個月的緩解率為24%；許繼平等[11]報道免疫球蛋白添加治療難治性癲癇的近期總有效率為77.8%。本團隊最近的研究也發現BF839還可有效治療難治性的遺傳性和外傷性癲癇[4]，這些都提示臨床上可能存在大量自身免疫相關癲癇未被診斷，或者免疫因素參與了大量癲癇患者的發病機制（盡管免疫因素可能不是主要病因），將來也可能在更廣泛病因的癲癇中使用免疫療法。
在過去的十年中，對腸道微生物在調節大腦功能方面作用的研究迅速增加，微生物群和大腦通過多種途徑相互溝通，包括免疫系統、微生物代謝產物、迷走神經和腸道神經系統等，越來越多的臨床和臨床前證據表明，腸道微生態失衡可能是神經系統疾病的關鍵易感性因素，包括阿爾茨海默病、自閉癥譜系障礙、多動癥、帕金森病等[12]。目前也有臨床研究發現應用腸道菌群制劑可有效治療難治性癲癇[4、13-14]，本研究則進一步增加了這個證據，因此，腸道菌群紊亂可能是癲癇的重要病因之一，具體的機制有待研究。
本文首次評估了早期單獨使用腸道菌群制劑可有效治療“可能的自身免疫相關癲癇”，由于其良好的安全性和依從性，還可以作為診斷性治療的工具使用。這一可能極為有效的療法，不僅能顯著提高自身免疫相關癲癇的診斷率和治愈率，對避免患者進展成難治性癲癇有重要意義，還刷新了我們對癲癇病因的認知。由于采用回顧性研究設計，選擇偏倚是本研究潛在的局限性。此外，樣本量偏小，需要更多病例和更長期的研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
病因在癲癇患者的診斷和治療中起著核心作用。“免疫性病因”確定了一組可以從病因治療中獲益的患者，并被2017年國際抗癲癇聯盟（ILAE）作為一組獨立的病因與結構、遺傳、感染、代謝性、不明原因性并列為6大病因之一[1]。2020年ILAE提出了繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癲癇發作（Acute symptomatic seizures secondaryto autoimmune encephalitis）及自身免疫相關癲癇（Autoimmune-associated epilepsy）這兩個有診斷意義的概念術語[2]。“自身免疫相關癲癇”被ILAE定義為免疫介導的腦部疾病的慢性癲癇發作[2]，這一概念與Levite[3]于2002年提出并廣為使用的自身免疫性癲癇（autoimmune epilepsy）概念有所重疊。盡管近二十年來發現了一些特異性神經抗體，但由于該類患者隱襲起病，臨床表現復雜，還可能存在大量抗體陰性的患者，以至于2020年ILAE仍然認為自身免疫相關癲癇（或自身免疫性癲癇）的診斷是一個“挑戰性的難題”[2]，并指出該類患者對抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）、經典免疫治療、手術治療反應均差，往往發展成難治性癲癇，因此，臨床急需有效的診斷和治療方法。
本團隊于2021年報道了脆弱擬桿菌839（Bacteroides fragilis 839，BF839）可安全、有效輔助治療難治性癲癇，還可改善共患病[4]，基于它是一個具有強大免疫調節功能的腸道菌，我們認為BF839對免疫性病因癲癇的療效可能更佳，由于其無嚴重副作用，已上市20年，還有潛力作為“自身免疫相關癲癇”的“診斷性治療”工具。本文回顧了廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科癲癇專科門診就診的15例不明原因、未經治療的新診癲癇患者，診斷考慮“可能的自身免疫相關癲癇”，患者自愿選擇單獨口服BF839啟動治療，觀察其長期的療效，為探討這一觀點提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 研究對象
回顧性分析2019年8月—2021年2月在廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科癲癇專科門診就診的15例患者，隨訪截止至2022年3月。本研究通過廣州醫科大學附屬第二醫院臨床研究與應用倫理委員會審批（倫理批件號為：2022-hg-ks-11）。
1.1.2 納入標準
① 確診為病因不明癲癇；② 開始治療前至少發作≥2次/年；③ 腦電圖有明確癲癇放電；④ 就診前半年未經規范抗癲癇藥治療；⑤ 進行過“自身免疫相關癲癇量表”（表1）篩查，評分>4分，診斷考慮“可能的自身免疫相關癲癇”的患者。
表1
自身免疫相關癲癇篩查量表
Table1.
