引用本文： 張筱瑜, 張龑冏, 盧曉棟, 王新華, 周水珍, 王藝, 趙瑞, 李昊, 沈瑾, 張大江, 馬洋洋, 周淵峰. 兒童額葉癲癇的臨床特征以及切除性手術預后研究—兒童癲癇中心的經驗. 癲癇雜志, 2022, 8(4): 293-297. doi: 10.7507/2096-0247.202203001 復制
在兒童癲癇進行手術干預群體中，僅次于顳葉癲癇，額葉癲癇（Frontal lobe epilepsy，FLE）是第二類常見的顳葉外局灶性癲癇[1-2]。在包括成人和兒童FLE研究發現，術后預測良好的因素包括致癇病灶明確且可完整切除、病灶位于右側半球和非功能區皮層和頭皮腦電圖顯示單側或區域性癲癇樣放電等[2-4]，來自兒童癲癇中心報告較少，本文對在我院兒童癲癇中心手術的18例兒童FLE的資料進行回顧性總結，分析和探討兒童FLE臨床和腦電圖等特征以及與手術預后的相關性，以提高對兒童FLE的認識和早期手術干預的可能性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2016年1月—2019年12月復旦大學附屬兒科醫院癲癇中心收治并進行額葉致癇灶切除手術的18例FLE患兒，其中男11例、女7例；手術年齡：平均（6.8±2.73）歲，范圍21月齡～11歲，其中<3歲2例、≥3歲～6歲6例、≥6歲～12歲 10例；起病年齡：平均（4.77±2.74）歲，范圍6月齡～10.5歲，其中<3歲6例、≥3歲～6歲5例、≥6歲～12歲 7例；病程：平均（2.00±1.39）年，1個月～9年，其中<1年5例、≥1年～3年10例、≥3年3例。詳見表1。該研究獲得復旦大學附屬兒科醫院醫學倫理委員會審核批準及所有患兒監護人知情同意。
表1
不同手術預后兒童額葉癲癇臨床特征比較
Table1.
Clinical characteristics compared between different seizure outcome groups
1.2 Ⅰ期無創性術前評估和檢查
1.2.1 腦電圖
腦電圖（Electroencephalography，EEG）記錄發作間期異常癲癇樣放電并至少監測到3次以上的慣常癲癇發作。癲癇發作類型根據發作癥狀學和同步EEG改變，分成局灶性發作、全面性發作或不能分類。頭皮EEG發作間期放電分成腦區性（放電僅涉及額葉及鄰近區域）和多腦區放電（放電涉及除額葉外的其他腦葉）；發作起始放電分成腦區性（放電起始于腦葉及鄰近區域）和非腦區性（包括一側性（放電起始于一側半球）和彌漫性（雙側半球同時累及）。
1.2.2 頭顱影像學
采用3.0T核磁進行常規頭顱核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）T1WI、T2WI以及軸位、冠狀位、矢狀位T2 液體衰減反轉恢復（Fluid-Attenuated Inversion Recovery，FLAIR）3mm薄層和T1 1mm薄層；正電子發射計算機斷層顯像（Positron Emission Tomography，PET）1mm薄層。MRI和PET由 2 位經驗豐富的神經放射科醫生進行分析，MRI分成陽性（明確存在皮層和皮層下結構異常信號）和陰性；PET分成額葉低代謝和額葉外多腦區低代謝。
1.2.3 神經發育或智力發育評估
3歲以下兒童采用Gesell發育量表，發育商（Development Quotient，DQ）在76～85為邊緣狀態，55～75為輕度發育遲緩，40～54為中度發育遲緩，25～39為重度發育遲緩，<24為極重度發育遲緩；3歲以上兒童采用韋氏智力發育量表，智商（Intelligence Quotient，IQ）在70～79為邊界，50～69為輕度智力障礙，35～49為中度智力障礙，20～34為重度智力障礙，<20為極重度智力障礙。
1.3 手術方案
