引用本文： 李艾青, 周東, 洪楨. 國際專家組副腫瘤性神經綜合征新診斷標準解讀. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 196-201. doi: 10.7507/2096-0247.202203011 復制
2021年7月副腫瘤性神經綜合征（Paraneoplastic neurologic syndromes，PNSs）國際專家組在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志第8卷第4期上發表論文，題目為《神經副腫瘤綜合征新診斷標準》，對2004年PNSs診斷標準做出修訂與更新。在此，筆者對本文進行解讀，直擊PNSs診斷重點及難點，旨在提高國內醫生對其認識與理解，提高診斷率，促進相關研究開展，最終達到規范化此類疾病的臨床研究與診療的目的。同時，我們也提出了新標準的不足之處，旨在呼吁更多相關研究為診斷標準的進一步完善、更新而積累證據。
1 PNSs定義的前世今生
PNSs最初被定義為常與惡性腫瘤相關的原因不明的神經綜合征[1]。然而，這一寬泛的定義將任何與惡性腫瘤同時出現的神經綜合征視為PNSs提供了可能性，即使這兩種疾病之間缺乏因果關系。20世紀80年代以來，一系列腫瘤表達的抗神經元胞內抗原（抗Hu、Ri、Yo、Ma2、Tr等）抗體被陸續發現并報道，揭示了部分PNSs是由免疫機制介導的，也就是我們較為熟悉的經典的PNSs[1]。2004年，以巴塞羅那大學生物科學研究所Graus教授為首的一組對PNSs領域感興趣的國際神經病學專家在J Neurol Neurosurg Psychiatry雜志上發布診斷標準，為PNSs臨床實踐及研究提供了更為明確的指導方針[1]。
2007年具有里程碑意義：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎被發現，這類腦炎是一種抗原在神經系統細胞表面或突觸，免疫系統針對上述抗原產生抗體，存在一定合并腫瘤的概率。隨后多個抗神經元細胞表面抗原抗體及相關腦炎被相繼報道，逐步形成并壯大自身免疫性腦炎（Autoimmnune encephalitis，AE）譜系，提高了腦炎的診療水平，挽救了更多患者的生命[2]。大多數的AE患者對免疫治療反應佳，功能預后良好，且合并惡性腫瘤率低于傳統的PNSs[2-5]。AE這一群體的出現使得對腫瘤神經抗體（Onconeural antibody）的重新定義成為必然。
此外，越來越多新的抗神經元胞內靶抗原及抗神經元表面靶抗原的發現與報道使PNSs及AE疾病譜不斷壯大，與此同時也為臨床實踐帶來一些困擾。例如，如何證明抗體與惡性腫瘤之間存在相關性？如何盡早對PNSs患者做出診斷？如何為疑似PNSs患者制定科學、合理的腫瘤篩查及抗體檢測方案？種種挑戰預示著原標準的更新與修訂迫在眉睫。
因此，2021年7月，以Graus教授為首的19名國際專家在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志第8卷第4期上更新了PNSs診斷標準[6]。在該文中，PNSs被定義為：① 可影響神經系統的任何部位，常表現為刻板的臨床表現；② 與惡性腫瘤相關；③ 具有免疫介導的發病機制的神經系統疾病。這一定義首次明確指出了在PNSs中，惡性腫瘤與PNSs的因果相關性（而不僅僅是時間相關性）及免疫機制在其中發病機制中的作用，此定義避免了對PNSs診斷的過度泛化，特別是對腫瘤高發的老年患者的一些非腫瘤相關癥狀。
2 PNSs診斷標準的細化
2.1 臨床表型與PNSs的相關性