Screening scale for autoimmune-related epilepsy
1.1.3 排除標準
① 排除其它可選病因的癲癇（如外傷，明確的遺傳性癲癇、代謝性病因、顱內腫瘤等）；② 治療前1個月使用過其它益生菌或接受糞菌移植、偶然因素誘發且不伴腦電圖異常的癲癇樣發作的患者被排除在外。
1.1.4 退出標準
停服或不規則服用BF839超過月均劑量的20%。
1.2 方法
患者的臨床資料是通過回顧性的病歷資料獲得的，由于發作不嚴重或出于對藥物副作用的擔心和參考既往曾有的臨床研究經驗[4]，15例患者選擇了僅單獨口服BF839啟動治療，回顧這部分患者的保留率、發作變化、ASMs添加及自我報告的共患病改善情況、腦電圖、不良反應等信息。在研究中，通過電話或微信進行隨訪，研究結束時，共回顧隨訪了14～33個月。
1.3 療效觀察
1.3.1 主要觀察指標
發作情況：記錄患者服菌前后各時段的發作頻率/次數；緩解，定義為在某一時段內完全無發作（一般為≥1年）；復發，定義為患者緩解一年后的癲癇復發。
1.3.2 次要觀察指標
記錄各時點的保留率、退出原因及退出前后發作改變、ASMs添加、患者自我報告的共患病改變、復查的腦電圖改變、患者自我報告的不良反應（如益生菌常見的不良反應包括胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、排氣增加、皮疹等）。
1.4 統計學分析
所有數據采用 SPSS 22.0 統計軟件分析和保存。本研究結果皆為描述性分析，計量資料均用(±s) 表示，計數資料用率 (%) 表示。
2 結果
2.1 一般資料
共入組15例患者，其中男9例、女6例，在開始入組時均未使用ASMs治療；年齡2～22歲，平均年齡為（8.20±5.81）歲，80%為12歲以下兒童；病程 1～84個月，平均病程（25.73±31.52）個月；入組前每月發作次數0.17～180.00次，平均每月發作次數 （12.85±46.25）；入組前頭顱核磁共振/波譜（MRI/MRS）異常患者占53.30%（8/15）。具體患者信息見表2、3。
表2
15例患者的詳細情況
Table2.
Details of 15 patients
表3
15例患者的自身免疫相關癲癇篩查量表評分情況
Table3.
The score of screening scale for autoimmune-related epilepsy of 15 patients
2.2 隨訪情況及保留率
所有患者均完成了14個月的隨訪，6個月的保留率是100%；持續服菌12個月以上的保留率為73.33%（11/15）；完成18個月隨訪13例，持續服菌18個月以上的保留率為61.54%（8/13）；完成24個月隨訪9例，持續服菌24個月的保留率為44.44%（4/9）；完成30個月隨訪5例，持續服菌30個月的保留率是60.00%（3/5）。
2.3 發作次數的改變
2.3.1 隨訪時間≥12個月的患者
隨訪時間≥12個月15例，在0～12月期間，2例（患者7、12）分別在服菌后第9、8個月停菌退出。在無退出的13例患者中，53.84%（7/13）的患者在啟動后的1年無發作，退出的患者7也在啟動后維持了12個月無發作，實際上無發作率為57.14%（8/14）。由于益生菌的起效時間較慢，一般為第2～3個月起效，若自治療的后半年開始計算，78.57%（11/14）的患者在7～12個月期間無發作。
2.3.2 隨訪時間≥18個月的患者
隨訪時間≥18個月13例，在0～18個月間，除了以上2例（患者7、12），另外2例（患者9、13）均在第12個月退出。在堅持服菌的9例患者中，78.78%（7/9）的患者13～18個月期間無發作，若加上退出也無發作的患者7和13，13～18個月的無發作率為81.19%（9/11）。
2.3.3 隨訪時間≥24個月的患者
隨訪時間≥24個月9例，在0～24個月期間，5例（患者1、2、6、7、9）分別在第18、24、19、9、12個月退出。所有患者在19～24個月期間均無發作。
2.3.4 隨訪時間≥30個月的患者
