引用本文： 孫祥, 周曉麗, 高崢, 張倩, 周憶頻. 兒童癲癇發病危險因素的Meta分析. 癲癇雜志, 2022, 8(4): 305-311. doi: 10.7507/2096-0247.202202010 復制
癲癇是世界范圍內的一個重大健康問題[1]，也是最常見的神經系統疾病之一，其中活動性癲癇的患病率在發展中國家明顯高于發達國家，尤其是在農村地區[2]。癲癇發作的病因，如代謝、畸形與遺傳疾病，對疾病預后有很大影響，明確癲癇危險因素對了解癲癇發病機制和治療癲癇有重要意義[3]，不僅在結局預測方面，而且在預防策略制定中也很重要。癲癇在兒童期很常見，其病因也多種多樣[4-5]。癲癇終生累積發病率為3%，癲癇的發病年齡有兩個高峰，分別在兒童期和老年期[6]。兒童癲癇的病因與成年后的癲癇的發病病因不同[7-8]。目前遺傳因素對癲癇病因的影響現已得到廣泛認可[9-12]。在兒童中，家族史、圍產期損傷、發育缺陷、遺傳因素、退行性中樞神經系統或其他畸形和圍產期事件（即窒息和中樞神經系統出血）通常都被認定為癲癇的可能病因[13-18]。通過查閱文獻，目前尚無關于兒童癲癇發病危險因素Meta分析的相關文獻報道，因此本文通過對近年來國內外發表的關于兒童癲癇危險因素的病例對照研究進行Meta分析，綜合判斷兒童癲癇發病的危險因素。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
相關研究應為病例對照研究，通過暴露因素進行分組，分為正常對照組和病例組的現狀和回顧性研究。暴露的條件需基本相同。語種包含中、英語。
1.1.2 研究對象
具有明確臨床或實驗室診斷的兒童癲癇患者，性別、種族、國家不限，病例數目不限，年齡≤18歲。
1.1.3 結局指標
原始研究有明確的危險因素OR值和95%可信區間（95%CI），或數據通過相關公式能夠得出其OR值和95%CI。
1.2 排除標準
根據NOS量表對納入文獻進行質量評價，對文獻質量差，數據不完整或不全面的文章予以剔除；排除對照組具有相關病史的研究。
1.3 文獻檢索
通過建立檢索策略在PubMed、Embase、VIP、CNKI、Web of science、Cohrane、CBM上搜索建庫至今的有關兒童癲癇發病危險因素的相關研究，并對相關參考文獻進行檢索。中文主題詞為：兒童 、幼兒 小兒、癲癇、羊癲瘋，羊角風，羊癲瘋和癲癇發作，羊癇風，短暫腦功能失調綜合征，羊癲風、危險因素、影響因素、病因 相關因素、病例對照研究；英文主題詞為：Children、Epilepsy、Epilepsies、Seizure Disorder、Seizure Disorders、Awakening Epilepsy、Epilepsy Awakening、Epilepsy Cryptogenic、Cryptogenic Epilepsies、Cryptogenic Epilepsy、Epilepsies Cryptogenic、Risk factors、Factor Risk、Case-Control Study、Studies Case-Control、Study Case-Control、Case-Comparison Studies、Case Comparison Studies、Case-Comparison Study、Studies Case-Comparison、Study Case-Comparison、Studies Case Control、Study Case Control。兩名評議員對文獻根據納入標準進行篩選，遇到有分歧的文章由第三名成員協商判斷。檢索流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
Figure1.