專家組認識到部分特定的臨床表現，通常有副腫瘤病因，這些臨床表型是PNSs最常見的臨床表現，既往被稱為“經典PNSs（Classical PNSs）”。在新的診斷標準一文中，這些PNSs常見的臨床表型被重新定義，并按照與PNSs的相關性進行危險分層，既往經典PNSs劃分為“高危表型（High-risk phenotypes）”。在這些表型中，惡性腫瘤是重要的觸發因素，因此，臨床識別到此類高危表型應積極搜尋潛在的惡性腫瘤。惡性腫瘤搜索的范圍應取決于患者的人口統計學特征（年齡、性別）和神經元抗體的類型（見下文）。該文提出的高危表型包括：腦脊髓膜炎，邊緣葉腦炎（Limbic encephalitis，LE），快速進行性小腦綜合征，眼肌陣攣-肌陣攣（Opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），感覺神經病，胃腸道假性梗阻（腸神經病變）以及Lambert Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）。
除“高危表型”外，本文新增術語“中危表型（Intermediate-Risk Phenotypes）”，指可能合并或不合并惡性腫瘤的神經系統疾病。針對“中危表型”，專家組建議：對于臨床表現迅速進展（<3個月）或腦脊液或腦/脊髓核磁中有炎性表現的患者，均應考慮中危表型，并應檢測其神經元特異性抗體，尤其是在排除其他病因后。專家組承認，中危表型清單目前尚未完成，但該文列出了數種可能的中危表型并圍繞此分別闡述。符合可能的AE診斷標準（除LE外）[5]，且檢測出高或中風險抗體（表1、表2）的患者，可被視為患有中危表型。這尤其適用于多灶性或彌漫性神經系統受累的病例，例如抗NMDAR（與青年畸胎瘤相關）、抗mGluR5（代謝型谷氨酸受體5；與霍奇金淋巴瘤相關）或抗γ-氨基丁酸A受體（Gamma-aminobutyric-acid A receptor，GABAAR）腦炎（與成人惡性胸腺瘤相關）[7-8]。腦干腦炎可與LE同時發生，并與Ma2抗體密切相關，通常與潛在的睪丸腫瘤或非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）密切相關[9]。存在延髓功能障礙和中樞換氣不足的腦干腦炎常合并抗Hu抗體[10]。下頜肌張力障礙在抗Ri抗體陽性患者中很常見[11]。Kelch 樣蛋白11（Kelch-like protein 11，KLHL11）抗體和睪丸癌或畸胎瘤相關的腦干腦炎常發生感音神經性耳聾[12]。Morvan綜合征常與惡性胸腺瘤相關，常伴有重癥肌無力。Morvan綜合征通常伴接觸素相關蛋白樣2（Contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體陽性，有時合并富亮氨酸膠質瘤滅活1（Leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）和Netrin 1受體抗體陽性[13]。孤立性脊髓病作為惡性腫瘤的一種副腫瘤表現，主要與乳腺癌和肺癌、CV2/CRMP5和Amphiphysin抗體有關[14]。副腫瘤性僵人綜合征主要與Amphiphysin抗體和乳腺癌有關，常累及頸部和上肢[15]。副腫瘤性多神經根神經病最常見的抗體是CV2/CRMP5[16]，Amphiphysin[17]，和浦肯野細胞抗體（Purkinje cell antibody-2，PCA-2）/微管相關蛋白1B[18]，且通常與小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）相關。值得注意的是，在惡性腫瘤患者中，符合格林-巴利綜合征或慢性炎癥性脫髓鞘性多發神經病標準的神經病變不應被視作存在副腫瘤病因，除非確定存在高風險抗體（表1）。
表1
高風險抗體（>70%與惡性腫瘤相關）
表2
中風險抗體（30%～70%與惡性腫瘤相關）
