通過回顧性分析3例代表性臨床病例的診斷、治療及后期隨訪資料，以揭示目前有關“自身免疫（相關）性癲癇”在診斷和治療方面存在的挑戰和問題，并通過文獻復習來探討合理的應對策略。3例患者中，2例因反復癲癇發作就診，在臨床未明顯提示免疫病因的情況下，多次送檢相關抗體或啟動免疫治療。另1例患者臨床除了癲癇發作，還有其他腦病表現，結合病史和影像所見高度提示免疫病因，最終經抗體檢測陽性結果證實。3例患者的診治經過提示，目前對“自身免疫（相關）性癲癇”診斷和治療存在一定程度“過度化”情況。“自身免疫”和“癲癇”的關系較為復雜。自身免疫性腦炎中的癲癇發作和慢性自身免疫（相關）性癲癇之間的界限仍不清晰，缺乏可用于實際操作的標準（如生物標記物）是造成后者混亂臨床診療現狀的重要原因。現階段，理清諸如“急性癥狀性發作”和“癲癇”等基本概念，仔細全面評估患者，盡早識別出自身免疫性腦炎中已經確定的、具有一定表型特征的綜合征，以及使用可指導臨床送檢抗體或啟動免疫治療的相關評測量表，可幫助臨床醫生更加合理、有效地診療。
引用本文： 金麗日, 吳立文. 從病例看“自身免疫（相關）性癲癇” 在臨床診治中的挑戰. 癲癇雜志, 2022, 8(4): 287-292. doi: 10.7507/2096-0247.202205003 復制
隨著人們對腦炎的自身免疫性病因不斷深入了解，自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis）已被越來越多臨床醫生認識和接受[1]。在此背景下，癲癇領域也相應提出了“自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy）”這一概念。尤其值得關注的是，2017年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）在最新的六大癲癇病因分類中，單獨列出了一種“免疫性”病因，初衷是希望臨床醫生對盡早發現免疫病因并盡早啟動免疫治療予以重視[2]。然而，由于在相關概念層面上仍存在定義模糊、認識不統一的情況，給臨床實踐帶來一定程度的混亂，甚至造成診斷和治療的“泛化、過度化”。本文通過回顧性分析3例臨床病例的診斷、治療及近期隨訪資料，來探討目前國內存在的某種程度上診療“擴大化”的問題并分析其成因，以引起臨床醫生的注意。同時，通過結合工作經驗和相關文獻復習，來探討解決之道。
1 臨床資料
回顧3例代表性病例的診治及隨訪資料，總結如下：
例1 男，39歲。于2019年12月因“發作性‘朦朧狀態’近2年，反復抽搐3月余”來我院就診。患者主訴約2年前開始發作性進入“朦朧狀態”（“做夢樣”），發作時心里明白，可聽到旁人講話，但無法理解內容，自己也不能言語，每次發作持續1～2 min，發作3～5次/月。當地曾行頭部磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）及腦電圖（Electroencephalogram，EEG）檢查均正常。未予診斷、治療。近3個月開始出現全身抽搐伴意識喪失，每次發作約2～3 min，共發作2次。于當地上級醫院復查頭部MRI仍正常，EEG示：雙側前頭部稍多theta慢波。當地行腰穿檢查：壓力正常范圍，腦脊液常規、生化、細胞學、病原學篩查均陰性，并先后兩次血清及一次腦脊液送檢自身免疫性抗體篩查，結果均為陰性。起病以來，發作間期如常，否認記憶減退、精神行為異常或睡眠障礙等。既往有高血壓病5年。否認腦部疾病、免疫或腫瘤性疾病史。入院查體未見明確異常。我院復查EEG示：左顳額少量慢波，未見癇樣放電。最終臨床診斷為局灶性癲癇，顳葉癲癇可能性大，癲癇病因不明（隱源性）。給予奧卡西平 0.45 g，每日兩次，隨診至今無發作。
例2 男，37歲。于2021年5月因“反復發作性愣神半年、全身抽搐2月余”就診。患者約半年前開始發作性愣神，伴咂嘴動作，每次1～2 min，約2～3個月發作一次，未就診。近2個月來，上訴發作后繼發全身抽搐，每次數分鐘，遂至當地醫院行頭部MRI及EEG檢查，結果均未見異常，未予治療。本次就診前一天開始反復出現3次全身抽搐發作，每次5～10 min，發作間期神智不清，送至當地醫院急診。起病以來，發作間期如常，否認記憶減退、運動障礙、精神行為異常或睡眠障礙。10年前大片皮膚燒傷史（面部及胸腹部著）。否認腦炎、腦外傷及免疫性疾病史。無特殊家族史。本次因發作持續狀態被送至當地急診后，給予靜脈泵入丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）及肌注苯巴比妥，發作停止，意識轉清。復查頭部MRI仍未見異常。之后將抗發作藥物調整為VPA 1 g，每日兩次+拉莫三嗪25 mg，每日兩次+左乙拉西坦1 g，每日兩次，逐漸減量苯巴比妥。入院后第二天再發全身抽搐，再次給予靜脈泵入VPA，發作逐漸減少并最終停止，但患者意識持續不恢復（淺-中度昏迷），遂先后兩次腰穿檢查（相隔1周）：腦脊液無色透明，壓力正常，白細胞8×106/L（1次），生化正常。先后進行兩次腦脊液和一次血清自身免疫性腦炎抗體篩查，結果均為陰性，腦脊液病原學二代測序無陽性發現。考慮“抗體陰性自身免疫性腦炎、自身免疫性癲癇”，給予靜注人免疫球蛋白（5 d），后加用激素沖擊（1 g/d，共3d），患者仍持續昏迷。