Literature screening process and results
1.4 納入研究的方法學質量評價
根據NOS量表對納入的文獻進行方法質量評價，根據相關指標給予判斷，符合一項給予一顆星，滿分9顆星。
1.5 統計分析
通過RevMan5.3軟件進行統計分析，對收集的相同指標的數據進行異質性檢驗以及OR值和95%CI的合并，當異質性檢驗I2<50%時，采用固定效應模型進行分析，當異質性檢驗I2≥? 50%時，改用隨機效應進行統計分析，并采用敏感性分析判斷結果穩定性。當納入文獻數>7時，采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本特征
共檢出相關文獻2 125篇，根據納入排除標準，最終納入9篇文獻[19-27]。英文7篇，中文2篇，研究對象共計3 792例，其中對照組1 922例，病例組1 870例。所有納入文獻均為病例對照研究，研究人群均為0～18歲兒童，納入研究人群基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Basic characteristics of included studies
2.2 納入研究的方法學質量評價
所有納入文獻采用NOS量表進行星級評分，其中2 篇文獻評分為8 顆星， 4篇文獻評分為7顆星，3篇文獻評分為6顆星（表2）。
表2
納入研究的方法學質量評價
Table2.
Methodological quality assessment of included studies
2.3 主要危險因素的Meta分析
根據納入文獻中數據完整性和報道的危險因素種類，我們選擇了不良圍產期、癲癇家族史、高熱驚厥（Febrile seizure，FS）、中樞神經系統感染4項指標進行Meta分析。
2.3.1 不良圍產期與兒童癲癇的關系
共有5篇文獻納入相關研究[19-21，23，26]，Meta分析結果表明5篇文獻之間存在較強異質性，I2=74%（>50%），通過敏感性分析發現，去掉蘭州軍區協作組[26]的研究之后，其他各項研究之間異質性消失。可以使用固定效應進行Meta分析，得到［OR=3.46，95%CI（2.51，4.79）］，P<0.00001，表明具有不良圍產期的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的3.46倍（圖2）。
圖2
不良圍產期與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure2.
Meta-analysis of the relationship between adverse perinatal period and children's epilepsy
2.3.2 癲癇家族史與兒童癲癇的關系
共有8篇文獻納入相關研究[20-27]，8篇文獻之間無異質性，I2=39%（<50%），使用固定效應進行Meta分析，得到［OR=4.77，95% CI（3.83，5.95）］，P<0.00001，表明具有癲癇家族史的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的4.77倍（圖3）。以參考文獻的LN（OR）值為橫坐標，以seLN（OR）值為縱坐標繪癲癇家族史與兒童癲癇關系的漏斗圖（圖4）。結果顯示，癲癇家族史的漏斗圖基本對稱，Egger’s、Begg’s 檢驗結果分別為：P=0.308、P=0.286，提示無發表性偏倚。
圖3
癲癇家族史與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure3.
Meta-analysis of the relationship between family history of epilepsy and epilepsy in children
圖4
癲癇家族史發表偏倚分析
Figure4.
Analysis of publication bias in family history of epilepsy
2.3.3 高熱驚厥與兒童癲癇的關系
共有5篇文獻納入相關研究[21-23，26-27]，5篇文獻之間無異質性，I2=45%（<50%），使用固定效應進行Meta分析，得到［OR=7.81，95%CI（5.64，10.80）］，P<0.00001，表明具有癲癇家族史的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的7.81倍（圖5）。
圖5
高熱驚厥與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure5.
Meta-analysis of the relationship between febrile seizures and epilepsy in children
2.3.4 中樞神經系統感染與兒童癲癇的關系
共有4篇文獻納入相關研究[21，23，25-26]，Meta分析結果表明4篇文獻之間存在較強異質性，I2=64%（>50%），通過敏感性分析發現，去掉任何一篇研究都不能降低其他研究之間的異質性，使用隨機效應進行Meta分析，得到［OR=3.00，95%CI（1.44，6.26）］，P<0.05，表明具有中樞神經系統感染的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的3.00倍（圖6）。
圖6
中樞神經系統感染與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure6.