根據Ⅰ期無創性術前檢查和評估結果，11例患兒可以定位致癇灶行直接手術切除；7例患兒不能準確定位致癇灶經進一步深部電極植入立體定向腦電圖（Stereo-EEG，SEEG）后再行致癇灶切除。
1.4 病理
組織切片取自福爾馬林固定、石蠟包埋的腦組織，并用蘇木精和伊紅 （H&E）染色。分析標本的病理特征，如星形膠質細胞增生、異常分層、異位神經元、神經元發育不良、氣球樣細胞和海馬硬化。經H&E、固藍和甲酚紫染色，以識別氣球樣細胞。所有載玻片均由經驗豐富的神經病理學家審核。
1.5 隨訪和療效
所有患兒在術后6個月復查頭顱MRI；術后6、12 、24 、36、48和60個月進行評估手術療效；18例患兒均隨訪至24個月，其中15例患兒已隨訪至36個月、10例患兒已隨訪至48個月、6例患兒已隨訪至60個月。評價采用 Engel手術療效分級標準：Ⅰ級癲癇完全控制（Ⅰa）或者僅有先兆癥狀產生（Ⅰb）；Ⅱ級癲癇發作極少（≤3 次/年）；Ⅲ級發作明顯改善，減少≥75%；Ⅳ級無明顯改善，減少<75%。
1.6 統計軟件和方法
利用STATA12.0軟件，根據術后24個月年預后為結局，分成預后良好組（EngelⅠ和Ⅱ級）和預后不良組（EngelⅢ和Ⅳ級），計量資料采用t檢驗和計數資料利用Fisher確切概率法比較兩組間的差異，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料
2.1.1 癲癇發作表型
局灶性發作17例（94.4%），其中局灶性發作伴意識損害15例（83.3%）、局灶性發作伴意識保留2例（11.1%）；全面性癲癇性痙攣發作1例（5.6%）。發作頻率：每日均有發作13例、每周均有發作3例、每月均有發作2例。
2.1.2 頭皮腦電圖
發作間期腦區性放電11例（61.1%），主要位于額區、中線額區或額-中央區、多腦區放電7例（38.9%）。發作期放電腦區起始10例（55.6%）［其中起始于額區9例（50%）、起始于顳區1例（5.6%）］、起始一側半球2例（11.1%）、彌漫性起始6例（33.3%）。
2.1.3 頭顱影像學
頭顱MRI陽性或可疑陽性14例（77.8%）、陰性4例（22.2%）。PET低代謝位于額葉11例（61.1%）、額葉外多腦區低代謝7例（38.9%），主要位于島葉、顳葉和頂葉。
2.1.4 神經發育或智力發育評估
3例患兒進行Gesell發育量表評估， 2例輕度-中度發育遲緩、1例重度-極重度發育遲緩。15例患兒進行韋氏智力發育評估，4例智力發育正常、1例為邊界水平、6例輕度智力發育障礙、2例中度智力發育障礙、2例重度智力發育障礙。
2.1.5 病理
最常見的病理改變為局部皮層發育不良（Focal cortical dysplasias，FCD）14例（77.8%）、發育性腫瘤2例（11.1%）、結節性硬化和膠質增生各1例（5.6%）。在FCD中，FCDⅡa型5例（27.8%）、FCDⅡb型9例（50%）。
2.2 額葉致癇灶位置
致癇灶位于左側額葉8例（44.4%），其中額葉外側面4例、額葉內側面2例、額葉底面1例、中央前回1例。致癇灶位于右側額葉10例（55.6%），其中額葉外側面6例、額葉內側面1例、額葉底面3例。致癇灶位于額葉外側面最常見，共10例（55.6%）。
2.3 隨訪
術后復查頭顱核磁，致癇灶或致癇病灶完整切除16例、未完整切除2例（1例臨近左側額下回語言區、1例位于額眶深部）。隨訪至術后6個月時，EngelⅠa級17例（94.4%）、Ⅲ級1例（5.6%）。至術后12個月時，EngelⅠa級14例（77.8%）、Ⅱ級1例（5.6%，為結節性硬化患兒出現新的顳葉起始的癲癇發作）、Ⅲ級3例（16.6%）。至術后24個月時，EngelⅠa級14例（77.8%）、Ⅱ級1例（5.6%）、Ⅲ級2例（11.0%）、Ⅳ級1例（5.6%）。至術后36個月時，EngelⅠa級10例（66.6%）、Ⅲ級4例（26.7%，2例抗癲癇發作藥物減量中復發）、Ⅳ級1例（6.7%）。至術后48個月時，EngelⅠa級7例（70%）、Ⅲ級2例（20%）、Ⅳ級1例（10%）。至術后60個月時，EngelⅠ級4例（66.6%）、Ⅲ級1例（16.7%）、Ⅳ級1例（16.7%）。