再次復查頭部MRI示：雙側腦葉彌漫性腫脹，T2相可見對稱性雙側島葉、顳葉內側及扣帶回為著片狀高信號，上述改變在DWI為高信號，ADC為低信號。EEG示：雙側彌漫性的δ波，部分波形為三相波。結合MRI和EEG所見，考慮此時符合彌漫性腦病表現，隨即檢測血氨水平，結果為269.8 umol/L（參考值：9～33 umol/L）。上級醫生追問藥物治療方案，發現抽搐復發后再次靜脈使用VPA治療期間，一直未停經鼻飼的口服藥物，包括VPA 2 g/d。考慮VPA相關腦病，立即停用VPA，繼續鼻飼拉莫三嗪和左乙拉西坦，并給予鼻飼乳果糖等降氨治療。2天后患者意識轉清，復查血氨降至53.4 umol/L。出院后2個月門診隨訪，無癲癇發作（口服拉莫三嗪和左乙拉西坦）。最終診斷為：① 局灶性癲癇、顳葉癲癇可能性大，癲癇病因不明；② VPA相關高氨血癥性腦病（解釋入院期間再次抽搐發作控制后持續昏迷）。
例3 男，69歲。于2019年10月因“發作性愣神、抽搐1年半”來我院就診。患者自2018年5月開始發作性“腦子空白”感，數秒即過。不久出現反復愣神發作，有時伴雙手摸索動作，每次持續約2 min。之后間斷出現過數次全身抽搐發作，每次數分鐘。近3個月出現一側口角和/或上肢抽動一下（面-臂肌張力障礙性發作），每天數次發作，故來我院就診。患者病程中曾至外院就診，但均未予診斷和治療。我院門診查體發現近記憶力減退。仔細追問家屬表明，患者除了上述癲癇發作，還有近記憶減退（忘記剛設置的存折密碼）、脾氣暴躁、睡眠障礙（白天思睡、睡眠中雙手反復摸索動作等）。進一步復習外院2018年8月頭部MRI，FLAIR序列顯示已經可見雙側杏仁核高信號改變。綜上，患者存在多種腦病臨床表現，結合顳葉型癲癇發作尤其后期出現的面-臂肌張力障礙性發作以及影像學邊緣系統受累，考慮要重點排查免疫性病因，遂送檢血清篩查自身免疫性腦炎抗體，結果顯示其中富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（Leucine-rich glioma inactivated-1，LGi1）抗體陽性，血生化顯示鈉水平低（119 mmol/L）。最終診斷LGi1腦炎，建議進行免疫治療，但患者及家屬拒絕免疫治療，僅選擇接受口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）。
2 結果
分析上述3例患者診療經過，可以得出以下印象：① 目前，臨床上對于表現反復癲癇發作的患者，存在送檢自身免疫性抗體和啟動免疫治療的指征過于寬泛的情況。例1、2反映了這種傾向。例1因慢性反復癲癇發作就診，但除了癲癇發作之外，并無腦病的其他表現，也沒有影像學等輔助檢查的支持，提示自身免疫性病因可能性不大，多次進行腦炎抗體篩查的做法并不合適。例2同樣存在病史并未提示較強自身免疫性病因但多次送檢抗體的情況，并且即使在多次抗體篩查均陰性的情況下，仍啟動免疫治療，有免疫治療指征掌握過于寬松的嫌疑。例2的診療經過也提示，對于診斷抗體陰性的自身免疫性腦炎或癲癇一定要慎重，診斷之前首先要排除其他病因（如本例后期的代謝性腦病）；② 如例3所示，癲癇發作通常不是自身免疫性腦炎的唯一表現。實際上，臨床確診為自身免疫性腦炎患者中，絕大多數患者還有腦病的其他表現，如記憶障礙、精神行為異常、睡眠障礙、運動障礙及植物神經紊亂等，這些癥狀有時表現輕微，不仔細問診可能被漏掉。
3 討論
從癲癇的診療難度看，本文前兩個病例本身并不困難，但在診療過程中反映出一些值得關注的問題，即存在某種程度診斷“過度化”傾向，需引起注意，因為過度診斷往往導致過度治療（如例2所示）。這不僅會造成醫療資源的浪費，也會給患者帶來風險（如激素相關不良事件）。那么，該如何盡可能避免上述情況，我們認為應至少做到如下三點：
3.1 弄清相關概念的區別及意義
在2017年ILAE提出癲癇的六大病因中，免疫病因近些年尤其受到臨床關注。相應地，這一領域出現了很多概念，例如，“免疫性癲癇”、“自身免疫性癲癇”、“自身免疫相關性癲癇”、“自身免疫性腦炎相關性癲癇”、“抗體陰性自身免疫性癲癇”、“自身免疫性發作”、“自身免疫性腦炎”、“自身免疫介導腦炎”“抗體陰性自身免疫性腦炎”等等。面對這些概念，不禁會讓人產生疑惑：應該如何正確區分和使用？相關概念的提出是否必要及合理？
首先，就是要區分癲癇發作（癇性發作）與癲癇。簡而言之，癲癇發作是一個癥狀學層面的概念，而癲癇則是一個疾病層面上的概念，癲癇是一種以反復出現癲癇發作為主要臨床特征的慢性疾病。根據2014版ILAE癲癇實用性定義[3]和2015年中國抗癲癇協會制定的《癲癇臨床診療指南》中有關癲癇診斷的注意事項[4]，患者的癲癇發作必須是“非誘發性”發作才能診斷為癲癇，而“誘發性”癲癇發作，如急性癥狀性發作（舉例：熱驚厥、腦卒中及腦炎的急性期癇性發作），即使反復出現也不診斷為癲癇。換言之，在疾病急性期出現的癲癇發作，只是疾病急性期的一個癥狀而已，不能將診斷上升為疾病（癲癇）層面 [5]。一般而言，對于急性癥狀性發作，多數患者不發展成慢性癲癇狀態[6]，因此不需要長期服用ASMs；而對于診斷癲癇的患者，一般規律服用至少2～3年藥物已是共識。混淆這兩個概念，會造成臨床上癲癇的過度診斷和ASMs過度使用。