Meta-analysis of the relationship between central nervous system infection and epilepsy in children
3 討論
兒童癲癇，又名Rolando（羅蘭多）癲癇，其中良性部分性癲癇最常見，具有明顯的家族遺傳性，表現為短暫、單純部分面部偏側運動發作難治性癲癇綜合征。本病兒童期發作時，具有高度的臨床、遺傳異質性和年齡依賴性。頻繁的癲癇發作和（或）癲癇樣放電造成神經系統進行性損傷[28]。嬰兒痙攣癥、早期肌陣攣癲癇腦病、嬰兒游走性部分性癲癇、Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征及Doose綜合征等皆是明確的癲癇綜合征，其中尚未分型的兒童非特異性腦病也包含其中[29]。臨床中，兒童癲癇屬于一種高發疾病，對其生活質量和健康發育都有重要影響，若未采取正確治療措施，不僅是對大腦造成一定的損傷，也會影響未來的成長[30]。因此，有必要明確兒童癲癇發病的高危影響因素，從而降低兒童癲癇的發生。
本Meta分析結果表明，不良圍產期與兒童癲癇發病密切相關。圍產期是指孕期28周到產后28天期間的重要時期，未發育成熟的胎兒大腦暴露在感染、炎癥的環境中，增加了嬰兒出生時大腦損傷的幾率，這比出生后遭遇缺氧、缺血所致腦損傷有時候更嚴重。神經系統不良發育不僅會引起癲癇，還會引起認知障礙、腦癱、精神分裂癥等疾病風險的增加[31]。因此，加強產檢意識以及產后護理，能夠降低孩子出生后癲癇發生的概率。癲癇家族史與癲癇發作的關系已得到廣大學者們的共識，兒童癲癇的發生與家族癲癇史同樣密切相關，本研究通過高質量的8篇文獻有關癲癇發病危險因素的OR值及95%CI進行分析研究發現，具有家族癲癇史的兒童是無癲癇家族史兒童發生癲癇的概率為4.77倍，這與和國外很多相關研究也是一致的[32-33]。此外在家族遺傳風險方面，近親結婚在一級、二級、三級及其他親屬之間的發生概率也是不盡相同。因此，癲癇高發人群家族，更要加強防范癲癇發作的意識，優生優育，降低兒童癲癇發生的概率。FS在兒童癲癇發作中也是重要的危險因素，本研究結果表明FS增加了發生兒童癲癇的風險。FS是以兒童高熱引起的驚厥為主要臨床表現，高發年齡在3月齡～5歲期間[34]。多數患兒經過積極治療預后良好，但嬰幼兒尚處于神經系統發育不夠成熟時期，對于外界傷害刺激會比成年人更敏感，當熱性驚厥持續發作或造成神經元的損傷，發生繼發癲癇的概率增加[35]。因此，對于發生FS的患兒，積極盡早找到病因，并進行規范治療，能夠降低驚厥引起的癲癇發生。中樞神經系統感染包括病毒性、真菌性、細菌性、寄生蟲性等，如治療不及時可能導致癲癇發生。神經系統感染后發生癲癇與否與感染部位、病因、病變性質、臨床表現等密切相關[36]。兒童是中樞神經系統感染的高發人群，其次是老年人群[37]。本研究結果表明具有中樞神經系統感染的兒童是無感染的兒童癲癇發病率的3.00倍。有研究報道，無菌性腦膜炎病史并沒有增加癲癇的風險，而腦膜炎的風險增加了癲癇發生的5倍，腦炎增加了16倍[38]。正確識別不同病原體與中樞神經系統感染的臨床特點與癲癇發病的關系，有助于對癲癇發作做出合理的判斷和診療。
本Meta分析是基于兒童癲癇發病危險因素的病例對照研究的二次研究，大多數研究來自于發展中國家，體現了癲癇發病的局域性。本研究的9篇文獻中，每篇文獻都進行了多種兒童癲癇發病危險因素相關研究，我們根據綜合判斷，選取了具有典型代表的四個研究危險因子進行了深入探討。此外還有一些其他相關危險因素相關研究數據尚不夠充分，如神經系統發育異常、發育遲緩等，今后我們會繼續跟蹤相關研究報道，進一步完善兒童癲癇發病危險因素的Meta分析和研究。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