3 討論
在兒童患者中，FLE約占兒童難治性癲癇手術的20～30%[1-2]，經額葉致癇病灶或致癇灶切除，患兒術后2年無發作率可達到70%，本研究中術后2年時無發作率為77.8%，與文獻報道基本相同[5-7]。而隨著時間延長，兒童無發作率在63%～66%之間，成人的無發作率為47% ～50%[2,7]，可能的原因在于相對于成人FLE，FCD是兒童FLE最常見的病因[6,8]。本研究中FCD比例達到70%以上，隨著近年來影像檢測發展和多模態影像融合以及后處理技術的應用，FCD檢出率提升并早期進行手術干預可改善手術預后[9]。
就手術良好結果預測因素而言，在包括兒童和成人FLE的研究結果提示頭顱MRI明確的致癇病灶并可完全切除是獨立的預測指標，其他預測因素包括致癇病灶位于右側額葉、致癇病灶遠離功能皮層、EEG單側或腦區性癲癇樣放電以及缺乏術后急性癲癇發作，同時上述研究也發現手術年齡大和較長的癲癇病程是術后發作的危險因素[2-4]。一項兒童和青少年FLE單中心的研究結果也顯示術前更短的癲癇病程、EEG腦區性癲癇樣放電、遠離功能皮層的致癇區并完整切除以及術后沒有出現早期癲癇發作是術后無發作的預測因素[6]。本研究發現致癇灶未完整切除是術后復發的危險因素，因此規范的術前評估確定致癇灶能否完整的切除以及手術切除范圍規劃對預后至關重要。
一項包括兒童和成人FLE手術的薈萃分析顯示，上述手術年齡和癲癇病程沒有預測價值[10]。雖然本研究除致癇灶側別、EEG發作間期和發作期放電在預后上無明顯差異，也未發現手術年齡和癲癇病程的預測價值，但本研究病例較少且隨訪時間較短，應考慮到反復癲癇發作的風險、未成熟大腦可塑性以及頻繁癲癇放電和抗癲癇發作藥物對未成熟大腦的有害影響，在兒童結構性病因導致的耐藥性FLE應考慮盡早進行規范的術前評估和手術干預的可能性，同時期望今后開展兒童多癲癇中心前瞻性長期隨訪研究以進一步分析兒童FLE手術結局和影響預后的預測因素相關性。
綜上，兒童額葉癲癇中FCD是最常見的病因，多數通過術前評估并完整切除致癇灶可以獲得良好的癲癇發作控制的結局。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
在兒童癲癇進行手術干預群體中，僅次于顳葉癲癇，額葉癲癇（Frontal lobe epilepsy，FLE）是第二類常見的顳葉外局灶性癲癇[1-2]。在包括成人和兒童FLE研究發現，術后預測良好的因素包括致癇病灶明確且可完整切除、病灶位于右側半球和非功能區皮層和頭皮腦電圖顯示單側或區域性癲癇樣放電等[2-4]，來自兒童癲癇中心報告較少，本文對在我院兒童癲癇中心手術的18例兒童FLE的資料進行回顧性總結，分析和探討兒童FLE臨床和腦電圖等特征以及與手術預后的相關性，以提高對兒童FLE的認識和早期手術干預的可能性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2016年1月—2019年12月復旦大學附屬兒科醫院癲癇中心收治并進行額葉致癇灶切除手術的18例FLE患兒，其中男11例、女7例；手術年齡：平均（6.8±2.73）歲，范圍21月齡～11歲，其中<3歲2例、≥3歲～6歲6例、≥6歲～12歲 10例；起病年齡：平均（4.77±2.74）歲，范圍6月齡～10.5歲，其中<3歲6例、≥3歲～6歲5例、≥6歲～12歲 7例；病程：平均（2.00±1.39）年，1個月～9年，其中<1年5例、≥1年～3年10例、≥3年3例。詳見表1。該研究獲得復旦大學附屬兒科醫院醫學倫理委員會審核批準及所有患兒監護人知情同意。
表1
不同手術預后兒童額葉癲癇臨床特征比較
Table1.