鑒于上述認識，對于自身免疫性腦炎中的癇性發作，由于尚處在炎癥急性活動期，本質上屬于“誘發性”癇性發作，應該將癇性發作看成自身免疫性腦炎的癥狀之一，不能也沒有必要診斷為“自身免疫性癲癇”。只有當疾病到了沒有明顯炎癥活動的慢性穩定期，此時臨床若仍有反復癇性發作，才能考慮診斷為“自身免疫性癲癇”。不難理解，例2最初考慮為 “自身免疫性腦炎、自身免疫性癲癇”，這一診斷本身就存在語義上的自相矛盾，應避免類似的診斷。另外，盡管例3到我院就診時病史已經長達1年半，但考慮到仍處于活動性炎癥階段，并且推測免疫治療后大概率仍可獲益[7]，因此應該診斷為自身免疫性腦炎而非“自身免疫性癲癇”。需要注意的是，目前自身免疫性腦炎和“自身免疫性癲癇”的具體時間分界還是比較模糊的，尚無統一的標準，兩者的區分更多是理論和概念層面上的，尚缺乏臨床操作層面上的區分標準，這也是造成臨床診斷混亂的原因之一。有學者建議，在自身免疫性腦炎1年后仍持續有癲癇發作時，才考慮診斷為自身免疫性癲癇[8]。我們認為，鑒于不同抗體介導的腦炎的病程演變和預后差異較大，并且還受到是否及何時接受過免疫治療的影響，確定一個固定的時間分界點來區分二者并不現實。
其次，要關注一個診斷稱謂的變化，ILAE建議由“自身免疫性癲癇”變為“自身免疫相關性癲癇（Autoimmune-associated epilepsy）” [9]。考慮到目前多數醫生仍習慣使用前者，以下使用“自身免疫（相關）性癲癇”來體現這一術語轉變。不難看出，術語轉變旨在“弱化”免疫性（尤其抗體介導）機制在癲癇致病中的作用，理由在于：① 越來越多的證據顯示，在慢性癲癇期，實際上免疫治療效果往往不佳[10-11]。推測可能的原因是，慢性期致癇機制主要是T細胞免疫毒性反應，而非神經元抗體直接介導所致[12]。顯然，這也提示將自身免疫性腦炎的治療策略套用到“自身免疫（相關性）癲癇”中很可能并不合適；② 在慢性癲癇期，致癇機制除了潛在免疫因素外，可能還至少存在結構性異常因素（如海馬硬化、神經膠質增生）[13]。需要討論的是，從癲癇治療角度而言，考慮到免疫治療在慢性癲癇階段可能已經不占主要地位了，不免會讓人質疑使用“自身免疫（相關性）癲癇”這一診斷術語的合理性和必要性。以Rasmussen腦炎為例， 目前人們認為“自身免疫”在致癇機制發揮作用，但免疫治療效果通常不佳，而半球性手術治療往往有效[12]。因此，若將診斷稱謂由“Rasmussen腦炎”改為“自身免疫性Rasmussen腦炎”并不合適，甚至有學者提出“Rasmussen綜合征”的稱謂可能更合適，因為“炎癥”的病因暗示作用有可能導致免疫治療的“過度”使用。上述考慮同樣適用于免疫治療效果不佳的抗谷氨酸脫羧酶65（Glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）抗體陽性癲癇患者或腫瘤神經元抗體陽性癲癇患者。有“免疫因素”參與致病并不意味著一定要啟動免疫治療或免疫治療一定有效。我們認為，僅根據慢性癲癇致病或致癇機制中有“免疫因素”參與，就將“自身免疫（相關）性”等字眼籠統地加在疾病診斷名稱中的做法并不合適，有導致免疫治療“過度化”的風險。
3.2 了解自身免疫性腦炎與“自身免疫（相關）性癲癇”的聯系
基于目前認識，自身免疫性腦炎與“自身免疫（相關）性癲癇”的關系大體上可以用圖1來理解。如圖1所示，兩者之間的界限并不清晰，不論是表型還是疾病時程上，都存在著交叉重疊。
圖1
自身免疫性腦炎與自身免疫（相關）性癲癇的關系
注：NMAB：神經元表面自身抗體；CSF：腦脊液；MRI：核磁共振成像；+/−：陽性/陰性
Figure1. The relationship between autoimmune encephalitis and autoimmune (associated) epilepsyNotes: NMAB: neuronal membrane auto-antibodies; CSF: cerebral spinal fluid; MRI: magnetic resonance imaging; +/−: positive/negative
臨床上，兩者之間的聯系大體分兩種情況：① 部分患者先被診斷為自身免疫性腦炎，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methyl-D-Aspartate receptors，NMDAR）腦炎、LGi1腦炎等。之后逐漸轉為慢性癲癇狀態，即進入所謂的“自身免疫（相關）性癲癇”的階段。在急性期，癇性發作的發生率及具體類型因病因（特異性抗體）不同而存在差異。絕大多數情況下，癇性發作僅是急性期眾多臨床癥狀之一，癇性發作作為自身免疫性腦炎的唯一臨床癥狀的情況是很少見的。目前研究顯示，抗神經元表面抗原抗體介導自身免疫性腦炎的最終轉成慢性癲癇狀態的患者比例較低（可能不超過10%）[8,14-15]；② 部分患者主要因為慢性反復癇性發作就診，進行抗體等免疫學檢查，結果提示病因學中有 “免疫因素”參與，例如特異性抗體陽性，進而診斷為“自身免疫（相關）性癲癇”。臨床上，這種情況的患者又可大致分成兩種：a. 部分患者除了有癇性發作之外，往往還有腦病的其它表現，如記憶力下降、精神行為異常、意識障礙、植物神經功能異常、運動障礙或睡眠障礙等。