癲癇是世界范圍內的一個重大健康問題[1]，也是最常見的神經系統疾病之一，其中活動性癲癇的患病率在發展中國家明顯高于發達國家，尤其是在農村地區[2]。癲癇發作的病因，如代謝、畸形與遺傳疾病，對疾病預后有很大影響，明確癲癇危險因素對了解癲癇發病機制和治療癲癇有重要意義[3]，不僅在結局預測方面，而且在預防策略制定中也很重要。癲癇在兒童期很常見，其病因也多種多樣[4-5]。癲癇終生累積發病率為3%，癲癇的發病年齡有兩個高峰，分別在兒童期和老年期[6]。兒童癲癇的病因與成年后的癲癇的發病病因不同[7-8]。目前遺傳因素對癲癇病因的影響現已得到廣泛認可[9-12]。在兒童中，家族史、圍產期損傷、發育缺陷、遺傳因素、退行性中樞神經系統或其他畸形和圍產期事件（即窒息和中樞神經系統出血）通常都被認定為癲癇的可能病因[13-18]。通過查閱文獻，目前尚無關于兒童癲癇發病危險因素Meta分析的相關文獻報道，因此本文通過對近年來國內外發表的關于兒童癲癇危險因素的病例對照研究進行Meta分析，綜合判斷兒童癲癇發病的危險因素。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
相關研究應為病例對照研究，通過暴露因素進行分組，分為正常對照組和病例組的現狀和回顧性研究。暴露的條件需基本相同。語種包含中、英語。
1.1.2 研究對象
具有明確臨床或實驗室診斷的兒童癲癇患者，性別、種族、國家不限，病例數目不限，年齡≤18歲。
1.1.3 結局指標
原始研究有明確的危險因素OR值和95%可信區間（95%CI），或數據通過相關公式能夠得出其OR值和95%CI。
1.2 排除標準
根據NOS量表對納入文獻進行質量評價，對文獻質量差，數據不完整或不全面的文章予以剔除；排除對照組具有相關病史的研究。
1.3 文獻檢索
通過建立檢索策略在PubMed、Embase、VIP、CNKI、Web of science、Cohrane、CBM上搜索建庫至今的有關兒童癲癇發病危險因素的相關研究，并對相關參考文獻進行檢索。中文主題詞為：兒童 、幼兒 小兒、癲癇、羊癲瘋，羊角風，羊癲瘋和癲癇發作，羊癇風，短暫腦功能失調綜合征，羊癲風、危險因素、影響因素、病因 相關因素、病例對照研究；英文主題詞為：Children、Epilepsy、Epilepsies、Seizure Disorder、Seizure Disorders、Awakening Epilepsy、Epilepsy Awakening、Epilepsy Cryptogenic、Cryptogenic Epilepsies、Cryptogenic Epilepsy、Epilepsies Cryptogenic、Risk factors、Factor Risk、Case-Control Study、Studies Case-Control、Study Case-Control、Case-Comparison Studies、Case Comparison Studies、Case-Comparison Study、Studies Case-Comparison、Study Case-Comparison、Studies Case Control、Study Case Control。兩名評議員對文獻根據納入標準進行篩選，遇到有分歧的文章由第三名成員協商判斷。檢索流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
Figure1.