Clinical characteristics compared between different seizure outcome groups
1.2 Ⅰ期無創性術前評估和檢查
1.2.1 腦電圖
腦電圖（Electroencephalography，EEG）記錄發作間期異常癲癇樣放電并至少監測到3次以上的慣常癲癇發作。癲癇發作類型根據發作癥狀學和同步EEG改變，分成局灶性發作、全面性發作或不能分類。頭皮EEG發作間期放電分成腦區性（放電僅涉及額葉及鄰近區域）和多腦區放電（放電涉及除額葉外的其他腦葉）；發作起始放電分成腦區性（放電起始于腦葉及鄰近區域）和非腦區性（包括一側性（放電起始于一側半球）和彌漫性（雙側半球同時累及）。
1.2.2 頭顱影像學
采用3.0T核磁進行常規頭顱核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）T1WI、T2WI以及軸位、冠狀位、矢狀位T2 液體衰減反轉恢復（Fluid-Attenuated Inversion Recovery，FLAIR）3mm薄層和T1 1mm薄層；正電子發射計算機斷層顯像（Positron Emission Tomography，PET）1mm薄層。MRI和PET由 2 位經驗豐富的神經放射科醫生進行分析，MRI分成陽性（明確存在皮層和皮層下結構異常信號）和陰性；PET分成額葉低代謝和額葉外多腦區低代謝。
1.2.3 神經發育或智力發育評估
3歲以下兒童采用Gesell發育量表，發育商（Development Quotient，DQ）在76～85為邊緣狀態，55～75為輕度發育遲緩，40～54為中度發育遲緩，25～39為重度發育遲緩，<24為極重度發育遲緩；3歲以上兒童采用韋氏智力發育量表，智商（Intelligence Quotient，IQ）在70～79為邊界，50～69為輕度智力障礙，35～49為中度智力障礙，20～34為重度智力障礙，<20為極重度智力障礙。
1.3 手術方案
根據Ⅰ期無創性術前檢查和評估結果，11例患兒可以定位致癇灶行直接手術切除；7例患兒不能準確定位致癇灶經進一步深部電極植入立體定向腦電圖（Stereo-EEG，SEEG）后再行致癇灶切除。
1.4 病理
組織切片取自福爾馬林固定、石蠟包埋的腦組織，并用蘇木精和伊紅 （H&E）染色。分析標本的病理特征，如星形膠質細胞增生、異常分層、異位神經元、神經元發育不良、氣球樣細胞和海馬硬化。經H&E、固藍和甲酚紫染色，以識別氣球樣細胞。所有載玻片均由經驗豐富的神經病理學家審核。
1.5 隨訪和療效
所有患兒在術后6個月復查頭顱MRI；術后6、12 、24 、36、48和60個月進行評估手術療效；18例患兒均隨訪至24個月，其中15例患兒已隨訪至36個月、10例患兒已隨訪至48個月、6例患兒已隨訪至60個月。評價采用 Engel手術療效分級標準：Ⅰ級癲癇完全控制（Ⅰa）或者僅有先兆癥狀產生（Ⅰb）；Ⅱ級癲癇發作極少（≤3 次/年）；Ⅲ級發作明顯改善，減少≥75%；Ⅳ級無明顯改善，減少<75%。
1.6 統計軟件和方法
利用STATA12.0軟件，根據術后24個月年預后為結局，分成預后良好組（EngelⅠ和Ⅱ級）和預后不良組（EngelⅢ和Ⅳ級），計量資料采用t檢驗和計數資料利用Fisher確切概率法比較兩組間的差異，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料
2.1.1 癲癇發作表型
局灶性發作17例（94.4%），其中局灶性發作伴意識損害15例（83.3%）、局灶性發作伴意識保留2例（11.1%）；全面性癲癇性痙攣發作1例（5.6%）。發作頻率：每日均有發作13例、每周均有發作3例、每月均有發作2例。
2.1.2 頭皮腦電圖
發作間期腦區性放電11例（61.1%），主要位于額區、中線額區或額-中央區、多腦區放電7例（38.9%）。發作期放電腦區起始10例（55.6%）［其中起始于額區9例（50%）、起始于顳區1例（5.6%）］、起始一側半球2例（11.1%）、彌漫性起始6例（33.3%）。
2.1.3 頭顱影像學