隨訪時間≥30個月5例，在0～30個月期間，2例（患者1、2）分別在第18、24個月退出，1例（患者5）在維持了24個月無發作后，在第25個月服用花旗參后復發，加藥后很快控制。25～30個月的無發作率是80.00%（4/5）。
總體而言，73.33%（11/15）的患者在隨訪期達到了1年緩解。7例緩解時間>24個月，4例緩解時間>30個月。患者2啟動后在第1個月有1次癲癇持續狀態，此后維持無發作32個月。26.67%（4/15）的患者在隨訪期間未達到1年緩解。這4例未緩解的患者，有3例(9、12、13)分別在第1年內退出的，而緩解≥1年的11例患者中，僅1例（患者7）在1年內退出的。
2.3.5 退出原因及退出后觀察
在隨訪的14～33個月期間，7例患者陸續退出，退出的原因為：① 3例自認為“發作好轉/不嚴重”；② 4例自認為“已治愈”。退出后的隨訪：2例（患者9、12）分別在第12、8個月退出后加重，其余5例患者（1、2、6、7、13）分別在第18、24、19、9、12個月退出，能繼續保持無發作6～15個月。
2.4 抗癲癇發作藥物使用
共有20.00%（3/15）的患者添加了ASMs。2例（患者9、12）由于退出后發作增加而添加藥物，此后均未達到無發作>6個月。患者5在保持了0～24個月無發作后，第25個月因服花旗參后發作2次，遂加ASMs，此后半年無發作。
2.5 共患病
73.33%（11/15）患者自我報告共患病（不限于腦部病變）有好轉。患者1報告口腔潰瘍消失；患者2報告焦慮情緒減輕；患者3報告認知改善；患者4 報告過敏性鼻炎好轉，患者5報告頻發的扁桃體炎消失，體重增長，認知改善；患者6報告腹痛嘔吐減輕，體重增加；患者8報告頭痛腹痛好轉；患者11報告頻發的唇炎消失；患者12報告體力和食欲改善；患者14報告認知改善，體重增加；患者15報告頻發的中耳炎消失。
2.6 腦電圖
6例患者在1年內復查了腦電圖，4例（患者 2、4、5、11）獲得改善但未正常、2例無改善（患者1、12，）；3例患者在第2年復查了腦電圖，2例（患者4，5）改善但未正常、1例（患者10）無改善。腦電圖好轉率為57.14%（4/7）。
2.7 不良反應
所有患者服用BF893的過程中未報告明顯不良反應，無患者由于不良反應而導致退出。其中1例患者（患者12）停菌后加藥，報告與丙戊酸鈉同服時原有的腹痛加重（單吃菌時曾減輕），并出現食欲差、體重不增（單吃菌時無此現象）。
3 討論
自身免疫相關癲癇近20年來才被認為是癲癇的病因之一[3]，其真正的發病率未知。我們最近對至少有過3次復診經歷的門診癲癇患者，進行了患者病因自我認知量表的調查，發現50例癲癇患者中無1例被醫生告知或自己認為是 “免疫相關性癲癇”病因，側面反映了自身免疫相關癲癇的診斷率非常低。2019年Husari等[5]認為：所有病因不明的癲癇患者均應接受“抗體依賴的癲癇腦病量表評分（Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy score，APE2）評分，若APE2≥ 4可進行神經特異性抗體評估，若抗體陽性，則這些病例符合“確定的自身免疫相關癲癇”的標準；若抗體陰性（或者無法獲得抗體檢查），應考慮嘗試免疫治療的診斷試驗，對免疫診斷性治療試驗良好反應或APE2評分≥ 7，可診斷為“很可能的自身免疫相關癲癇”；對嘗試免疫診斷性治療效果不佳，但APE2評分量表>4～6分的患者，可診斷為“可能的自身免疫相關癲癇”。該量表的設計是基于大多數神經抗體陽性患者的臨床表現制作的，然而自身免疫相關癲癇通常被認為主要是由T細胞介導的免疫炎癥反應[2]，而不是B淋巴細胞抗體介導的，抗體陽性不應是診斷的“金標準”。因此我們認為：使用APE2量表作為篩查工具，會導致大量漏篩情況。本研究在其基礎上結合腸道情況、患者的其它自身免疫合并癥以及其它系統的自身免疫抗體陽性（免疫異常通常波及全身多個器官）、細胞免疫異常等指標，自擬了新的“自身免疫相關癲癇篩查量表”（表1）。擬診了15例“可能的自身免疫相關癲癇患者”。對他們的回顧分析結果顯示：單獨服用BF839，可使73.33%（11/15）的患者達到1年緩解，7例患者的緩解時間>24個月，4例患者的緩解時間>30個月。據Kwan等[6]2018年的報道：盡管上市了更多新型ASMs，但新診癲癇患者第一個ASMs的1年緩解率與20年前類似，仍為約50%[6-7]。這說明服用BF839的療法對于這部分患者來說，可能較ASMs療法更為有效。