Literature screening process and results
1.4 納入研究的方法學質量評價
根據NOS量表對納入的文獻進行方法質量評價，根據相關指標給予判斷，符合一項給予一顆星，滿分9顆星。
1.5 統計分析
通過RevMan5.3軟件進行統計分析，對收集的相同指標的數據進行異質性檢驗以及OR值和95%CI的合并，當異質性檢驗I2<50%時，采用固定效應模型進行分析，當異質性檢驗I2≥? 50%時，改用隨機效應進行統計分析，并采用敏感性分析判斷結果穩定性。當納入文獻數>7時，采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本特征
共檢出相關文獻2 125篇，根據納入排除標準，最終納入9篇文獻[19-27]。英文7篇，中文2篇，研究對象共計3 792例，其中對照組1 922例，病例組1 870例。所有納入文獻均為病例對照研究，研究人群均為0～18歲兒童，納入研究人群基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Basic characteristics of included studies
2.2 納入研究的方法學質量評價
所有納入文獻采用NOS量表進行星級評分，其中2 篇文獻評分為8 顆星， 4篇文獻評分為7顆星，3篇文獻評分為6顆星（表2）。
表2
納入研究的方法學質量評價
Table2.
Methodological quality assessment of included studies
2.3 主要危險因素的Meta分析
根據納入文獻中數據完整性和報道的危險因素種類，我們選擇了不良圍產期、癲癇家族史、高熱驚厥（Febrile seizure，FS）、中樞神經系統感染4項指標進行Meta分析。
2.3.1 不良圍產期與兒童癲癇的關系
共有5篇文獻納入相關研究[19-21，23，26]，Meta分析結果表明5篇文獻之間存在較強異質性，I2=74%（>50%），通過敏感性分析發現，去掉蘭州軍區協作組[26]的研究之后，其他各項研究之間異質性消失。可以使用固定效應進行Meta分析，得到［OR=3.46，95%CI（2.51，4.79）］，P<0.00001，表明具有不良圍產期的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的3.46倍（圖2）。
圖2
不良圍產期與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure2.
Meta-analysis of the relationship between adverse perinatal period and children's epilepsy
2.3.2 癲癇家族史與兒童癲癇的關系
共有8篇文獻納入相關研究[20-27]，8篇文獻之間無異質性，I2=39%（<50%），使用固定效應進行Meta分析，得到［OR=4.77，95% CI（3.83，5.95）］，P<0.00001，表明具有癲癇家族史的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的4.77倍（圖3）。以參考文獻的LN（OR）值為橫坐標，以seLN（OR）值為縱坐標繪癲癇家族史與兒童癲癇關系的漏斗圖（圖4）。結果顯示，癲癇家族史的漏斗圖基本對稱，Egger’s、Begg’s 檢驗結果分別為：P=0.308、P=0.286，提示無發表性偏倚。
圖3
癲癇家族史與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure3.
Meta-analysis of the relationship between family history of epilepsy and epilepsy in children
圖4
癲癇家族史發表偏倚分析
Figure4.
Analysis of publication bias in family history of epilepsy
2.3.3 高熱驚厥與兒童癲癇的關系
共有5篇文獻納入相關研究[21-23，26-27]，5篇文獻之間無異質性，I2=45%（<50%），使用固定效應進行Meta分析，得到［OR=7.81，95%CI（5.64，10.80）］，P<0.00001，表明具有癲癇家族史的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的7.81倍（圖5）。
圖5
高熱驚厥與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure5.
Meta-analysis of the relationship between febrile seizures and epilepsy in children
2.3.4 中樞神經系統感染與兒童癲癇的關系
共有4篇文獻納入相關研究[21，23，25-26]，Meta分析結果表明4篇文獻之間存在較強異質性，I2=64%（>50%），通過敏感性分析發現，去掉任何一篇研究都不能降低其他研究之間的異質性，使用隨機效應進行Meta分析，得到［OR=3.00，95%CI（1.44，6.26）］，P<0.05，表明具有中樞神經系統感染的兒童發生癲癇的幾率是正常對照組的3.00倍（圖6）。
圖6
中樞神經系統感染與兒童癲癇關系的Meta分析
Figure6.