頭顱MRI陽性或可疑陽性14例（77.8%）、陰性4例（22.2%）。PET低代謝位于額葉11例（61.1%）、額葉外多腦區低代謝7例（38.9%），主要位于島葉、顳葉和頂葉。
2.1.4 神經發育或智力發育評估
3例患兒進行Gesell發育量表評估， 2例輕度-中度發育遲緩、1例重度-極重度發育遲緩。15例患兒進行韋氏智力發育評估，4例智力發育正常、1例為邊界水平、6例輕度智力發育障礙、2例中度智力發育障礙、2例重度智力發育障礙。
2.1.5 病理
最常見的病理改變為局部皮層發育不良（Focal cortical dysplasias，FCD）14例（77.8%）、發育性腫瘤2例（11.1%）、結節性硬化和膠質增生各1例（5.6%）。在FCD中，FCDⅡa型5例（27.8%）、FCDⅡb型9例（50%）。
2.2 額葉致癇灶位置
致癇灶位于左側額葉8例（44.4%），其中額葉外側面4例、額葉內側面2例、額葉底面1例、中央前回1例。致癇灶位于右側額葉10例（55.6%），其中額葉外側面6例、額葉內側面1例、額葉底面3例。致癇灶位于額葉外側面最常見，共10例（55.6%）。
2.3 隨訪
術后復查頭顱核磁，致癇灶或致癇病灶完整切除16例、未完整切除2例（1例臨近左側額下回語言區、1例位于額眶深部）。隨訪至術后6個月時，EngelⅠa級17例（94.4%）、Ⅲ級1例（5.6%）。至術后12個月時，EngelⅠa級14例（77.8%）、Ⅱ級1例（5.6%，為結節性硬化患兒出現新的顳葉起始的癲癇發作）、Ⅲ級3例（16.6%）。至術后24個月時，EngelⅠa級14例（77.8%）、Ⅱ級1例（5.6%）、Ⅲ級2例（11.0%）、Ⅳ級1例（5.6%）。至術后36個月時，EngelⅠa級10例（66.6%）、Ⅲ級4例（26.7%，2例抗癲癇發作藥物減量中復發）、Ⅳ級1例（6.7%）。至術后48個月時，EngelⅠa級7例（70%）、Ⅲ級2例（20%）、Ⅳ級1例（10%）。至術后60個月時，EngelⅠ級4例（66.6%）、Ⅲ級1例（16.7%）、Ⅳ級1例（16.7%）。
3 討論
在兒童患者中，FLE約占兒童難治性癲癇手術的20～30%[1-2]，經額葉致癇病灶或致癇灶切除，患兒術后2年無發作率可達到70%，本研究中術后2年時無發作率為77.8%，與文獻報道基本相同[5-7]。而隨著時間延長，兒童無發作率在63%～66%之間，成人的無發作率為47% ～50%[2,7]，可能的原因在于相對于成人FLE，FCD是兒童FLE最常見的病因[6,8]。本研究中FCD比例達到70%以上，隨著近年來影像檢測發展和多模態影像融合以及后處理技術的應用，FCD檢出率提升并早期進行手術干預可改善手術預后[9]。
就手術良好結果預測因素而言，在包括兒童和成人FLE的研究結果提示頭顱MRI明確的致癇病灶并可完全切除是獨立的預測指標，其他預測因素包括致癇病灶位于右側額葉、致癇病灶遠離功能皮層、EEG單側或腦區性癲癇樣放電以及缺乏術后急性癲癇發作，同時上述研究也發現手術年齡大和較長的癲癇病程是術后發作的危險因素[2-4]。一項兒童和青少年FLE單中心的研究結果也顯示術前更短的癲癇病程、EEG腦區性癲癇樣放電、遠離功能皮層的致癇區并完整切除以及術后沒有出現早期癲癇發作是術后無發作的預測因素[6]。本研究發現致癇灶未完整切除是術后復發的危險因素，因此規范的術前評估確定致癇灶能否完整的切除以及手術切除范圍規劃對預后至關重要。
一項包括兒童和成人FLE手術的薈萃分析顯示，上述手術年齡和癲癇病程沒有預測價值[10]。雖然本研究除致癇灶側別、EEG發作間期和發作期放電在預后上無明顯差異，也未發現手術年齡和癲癇病程的預測價值，但本研究病例較少且隨訪時間較短，應考慮到反復癲癇發作的風險、未成熟大腦可塑性以及頻繁癲癇放電和抗癲癇發作藥物對未成熟大腦的有害影響，在兒童結構性病因導致的耐藥性FLE應考慮盡早進行規范的術前評估和手術干預的可能性，同時期望今后開展兒童多癲癇中心前瞻性長期隨訪研究以進一步分析兒童FLE手術結局和影響預后的預測因素相關性。
綜上，兒童額葉癲癇中FCD是最常見的病因，多數通過術前評估并完整切除致癇灶可以獲得良好的癲癇發作控制的結局。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