自身免疫相關癲癇診斷困難的原因包括：抗體陽性的不同表型臨床表現的多樣化；對于不表現為急性腦炎特征、隱襲起病的初發患者，很少能立即進行抗體檢測；存在大量抗體陰性的患者；即使進行免疫性診斷治療，也因為目前免疫療法一線的糖皮質激素、血漿置換、靜脈丙球、二線的利妥昔單抗、環磷酰胺、硫唑嘌呤等均存在不良反應大、價格昂貴的缺點，難以作為常規診斷性治療工具。由于診斷的不及時導致患者在持續的免疫炎癥損傷下，容易進展成難治性癲癇，這也許是既往研究發現“自身免疫相關癲癇的抗癲癇發作藥物治療效果很差，免疫治療通常也無效”[2]的原因，而早期的免疫干預與良好的預后相關[8]。近期有報道：對腦炎后和自身免疫相關癲癇進行生酮飲食，可使30%的患者達到1年緩解，70%的患者減少>50%發作[9]，由于腸道菌群也被認為是生酮飲食起效的機制之一，提示這兩種方法可能有共同的機制和療效。本研究結果顯示：使用腸道菌群制劑不僅有更高的1年緩解率，且副作用低，依從性好，無患者由于不良反應而導致退出，12個月的保留率為73.33%，顯然更適合作為“診斷性治療工具”。我們認為：對于所有病因診斷不明的癲癇患者，均應該進行“自身免疫相關癲癇篩查量表”篩查，對于≥4分的患者，若進行腸道菌群的診斷性試驗治療有效，則可以考慮是“自身免疫相關癲癇”。
在未緩解的4例患者中，3例是在1年內退出的。而緩解的11例患者中，僅1例是在1年內退出的，說明堅持治療能帶來緩解，這不僅從另一方面證實這是一個有效的療法，也提示我們療程最好超過1年。在退出治療的7例患者中，5例能保持停菌后持續無發作6～15個月，表明其本身有“治愈”功能，而不僅僅是控制發作。原因可能是由于腸道菌群紊亂在自身免疫性癲癇的發病原因中占據了主要地位，腸道菌群的紊亂一旦得到糾正，患者病情則可以得到長期緩解，尤其對于兒童而言，菌群更容易定植。本研究組的患者80%為12歲以下兒童，可能意味著該療法對兒童的復發率更低。
結果顯示73.33%（11/15）患者的共患病得到改善，這與2021年我們發現48.9%（23 /47）患者報告共患病好轉相似[4]。這些共患病往往不明原因，可能與癲癇有相同的免疫性發病機制，而針對腸道進行的免疫調節往往可以影響全身的免疫反應，故可以一并改善患者的腦部和其它系統的共患病。
我們也注意到：我國學者羅向陽等[10]報道：靜脈使用丙種球蛋白治療各種類型的癲癇（MRI異常患者占56%），6個月的評估，總體治療有效率為79%，其中首診單獨使用丙球的有效率為89%，6個月的緩解率為24%；許繼平等[11]報道免疫球蛋白添加治療難治性癲癇的近期總有效率為77.8%。本團隊最近的研究也發現BF839還可有效治療難治性的遺傳性和外傷性癲癇[4]，這些都提示臨床上可能存在大量自身免疫相關癲癇未被診斷，或者免疫因素參與了大量癲癇患者的發病機制（盡管免疫因素可能不是主要病因），將來也可能在更廣泛病因的癲癇中使用免疫療法。
在過去的十年中，對腸道微生物在調節大腦功能方面作用的研究迅速增加，微生物群和大腦通過多種途徑相互溝通，包括免疫系統、微生物代謝產物、迷走神經和腸道神經系統等，越來越多的臨床和臨床前證據表明，腸道微生態失衡可能是神經系統疾病的關鍵易感性因素，包括阿爾茨海默病、自閉癥譜系障礙、多動癥、帕金森病等[12]。目前也有臨床研究發現應用腸道菌群制劑可有效治療難治性癲癇[4、13-14]，本研究則進一步增加了這個證據，因此，腸道菌群紊亂可能是癲癇的重要病因之一，具體的機制有待研究。
本文首次評估了早期單獨使用腸道菌群制劑可有效治療“可能的自身免疫相關癲癇”，由于其良好的安全性和依從性，還可以作為診斷性治療的工具使用。這一可能極為有效的療法，不僅能顯著提高自身免疫相關癲癇的診斷率和治愈率，對避免患者進展成難治性癲癇有重要意義，還刷新了我們對癲癇病因的認知。由于采用回顧性研究設計，選擇偏倚是本研究潛在的局限性。此外，樣本量偏小，需要更多病例和更長期的研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