Meta-analysis of the relationship between central nervous system infection and epilepsy in children
3 討論
兒童癲癇，又名Rolando（羅蘭多）癲癇，其中良性部分性癲癇最常見，具有明顯的家族遺傳性，表現為短暫、單純部分面部偏側運動發作難治性癲癇綜合征。本病兒童期發作時，具有高度的臨床、遺傳異質性和年齡依賴性。頻繁的癲癇發作和（或）癲癇樣放電造成神經系統進行性損傷[28]。嬰兒痙攣癥、早期肌陣攣癲癇腦病、嬰兒游走性部分性癲癇、Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征及Doose綜合征等皆是明確的癲癇綜合征，其中尚未分型的兒童非特異性腦病也包含其中[29]。臨床中，兒童癲癇屬于一種高發疾病，對其生活質量和健康發育都有重要影響，若未采取正確治療措施，不僅是對大腦造成一定的損傷，也會影響未來的成長[30]。因此，有必要明確兒童癲癇發病的高危影響因素，從而降低兒童癲癇的發生。
本Meta分析結果表明，不良圍產期與兒童癲癇發病密切相關。圍產期是指孕期28周到產后28天期間的重要時期，未發育成熟的胎兒大腦暴露在感染、炎癥的環境中，增加了嬰兒出生時大腦損傷的幾率，這比出生后遭遇缺氧、缺血所致腦損傷有時候更嚴重。神經系統不良發育不僅會引起癲癇，還會引起認知障礙、腦癱、精神分裂癥等疾病風險的增加[31]。因此，加強產檢意識以及產后護理，能夠降低孩子出生后癲癇發生的概率。癲癇家族史與癲癇發作的關系已得到廣大學者們的共識，兒童癲癇的發生與家族癲癇史同樣密切相關，本研究通過高質量的8篇文獻有關癲癇發病危險因素的OR值及95%CI進行分析研究發現，具有家族癲癇史的兒童是無癲癇家族史兒童發生癲癇的概率為4.77倍，這與和國外很多相關研究也是一致的[32-33]。此外在家族遺傳風險方面，近親結婚在一級、二級、三級及其他親屬之間的發生概率也是不盡相同。因此，癲癇高發人群家族，更要加強防范癲癇發作的意識，優生優育，降低兒童癲癇發生的概率。FS在兒童癲癇發作中也是重要的危險因素，本研究結果表明FS增加了發生兒童癲癇的風險。FS是以兒童高熱引起的驚厥為主要臨床表現，高發年齡在3月齡～5歲期間[34]。多數患兒經過積極治療預后良好，但嬰幼兒尚處于神經系統發育不夠成熟時期，對于外界傷害刺激會比成年人更敏感，當熱性驚厥持續發作或造成神經元的損傷，發生繼發癲癇的概率增加[35]。因此，對于發生FS的患兒，積極盡早找到病因，并進行規范治療，能夠降低驚厥引起的癲癇發生。中樞神經系統感染包括病毒性、真菌性、細菌性、寄生蟲性等，如治療不及時可能導致癲癇發生。神經系統感染后發生癲癇與否與感染部位、病因、病變性質、臨床表現等密切相關[36]。兒童是中樞神經系統感染的高發人群，其次是老年人群[37]。本研究結果表明具有中樞神經系統感染的兒童是無感染的兒童癲癇發病率的3.00倍。有研究報道，無菌性腦膜炎病史并沒有增加癲癇的風險，而腦膜炎的風險增加了癲癇發生的5倍，腦炎增加了16倍[38]。正確識別不同病原體與中樞神經系統感染的臨床特點與癲癇發病的關系，有助于對癲癇發作做出合理的判斷和診療。
本Meta分析是基于兒童癲癇發病危險因素的病例對照研究的二次研究，大多數研究來自于發展中國家，體現了癲癇發病的局域性。本研究的9篇文獻中，每篇文獻都進行了多種兒童癲癇發病危險因素相關研究，我們根據綜合判斷，選取了具有典型代表的四個研究危險因子進行了深入探討。此外還有一些其他相關危險因素相關研究數據尚不夠充分，如神經系統發育異常、發育遲緩等，今后我們會繼續跟蹤相關研究報道，進一步完善兒童癲癇發病危險因素的Meta分析和研究。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