只不過由于這些癥狀可能輕微或不明顯，家屬和患者往往并不主動提供，而更多關注了癇性發作。本文例3就是這種情況，提示臨床醫生應該仔細全面詢問病史和查體。不難理解，若還有其他輔助檢查（如腦脊液、MRI等）也支持有活動性炎癥證據，尤其尚未接受過免疫治療，則提示這類患者實際上仍處于自身免疫性腦炎階段，而不應診斷為“自身免疫（相關性）癲癇”。對于這類患者，仍有必要啟動免疫治療，例3就屬于這種情況；b. 少數患者臨床除了癇性發作之外，確實無或至少無明顯的其他腦病表現，輔助檢查也未提示活動性免疫炎癥的證據，這類患者似乎符合“自身免疫（相關性）癲癇”狀態。不過，這類患者中發現相關抗體的比例并不高且抗體的臨床意義也存在爭議。近期一項對以往數據進行匯總分析的研究顯示， 在排除了自身免疫性腦炎或急性癥狀性發作后，在慢性癲癇（主要是局灶性癲癇）患者中，發現有致癇意義的抗體比例僅為5.9%[16]。另有研究顯示，在擬行手術治療的病因不明難治性局灶性癲癇患者中，中樞神經系統特異性抗體陽性的比例也僅為8.14%[17]。這些研究提示，盡管ILAE將“免疫病因”作為6大病因之一單獨提出，所謂的“自身免疫（相關性）癲癇”在總的癲癇患者群中所占比例可能并不大。此外，尤其值得進一步關注的是，對于慢性癲癇狀態患者，在發現了傳統上認為有致病意義的神經元表面抗原抗體（如NMDAR抗體、LGi1抗體等）之后，即使不啟動免疫治療其長期預后也較好，甚至要好于那些接受免疫治療的患者[18]。上述研究結果對相關抗體在慢性癲癇患者致癇機制中是否以及在多大程度上發揮了作用提出了質疑。我們認為，觀察抗體陽性慢性癲癇患者在免疫治療后長期發作預后的前瞻性研究有助于回答這些疑問。
3.3 合理利用相關量表，在“及時正確”和“過度”診療之間找到最佳平衡點
自身免疫性腦炎和“自身免疫（相關）性癲癇”的患者均可能以癇性發作為主要臨床表現就診，而兩者之間又缺乏統一明確的區分標準，使得臨床診療面臨較大的困惑和挑戰。一方面，正確診斷并及時啟動免疫治療是自身免疫性腦炎預后的重要影響因素。大量臨床病例已經證實，早期免疫治療是有效改善難治性癇性發作預后的主要手段[19-20]。另一方面，正如本文例1和2所示，也要盡可能避免診療“過度化”。總體而言，對于所有新發癇性發作患者不加選擇地進行抗體篩查并不合適，這會造成醫療資源浪費和患者家庭經濟負擔的增加。因此，如何平衡好上述兩方面考慮，是每個臨床醫生都要面對的問題。近些年來，國外學者提出了一些臨床相關預測量表，試圖回答諸如“是否應該送檢抗體以及是否應該啟動免疫治療”等重要問題，可供臨床參考使用。在診斷方面，如果臨床判斷傾向于自身免疫性腦炎，推薦APE（Antibody prevalence in epilepsy）2量表，該量表共10個評分項，總分18分。若評分≥4，則預測特異性抗體陽性的敏感性為98%，特異性85%[21]。若臨床判斷傾向于慢性癲癇狀態，即考慮“自身免疫（相關）性癲癇”時，推薦使用ACES（Antibodies contributing to focal epilepsy signs and symptoms）量表，此量表簡單且容易操作，僅有6個評分項，總分6分。如果評分≥2，則預測特異性抗體陽性的敏感性為100%，特異性85%[22]。對于懷疑“免疫病因”的癇性發作患者，有學者建議聯合使用APE2和ACES量表：對于APE2評分≥4患者，以及APE2評分結果≤3且ACES評分≥2的患者，均應送檢相關抗體[16]。對于擬行術前評估的不明原因局灶性癲癇患者，推薦使用APES（Antibody prevalence in epilepsy before surgery）量表[17]。 在是否啟動免疫治療方面，可參考RITE（Response to immunotherapy in epilepsy）量表，本量表有11個評分項，共19分。如果評分≥7，則預測免疫治療后發作預后良好的敏感性為88%，特異性84%[23]。
套用上述量表，本文3例病例的ACES評分為0、0、3分；APE2評分為0、3、7分；RITE評分為0、3、7分。提示支持例1和2送檢抗體和啟動免疫治療的力度均不強，而例3的情況正相反，均與我們最初的臨床判斷相一致。當然，這些量表的實用性和有效性仍有待于更多臨床實踐來檢驗，尤其在兒童患者、不同類型抗體及不同族群患者中的研究數據還較少。不難理解，使用上述量表必然存在“假陽性”和“假陰性”病例，發生率取決于評分截點的設定、臨床是否同時送檢腦脊液等因素。實際上，臨床實際情況往往比較復雜，諸如抗體陰性或臨床表現不太支持“免疫病因”，但試驗性免疫治療有效的個案時有所見。因此，本文所反映的診療“過度化”是相對意義上的，在臨床中是難以絕對避免的！