總之，該文用“高危表型”術語代替“經典 PNSs”術語，強調這些臨床表型中積極搜尋潛在的惡性腫瘤的重要性。并且引入“中危表型”術語作為“高危表型”的補充，以進一步指導臨床實踐及研究。
2.2 惡性腫瘤與PNSs的相關性
該文指出：不同類型的PNSs與不同類型惡性腫瘤相關，無論是否存在抗體。如，絕經后婦女的快速進展性小腦綜合征通常存在副腫瘤病因，腫瘤類型通常為乳腺癌和卵巢癌（抗Yo抗體陽性）。另一個例子是神經母細胞瘤患兒的OMS（無特異性抗體）。在沒有抗體的PNS病例中，腫瘤的參與更難證明，因為它可能是巧合，而不是致病原因。無論抗體狀態如何，與PNSs更常相關的腫瘤為SCLC、乳腺癌、卵巢癌、NSCLC、淋巴瘤。
2.3 抗體與PNSs的相關性
抗體對于指導尋找潛在腫瘤來說至關重要。專家組根據抗體與惡性腫瘤相關的頻率定義了三組抗體。第一組：“高風險抗體（High-risk antibodies）”，定義為在潛在癌癥患者中經常出現（>70%）的抗體（表1）。第二組：“中風險抗體（Intermediate-risk antibodies）”，定義為抗體在30%-70%的病例中與惡性腫瘤相關（表2）。第三組：“低風險抗體（Lower-risk antibodies）”，抗體與惡性腫瘤的關聯性要低得多（<30%）（表3）。該文還推薦了抗體金標準檢測方法。針對大多數胞內靶抗原抗體，推薦嚙齒動物腦組織免疫組織化學/免疫熒光+重組蛋白免疫印跡。針對細胞表面或突觸抗體，推薦嚙齒動物腦組織免疫組織化學/免疫熒光+基于細胞的間接免疫熒光法。另外，針對既往臨床實踐中抗體檢測的疑點，該文也提出一些建議（表4）。
表3
低風險抗體（<30%與惡性腫瘤相關）
表4
PNS抗體檢測推薦
在臨床實踐中，認識抗體與惡性腫瘤之間的相關性具有重要的臨床意義。例如LE患者中，一種抗體或另一種抗體的存在表明合并腫瘤概率各異。如，合并LGI1抗體的LE患者很少有腫瘤，而至少50%的GABABR抗體患者有SCLC[19]。超過50%的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體患者有胸腺瘤、肺癌或乳腺癌[20]。另外，抗體與腫瘤的關聯可呈現年齡和性別依賴性：例如，NMDAR抗體很少與幼兒或青年男性患者的腫瘤相關[21]。在極少數癲癇性腦病患兒中可合并Hu或GABABR抗體，而且這些患者幾乎從未合并腫瘤[22]。特別值得注意的是，CASPR2僅在Morvan綜合征患者中被視為中風險抗體，當與其他神經系統綜合征相關時，患惡性腫瘤的風險非常低[6]。針對種種錯綜復雜的臨床環境，專家組建議：① 若發現既往研究中無關聯的腫瘤與抗體，應證明腫瘤組織表達抗體靶抗原以確定其對PNS的致病性；② 當懷疑PNS時，應立即根據表型或抗體類型完成腫瘤篩查；③ 若首次腫瘤篩查為陰性，對于具有高危表型和高風險抗體的患者，應每4～6個月重復一次，持續2年。這同樣適用于具有高危表型和中等風險抗體的患者，尤其是當這些患者表現出特定的人口統計學特征（老年和吸煙），或具有與惡性腫瘤密切相關的抗體（如LEMS中的VGCC及SOX1抗體）。對于不符合上述標準的患者，以及具有低風險抗體的患者，在初始診斷評估時進行全面的癌癥篩查足矣。在某些臨床環境中，可考慮重新篩查腫瘤，如難治性抗NMDAR腦炎或復發型抗NMDAR腦炎。
該文用“高風險抗體”代替“腫瘤神經抗體”術語，由于后者意味著神經系統和癌癥必須表達抗原。然而，經典腫瘤神經抗體（如Tr/DNER）的一些抗原在相關腫瘤（霍奇金淋巴瘤）中不表達[6]。另一方面，目前大量研究已證實，部分抗體與癌癥的關聯頻率較低，如AMPAR和NMDAR[20-21]。再者，大多數高危抗體以細胞內抗原為靶點，目前被認為不直接致病，卻是PNS的良好生物標志物。“高風險抗體”一詞避免了“腫瘤神經抗體”可能帶來的病理生理、臨床診治及預后方面的誤導，故而應用“高風險抗體”一詞是恰當的。與此同時，“中風險抗體”與“低風險抗體”作為“高風險抗體”的延申與補充，也利于指導疾病的診療決策與預后判斷。