綜上，自身免疫和癇性發作的關系密切且復雜。目前，自身免疫性腦炎已被廣大臨床醫生所接受，由包括癇性發作在內的不同表征組成的臨床上可識別的“疾病實體/綜合征”，如NMDA受體腦炎、LGi1腦炎等，也已被大家認可，相關診斷標準和治療方案也日趨明朗。形成鮮明對比的是，“自身免疫（相關）性癲癇”仍處于一種概念意義上的存在。由于缺乏特異性指標（biomarker），同時也尚無一個成型的、可供臨床識別的、具有特定表型的“疾病實體/綜合征”，目前臨床上診斷及治療“自身免疫（相關）性癲癇”仍有較大難度。因此，在現階段，“自身免疫（相關）性癲癇”在臨床診療中不宜擴大化使用 。此外，“自身免疫（相關）性癲癇”這一名稱的適當性及合理性也有待商榷。上述臨床診療困境的解決，尚有待于更深入的有關各種抗體及先天免疫標記物（如細胞因子、趨化因子）的致癇機制、相關分子及形態病理學、以及更多臨床病例，尤其是各種免疫治療的長期預后等方面的研究。現階段，作為權宜之計，臨床合理使用相關預測量表可能會在一定程度上減少診療“過度化”。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
隨著人們對腦炎的自身免疫性病因不斷深入了解，自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis）已被越來越多臨床醫生認識和接受[1]。在此背景下，癲癇領域也相應提出了“自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy）”這一概念。尤其值得關注的是，2017年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）在最新的六大癲癇病因分類中，單獨列出了一種“免疫性”病因，初衷是希望臨床醫生對盡早發現免疫病因并盡早啟動免疫治療予以重視[2]。然而，由于在相關概念層面上仍存在定義模糊、認識不統一的情況，給臨床實踐帶來一定程度的混亂，甚至造成診斷和治療的“泛化、過度化”。本文通過回顧性分析3例臨床病例的診斷、治療及近期隨訪資料，來探討目前國內存在的某種程度上診療“擴大化”的問題并分析其成因，以引起臨床醫生的注意。同時，通過結合工作經驗和相關文獻復習，來探討解決之道。
1 臨床資料
回顧3例代表性病例的診治及隨訪資料，總結如下：
例1 男，39歲。于2019年12月因“發作性‘朦朧狀態’近2年，反復抽搐3月余”來我院就診。患者主訴約2年前開始發作性進入“朦朧狀態”（“做夢樣”），發作時心里明白，可聽到旁人講話，但無法理解內容，自己也不能言語，每次發作持續1～2 min，發作3～5次/月。當地曾行頭部磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）及腦電圖（Electroencephalogram，EEG）檢查均正常。未予診斷、治療。近3個月開始出現全身抽搐伴意識喪失，每次發作約2～3 min，共發作2次。于當地上級醫院復查頭部MRI仍正常，EEG示：雙側前頭部稍多theta慢波。當地行腰穿檢查：壓力正常范圍，腦脊液常規、生化、細胞學、病原學篩查均陰性，并先后兩次血清及一次腦脊液送檢自身免疫性抗體篩查，結果均為陰性。起病以來，發作間期如常，否認記憶減退、精神行為異常或睡眠障礙等。既往有高血壓病5年。否認腦部疾病、免疫或腫瘤性疾病史。入院查體未見明確異常。我院復查EEG示：左顳額少量慢波，未見癇樣放電。最終臨床診斷為局灶性癲癇，顳葉癲癇可能性大，癲癇病因不明（隱源性）。給予奧卡西平 0.45 g，每日兩次，隨診至今無發作。
例2 男，37歲。于2021年5月因“反復發作性愣神半年、全身抽搐2月余”就診。患者約半年前開始發作性愣神，伴咂嘴動作，每次1～2 min，約2～3個月發作一次，未就診。近2個月來，上訴發作后繼發全身抽搐，每次數分鐘，遂至當地醫院行頭部MRI及EEG檢查，結果均未見異常，未予治療。本次就診前一天開始反復出現3次全身抽搐發作，每次5～10 min，發作間期神智不清，送至當地醫院急診。起病以來，發作間期如常，否認記憶減退、運動障礙、精神行為異常或睡眠障礙。10年前大片皮膚燒傷史（面部及胸腹部著）。否認腦炎、腦外傷及免疫性疾病史。無特殊家族史。本次因發作持續狀態被送至當地急診后，給予靜脈泵入丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）及肌注苯巴比妥，發作停止，意識轉清。復查頭部MRI仍未見異常。之后將抗發作藥物調整為VPA 1 g，每日兩次+拉莫三嗪25 mg，每日兩次+左乙拉西坦1 g，每日兩次，逐漸減量苯巴比妥。入院后第二天再發全身抽搐，再次給予靜脈泵入VPA，發作逐漸減少并最終停止，但患者意識持續不恢復（淺-中度昏迷），遂先后兩次腰穿檢查（相隔1周）：腦脊液無色透明，壓力正常，白細胞8×106/L（1次），生化正常。先后進行兩次腦脊液和一次血清自身免疫性腦炎抗體篩查，結果均為陰性，腦脊液病原學二代測序無陽性發現。考慮“抗體陰性自身免疫性腦炎、自身免疫性癲癇”，給予靜注人免疫球蛋白（5 d），后加用激素沖擊（1 g/d，共3d），患者仍持續昏迷。再次復查頭部MRI示：雙側腦葉彌漫性腫脹，T2相可見對稱性雙側島葉、顳葉內側及扣帶回為著片狀高信號，上述改變在DWI為高信號，ADC為低信號。EEG示：雙側彌漫性的δ波，部分波形為三相波。結合MRI和EEG所見，考慮此時符合彌漫性腦病表現，隨即檢測血氨水平，結果為269.8 umol/L（參考值：9～33 umol/L）。上級醫生追問藥物治療方案，發現抽搐復發后再次靜脈使用VPA治療期間，一直未停經鼻飼的口服藥物，包括VPA 2 g/d。考慮VPA相關腦病，立即停用VPA，繼續鼻飼拉莫三嗪和左乙拉西坦，并給予鼻飼乳果糖等降氨治療。2天后患者意識轉清，復查血氨降至53.4 umol/L。出院后2個月門診隨訪，無癲癇發作（口服拉莫三嗪和左乙拉西坦）。最終診斷為：① 局灶性癲癇、顳葉癲癇可能性大，癲癇病因不明；② VPA相關高氨血癥性腦病（解釋入院期間再次抽搐發作控制后持續昏迷）。