2.4 新診斷評分系統--“PNS-Care Score”
該文指出：PNSs的診斷需要合理排除其他病因，包括感染、自身免疫非副腫瘤性疾病、腫瘤、神經退行性疾病和毒性/代謝紊亂。專家組基于患者臨床表型類型、神經元抗體類型以及惡性腫瘤相關性，提出了一個新的PNS診斷評分系統（PNS-care score），其包括3個診斷層級（可能的possible，很可能的probable，及確診的definite PNS）（表5）。根據上述標準，確診的PNS，即評分≥8包括存在高危或中危表型以及高風險或中風險抗體，以及合并惡性腫瘤。由此可見，惡性腫瘤的存在是確診PNS的必要條件。若發現的抗體類型與惡性腫瘤不相關，需要證明腫瘤組織中有抗原表達。此外，專家組建議將神經母細胞瘤或SCLC相關的眼肌陣攣-肌陣攣綜合征作為例外，由于其無特定關聯抗體。因此，盡管該綜合征評分為7分，也應被視為確診的PNS。值得注意的是，可能或很可能的PNS的診斷層級可能會隨著時間的推移而變化，取決于隨訪時間的長短（大于或小于2年）。例如，患有LEMS、VGCC抗體陽性，但診斷時未發現惡性腫瘤的患者得分為6（很可能的）。若18個月后發現SCLC，診斷將升級為確診的（評分9），但若超過2年后未發現惡性腫瘤，診斷將降級為可能的PNS（評分5）。
表5
PNS-Care Score
3 新診斷標準的優勢、局限性及展望
總體來說，新PNSs診斷標準較2004年診斷標準存在以下更新：① 總結并更新了PNSs相關的臨床表型、腫瘤、抗體類型，并基于與PNSs的相關性分別進行了危險分層；② 圍繞上述危險分層，給出了新的PNS診斷評分系統（PNS-Care Score），簡便易用；③ 更新了PNSs新的定義，更強調抗體與惡性腫瘤的因果關系，以及免疫機制在其中的作用；④ 對PNSs相關抗體檢測方法及結果解讀給出了建議。總體來說，2021年更新的PNSs診斷標準優勢明顯，基于對PNSs新的認識，新的診斷標準內容更深入、更為細化，且更具實操性，可能更好的為臨床醫師與研究者規范PNSs診療提供指導和參考。
誠然，正如文中所提，該標準可能會低估無神經元抗體的PNSs病例的發生率。但可以預見的是，隨著未來越來越多新神經元抗體的發現，這部分將持續更新升級。另外，專家組承認中危表型清單目前尚未完成，僅列出數種可能的表型。尚需進一步深入研究及更多臨床經驗以完善中危表型清單。最后，新診斷標準目前僅在小樣本、單中心、回顧性研究進行驗證[23]，亟待更多大樣本、設計嚴謹、前瞻性研究驗證其診斷性能。
如何高效、精準、合理的對PNSs進行診斷，識別可治性疾病的同時兼顧社會及個人經濟負擔，對臨床神經科醫生來說既是挑戰又是機遇。對疑似PNSs的評估需要詳細（且不斷發展）的知識，以便及時準確地診斷這些罕見疾病。新PNSs診斷標準直面既往PNSs診斷中種種難點與痛點，有助于及時診斷，避免過度診斷和不必要的治療。與此同時，規范化診斷標準也利于均質化流行病學及臨床研究，具有重大意義。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
2021年7月副腫瘤性神經綜合征（Paraneoplastic neurologic syndromes，PNSs）國際專家組在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志第8卷第4期上發表論文，題目為《神經副腫瘤綜合征新診斷標準》，對2004年PNSs診斷標準做出修訂與更新。在此，筆者對本文進行解讀，直擊PNSs診斷重點及難點，旨在提高國內醫生對其認識與理解，提高診斷率，促進相關研究開展，最終達到規范化此類疾病的臨床研究與診療的目的。同時，我們也提出了新標準的不足之處，旨在呼吁更多相關研究為診斷標準的進一步完善、更新而積累證據。