例3 男，69歲。于2019年10月因“發作性愣神、抽搐1年半”來我院就診。患者自2018年5月開始發作性“腦子空白”感，數秒即過。不久出現反復愣神發作，有時伴雙手摸索動作，每次持續約2 min。之后間斷出現過數次全身抽搐發作，每次數分鐘。近3個月出現一側口角和/或上肢抽動一下（面-臂肌張力障礙性發作），每天數次發作，故來我院就診。患者病程中曾至外院就診，但均未予診斷和治療。我院門診查體發現近記憶力減退。仔細追問家屬表明，患者除了上述癲癇發作，還有近記憶減退（忘記剛設置的存折密碼）、脾氣暴躁、睡眠障礙（白天思睡、睡眠中雙手反復摸索動作等）。進一步復習外院2018年8月頭部MRI，FLAIR序列顯示已經可見雙側杏仁核高信號改變。綜上，患者存在多種腦病臨床表現，結合顳葉型癲癇發作尤其后期出現的面-臂肌張力障礙性發作以及影像學邊緣系統受累，考慮要重點排查免疫性病因，遂送檢血清篩查自身免疫性腦炎抗體，結果顯示其中富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（Leucine-rich glioma inactivated-1，LGi1）抗體陽性，血生化顯示鈉水平低（119 mmol/L）。最終診斷LGi1腦炎，建議進行免疫治療，但患者及家屬拒絕免疫治療，僅選擇接受口服抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）。
2 結果
分析上述3例患者診療經過，可以得出以下印象：① 目前，臨床上對于表現反復癲癇發作的患者，存在送檢自身免疫性抗體和啟動免疫治療的指征過于寬泛的情況。例1、2反映了這種傾向。例1因慢性反復癲癇發作就診，但除了癲癇發作之外，并無腦病的其他表現，也沒有影像學等輔助檢查的支持，提示自身免疫性病因可能性不大，多次進行腦炎抗體篩查的做法并不合適。例2同樣存在病史并未提示較強自身免疫性病因但多次送檢抗體的情況，并且即使在多次抗體篩查均陰性的情況下，仍啟動免疫治療，有免疫治療指征掌握過于寬松的嫌疑。例2的診療經過也提示，對于診斷抗體陰性的自身免疫性腦炎或癲癇一定要慎重，診斷之前首先要排除其他病因（如本例后期的代謝性腦病）；② 如例3所示，癲癇發作通常不是自身免疫性腦炎的唯一表現。實際上，臨床確診為自身免疫性腦炎患者中，絕大多數患者還有腦病的其他表現，如記憶障礙、精神行為異常、睡眠障礙、運動障礙及植物神經紊亂等，這些癥狀有時表現輕微，不仔細問診可能被漏掉。
3 討論
從癲癇的診療難度看，本文前兩個病例本身并不困難，但在診療過程中反映出一些值得關注的問題，即存在某種程度診斷“過度化”傾向，需引起注意，因為過度診斷往往導致過度治療（如例2所示）。這不僅會造成醫療資源的浪費，也會給患者帶來風險（如激素相關不良事件）。那么，該如何盡可能避免上述情況，我們認為應至少做到如下三點：
3.1 弄清相關概念的區別及意義
在2017年ILAE提出癲癇的六大病因中，免疫病因近些年尤其受到臨床關注。相應地，這一領域出現了很多概念，例如，“免疫性癲癇”、“自身免疫性癲癇”、“自身免疫相關性癲癇”、“自身免疫性腦炎相關性癲癇”、“抗體陰性自身免疫性癲癇”、“自身免疫性發作”、“自身免疫性腦炎”、“自身免疫介導腦炎”“抗體陰性自身免疫性腦炎”等等。面對這些概念，不禁會讓人產生疑惑：應該如何正確區分和使用？相關概念的提出是否必要及合理？
首先，就是要區分癲癇發作（癇性發作）與癲癇。簡而言之，癲癇發作是一個癥狀學層面的概念，而癲癇則是一個疾病層面上的概念，癲癇是一種以反復出現癲癇發作為主要臨床特征的慢性疾病。根據2014版ILAE癲癇實用性定義[3]和2015年中國抗癲癇協會制定的《癲癇臨床診療指南》中有關癲癇診斷的注意事項[4]，患者的癲癇發作必須是“非誘發性”發作才能診斷為癲癇，而“誘發性”癲癇發作，如急性癥狀性發作（舉例：熱驚厥、腦卒中及腦炎的急性期癇性發作），即使反復出現也不診斷為癲癇。換言之，在疾病急性期出現的癲癇發作，只是疾病急性期的一個癥狀而已，不能將診斷上升為疾病（癲癇）層面 [5]。一般而言，對于急性癥狀性發作，多數患者不發展成慢性癲癇狀態[6]，因此不需要長期服用ASMs；而對于診斷癲癇的患者，一般規律服用至少2～3年藥物已是共識。混淆這兩個概念，會造成臨床上癲癇的過度診斷和ASMs過度使用。鑒于上述認識，對于自身免疫性腦炎中的癇性發作，由于尚處在炎癥急性活動期，本質上屬于“誘發性”癇性發作，應該將癇性發作看成自身免疫性腦炎的癥狀之一，不能也沒有必要診斷為“自身免疫性癲癇”。只有當疾病到了沒有明顯炎癥活動的慢性穩定期，此時臨床若仍有反復癇性發作，才能考慮診斷為“自身免疫性癲癇”。不難理解，例2最初考慮為 “自身免疫性腦炎、自身免疫性癲癇”，這一診斷本身就存在語義上的自相矛盾，應避免類似的診斷。另外，盡管例3到我院就診時病史已經長達1年半，但考慮到仍處于活動性炎癥階段，并且推測免疫治療后大概率仍可獲益[7]，因此應該診斷為自身免疫性腦炎而非“自身免疫性癲癇”。需要注意的是，目前自身免疫性腦炎和“自身免疫性癲癇”的具體時間分界還是比較模糊的，尚無統一的標準，兩者的區分更多是理論和概念層面上的，尚缺乏臨床操作層面上的區分標準，這也是造成臨床診斷混亂的原因之一。有學者建議，在自身免疫性腦炎1年后仍持續有癲癇發作時，才考慮診斷為自身免疫性癲癇[8]。我們認為，鑒于不同抗體介導的腦炎的病程演變和預后差異較大，并且還受到是否及何時接受過免疫治療的影響，確定一個固定的時間分界點來區分二者并不現實。