1 PNSs定義的前世今生
PNSs最初被定義為常與惡性腫瘤相關的原因不明的神經綜合征[1]。然而，這一寬泛的定義將任何與惡性腫瘤同時出現的神經綜合征視為PNSs提供了可能性，即使這兩種疾病之間缺乏因果關系。20世紀80年代以來，一系列腫瘤表達的抗神經元胞內抗原（抗Hu、Ri、Yo、Ma2、Tr等）抗體被陸續發現并報道，揭示了部分PNSs是由免疫機制介導的，也就是我們較為熟悉的經典的PNSs[1]。2004年，以巴塞羅那大學生物科學研究所Graus教授為首的一組對PNSs領域感興趣的國際神經病學專家在J Neurol Neurosurg Psychiatry雜志上發布診斷標準，為PNSs臨床實踐及研究提供了更為明確的指導方針[1]。
2007年具有里程碑意義：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎被發現，這類腦炎是一種抗原在神經系統細胞表面或突觸，免疫系統針對上述抗原產生抗體，存在一定合并腫瘤的概率。隨后多個抗神經元細胞表面抗原抗體及相關腦炎被相繼報道，逐步形成并壯大自身免疫性腦炎（Autoimmnune encephalitis，AE）譜系，提高了腦炎的診療水平，挽救了更多患者的生命[2]。大多數的AE患者對免疫治療反應佳，功能預后良好，且合并惡性腫瘤率低于傳統的PNSs[2-5]。AE這一群體的出現使得對腫瘤神經抗體（Onconeural antibody）的重新定義成為必然。
此外，越來越多新的抗神經元胞內靶抗原及抗神經元表面靶抗原的發現與報道使PNSs及AE疾病譜不斷壯大，與此同時也為臨床實踐帶來一些困擾。例如，如何證明抗體與惡性腫瘤之間存在相關性？如何盡早對PNSs患者做出診斷？如何為疑似PNSs患者制定科學、合理的腫瘤篩查及抗體檢測方案？種種挑戰預示著原標準的更新與修訂迫在眉睫。
因此，2021年7月，以Graus教授為首的19名國際專家在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志第8卷第4期上更新了PNSs診斷標準[6]。在該文中，PNSs被定義為：① 可影響神經系統的任何部位，常表現為刻板的臨床表現；② 與惡性腫瘤相關；③ 具有免疫介導的發病機制的神經系統疾病。這一定義首次明確指出了在PNSs中，惡性腫瘤與PNSs的因果相關性（而不僅僅是時間相關性）及免疫機制在其中發病機制中的作用，此定義避免了對PNSs診斷的過度泛化，特別是對腫瘤高發的老年患者的一些非腫瘤相關癥狀。
2 PNSs診斷標準的細化
2.1 臨床表型與PNSs的相關性
專家組認識到部分特定的臨床表現，通常有副腫瘤病因，這些臨床表型是PNSs最常見的臨床表現，既往被稱為“經典PNSs（Classical PNSs）”。在新的診斷標準一文中，這些PNSs常見的臨床表型被重新定義，并按照與PNSs的相關性進行危險分層，既往經典PNSs劃分為“高危表型（High-risk phenotypes）”。在這些表型中，惡性腫瘤是重要的觸發因素，因此，臨床識別到此類高危表型應積極搜尋潛在的惡性腫瘤。惡性腫瘤搜索的范圍應取決于患者的人口統計學特征（年齡、性別）和神經元抗體的類型（見下文）。該文提出的高危表型包括：腦脊髓膜炎，邊緣葉腦炎（Limbic encephalitis，LE），快速進行性小腦綜合征，眼肌陣攣-肌陣攣（Opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），感覺神經病，胃腸道假性梗阻（腸神經病變）以及Lambert Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）。