其次，要關注一個診斷稱謂的變化，ILAE建議由“自身免疫性癲癇”變為“自身免疫相關性癲癇（Autoimmune-associated epilepsy）” [9]。考慮到目前多數醫生仍習慣使用前者，以下使用“自身免疫（相關）性癲癇”來體現這一術語轉變。不難看出，術語轉變旨在“弱化”免疫性（尤其抗體介導）機制在癲癇致病中的作用，理由在于：① 越來越多的證據顯示，在慢性癲癇期，實際上免疫治療效果往往不佳[10-11]。推測可能的原因是，慢性期致癇機制主要是T細胞免疫毒性反應，而非神經元抗體直接介導所致[12]。顯然，這也提示將自身免疫性腦炎的治療策略套用到“自身免疫（相關性）癲癇”中很可能并不合適；② 在慢性癲癇期，致癇機制除了潛在免疫因素外，可能還至少存在結構性異常因素（如海馬硬化、神經膠質增生）[13]。需要討論的是，從癲癇治療角度而言，考慮到免疫治療在慢性癲癇階段可能已經不占主要地位了，不免會讓人質疑使用“自身免疫（相關性）癲癇”這一診斷術語的合理性和必要性。以Rasmussen腦炎為例， 目前人們認為“自身免疫”在致癇機制發揮作用，但免疫治療效果通常不佳，而半球性手術治療往往有效[12]。因此，若將診斷稱謂由“Rasmussen腦炎”改為“自身免疫性Rasmussen腦炎”并不合適，甚至有學者提出“Rasmussen綜合征”的稱謂可能更合適，因為“炎癥”的病因暗示作用有可能導致免疫治療的“過度”使用。上述考慮同樣適用于免疫治療效果不佳的抗谷氨酸脫羧酶65（Glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）抗體陽性癲癇患者或腫瘤神經元抗體陽性癲癇患者。有“免疫因素”參與致病并不意味著一定要啟動免疫治療或免疫治療一定有效。我們認為，僅根據慢性癲癇致病或致癇機制中有“免疫因素”參與，就將“自身免疫（相關）性”等字眼籠統地加在疾病診斷名稱中的做法并不合適，有導致免疫治療“過度化”的風險。
3.2 了解自身免疫性腦炎與“自身免疫（相關）性癲癇”的聯系
基于目前認識，自身免疫性腦炎與“自身免疫（相關）性癲癇”的關系大體上可以用圖1來理解。如圖1所示，兩者之間的界限并不清晰，不論是表型還是疾病時程上，都存在著交叉重疊。
圖1
自身免疫性腦炎與自身免疫（相關）性癲癇的關系
注：NMAB：神經元表面自身抗體；CSF：腦脊液；MRI：核磁共振成像；+/−：陽性/陰性
Figure1. The relationship between autoimmune encephalitis and autoimmune (associated) epilepsyNotes: NMAB: neuronal membrane auto-antibodies; CSF: cerebral spinal fluid; MRI: magnetic resonance imaging; +/−: positive/negative
臨床上，兩者之間的聯系大體分兩種情況：① 部分患者先被診斷為自身免疫性腦炎，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methyl-D-Aspartate receptors，NMDAR）腦炎、LGi1腦炎等。之后逐漸轉為慢性癲癇狀態，即進入所謂的“自身免疫（相關）性癲癇”的階段。在急性期，癇性發作的發生率及具體類型因病因（特異性抗體）不同而存在差異。絕大多數情況下，癇性發作僅是急性期眾多臨床癥狀之一，癇性發作作為自身免疫性腦炎的唯一臨床癥狀的情況是很少見的。目前研究顯示，抗神經元表面抗原抗體介導自身免疫性腦炎的最終轉成慢性癲癇狀態的患者比例較低（可能不超過10%）[8,14-15]；② 部分患者主要因為慢性反復癇性發作就診，進行抗體等免疫學檢查，結果提示病因學中有 “免疫因素”參與，例如特異性抗體陽性，進而診斷為“自身免疫（相關）性癲癇”。臨床上，這種情況的患者又可大致分成兩種：a. 部分患者除了有癇性發作之外，往往還有腦病的其它表現，如記憶力下降、精神行為異常、意識障礙、植物神經功能異常、運動障礙或睡眠障礙等。只不過由于這些癥狀可能輕微或不明顯，家屬和患者往往并不主動提供，而更多關注了癇性發作。本文例3就是這種情況，提示臨床醫生應該仔細全面詢問病史和查體。不難理解，若還有其他輔助檢查（如腦脊液、MRI等）也支持有活動性炎癥證據，尤其尚未接受過免疫治療，則提示這類患者實際上仍處于自身免疫性腦炎階段，而不應診斷為“自身免疫（相關性）癲癇”。對于這類患者，仍有必要啟動免疫治療，例3就屬于這種情況；b. 少數患者臨床除了癇性發作之外，確實無或至少無明顯的其他腦病表現，輔助檢查也未提示活動性免疫炎癥的證據，這類患者似乎符合“自身免疫（相關性）癲癇”狀態。不過，這類患者中發現相關抗體的比例并不高且抗體的臨床意義也存在爭議。近期一項對以往數據進行匯總分析的研究顯示， 在排除了自身免疫性腦炎或急性癥狀性發作后，在慢性癲癇（主要是局灶性癲癇）患者中，發現有致癇意義的抗體比例僅為5.9%[16]。另有研究顯示，在擬行手術治療的病因不明難治性局灶性癲癇患者中，中樞神經系統特異性抗體陽性的比例也僅為8.14%[17]。這些研究提示，盡管ILAE將“免疫病因”作為6大病因之一單獨提出，所謂的“自身免疫（相關性）癲癇”在總的癲癇患者群中所占比例可能并不大。此外，尤其值得進一步關注的是，對于慢性癲癇狀態患者，在發現了傳統上認為有致病意義的神經元表面抗原抗體（如NMDAR抗體、LGi1抗體等）之后，即使不啟動免疫治療其長期預后也較好，甚至要好于那些接受免疫治療的患者[18]。上述研究結果對相關抗體在慢性癲癇患者致癇機制中是否以及在多大程度上發揮了作用提出了質疑。我們認為，觀察抗體陽性慢性癲癇患者在免疫治療后長期發作預后的前瞻性研究有助于回答這些疑問。
3.3 合理利用相關量表，在“及時正確”和“過度”診療之間找到最佳平衡點
自身免疫性腦炎和“自身免疫（相關）性癲癇”的患者均可能以癇性發作為主要臨床表現就診，而兩者之間又缺乏統一明確的區分標準，使得臨床診療面臨較大的困惑和挑戰。一方面，正確診斷并及時啟動免疫治療是自身免疫性腦炎預后的重要影響因素。大量臨床病例已經證實，早期免疫治療是有效改善難治性癇性發作預后的主要手段[19-20]。另一方面，正如本文例1和2所示，也要盡可能避免診療“過度化”。總體而言，對于所有新發癇性發作患者不加選擇地進行抗體篩查并不合適，這會造成醫療資源浪費和患者家庭經濟負擔的增加。因此，如何平衡好上述兩方面考慮，是每個臨床醫生都要面對的問題。近些年來，國外學者提出了一些臨床相關預測量表，試圖回答諸如“是否應該送檢抗體以及是否應該啟動免疫治療”等重要問題，可供臨床參考使用。在診斷方面，如果臨床判斷傾向于自身免疫性腦炎，推薦APE（Antibody prevalence in epilepsy）2量表，該量表共10個評分項，總分18分。若評分≥4，則預測特異性抗體陽性的敏感性為98%，特異性85%[21]。若臨床判斷傾向于慢性癲癇狀態，即考慮“自身免疫（相關）性癲癇”時，推薦使用ACES（Antibodies contributing to focal epilepsy signs and symptoms）量表，此量表簡單且容易操作，僅有6個評分項，總分6分。如果評分≥2，則預測特異性抗體陽性的敏感性為100%，特異性85%[22]。對于懷疑“免疫病因”的癇性發作患者，有學者建議聯合使用APE2和ACES量表：對于APE2評分≥4患者，以及APE2評分結果≤3且ACES評分≥2的患者，均應送檢相關抗體[16]。對于擬行術前評估的不明原因局灶性癲癇患者，推薦使用APES（Antibody prevalence in epilepsy before surgery）量表[17]。 在是否啟動免疫治療方面，可參考RITE（Response to immunotherapy in epilepsy）量表，本量表有11個評分項，共19分。如果評分≥7，則預測免疫治療后發作預后良好的敏感性為88%，特異性84%[23]。
套用上述量表，本文3例病例的ACES評分為0、0、3分；APE2評分為0、3、7分；RITE評分為0、3、7分。提示支持例1和2送檢抗體和啟動免疫治療的力度均不強，而例3的情況正相反，均與我們最初的臨床判斷相一致。當然，這些量表的實用性和有效性仍有待于更多臨床實踐來檢驗，尤其在兒童患者、不同類型抗體及不同族群患者中的研究數據還較少。不難理解，使用上述量表必然存在“假陽性”和“假陰性”病例，發生率取決于評分截點的設定、臨床是否同時送檢腦脊液等因素。實際上，臨床實際情況往往比較復雜，諸如抗體陰性或臨床表現不太支持“免疫病因”，但試驗性免疫治療有效的個案時有所見。因此，本文所反映的診療“過度化”是相對意義上的，在臨床中是難以絕對避免的！
綜上，自身免疫和癇性發作的關系密切且復雜。目前，自身免疫性腦炎已被廣大臨床醫生所接受，由包括癇性發作在內的不同表征組成的臨床上可識別的“疾病實體/綜合征”，如NMDA受體腦炎、LGi1腦炎等，也已被大家認可，相關診斷標準和治療方案也日趨明朗。形成鮮明對比的是，“自身免疫（相關）性癲癇”仍處于一種概念意義上的存在。由于缺乏特異性指標（biomarker），同時也尚無一個成型的、可供臨床識別的、具有特定表型的“疾病實體/綜合征”，目前臨床上診斷及治療“自身免疫（相關）性癲癇”仍有較大難度。因此，在現階段，“自身免疫（相關）性癲癇”在臨床診療中不宜擴大化使用 。此外，“自身免疫（相關）性癲癇”這一名稱的適當性及合理性也有待商榷。上述臨床診療困境的解決，尚有待于更深入的有關各種抗體及先天免疫標記物（如細胞因子、趨化因子）的致癇機制、相關分子及形態病理學、以及更多臨床病例，尤其是各種免疫治療的長期預后等方面的研究。現階段，作為權宜之計，臨床合理使用相關預測量表可能會在一定程度上減少診療“過度化”。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