除“高危表型”外，本文新增術語“中危表型（Intermediate-Risk Phenotypes）”，指可能合并或不合并惡性腫瘤的神經系統疾病。針對“中危表型”，專家組建議：對于臨床表現迅速進展（<3個月）或腦脊液或腦/脊髓核磁中有炎性表現的患者，均應考慮中危表型，并應檢測其神經元特異性抗體，尤其是在排除其他病因后。專家組承認，中危表型清單目前尚未完成，但該文列出了數種可能的中危表型并圍繞此分別闡述。符合可能的AE診斷標準（除LE外）[5]，且檢測出高或中風險抗體（表1、表2）的患者，可被視為患有中危表型。這尤其適用于多灶性或彌漫性神經系統受累的病例，例如抗NMDAR（與青年畸胎瘤相關）、抗mGluR5（代謝型谷氨酸受體5；與霍奇金淋巴瘤相關）或抗γ-氨基丁酸A受體（Gamma-aminobutyric-acid A receptor，GABAAR）腦炎（與成人惡性胸腺瘤相關）[7-8]。腦干腦炎可與LE同時發生，并與Ma2抗體密切相關，通常與潛在的睪丸腫瘤或非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）密切相關[9]。存在延髓功能障礙和中樞換氣不足的腦干腦炎常合并抗Hu抗體[10]。下頜肌張力障礙在抗Ri抗體陽性患者中很常見[11]。Kelch 樣蛋白11（Kelch-like protein 11，KLHL11）抗體和睪丸癌或畸胎瘤相關的腦干腦炎常發生感音神經性耳聾[12]。Morvan綜合征常與惡性胸腺瘤相關，常伴有重癥肌無力。Morvan綜合征通常伴接觸素相關蛋白樣2（Contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體陽性，有時合并富亮氨酸膠質瘤滅活1（Leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）和Netrin 1受體抗體陽性[13]。孤立性脊髓病作為惡性腫瘤的一種副腫瘤表現，主要與乳腺癌和肺癌、CV2/CRMP5和Amphiphysin抗體有關[14]。副腫瘤性僵人綜合征主要與Amphiphysin抗體和乳腺癌有關，常累及頸部和上肢[15]。副腫瘤性多神經根神經病最常見的抗體是CV2/CRMP5[16]，Amphiphysin[17]，和浦肯野細胞抗體（Purkinje cell antibody-2，PCA-2）/微管相關蛋白1B[18]，且通常與小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）相關。值得注意的是，在惡性腫瘤患者中，符合格林-巴利綜合征或慢性炎癥性脫髓鞘性多發神經病標準的神經病變不應被視作存在副腫瘤病因，除非確定存在高風險抗體（表1）。
表1
高風險抗體（>70%與惡性腫瘤相關）
表2
中風險抗體（30%～70%與惡性腫瘤相關）
總之，該文用“高危表型”術語代替“經典 PNSs”術語，強調這些臨床表型中積極搜尋潛在的惡性腫瘤的重要性。并且引入“中危表型”術語作為“高危表型”的補充，以進一步指導臨床實踐及研究。
2.2 惡性腫瘤與PNSs的相關性
該文指出：不同類型的PNSs與不同類型惡性腫瘤相關，無論是否存在抗體。如，絕經后婦女的快速進展性小腦綜合征通常存在副腫瘤病因，腫瘤類型通常為乳腺癌和卵巢癌（抗Yo抗體陽性）。另一個例子是神經母細胞瘤患兒的OMS（無特異性抗體）。在沒有抗體的PNS病例中，腫瘤的參與更難證明，因為它可能是巧合，而不是致病原因。無論抗體狀態如何，與PNSs更常相關的腫瘤為SCLC、乳腺癌、卵巢癌、NSCLC、淋巴瘤。
2.3 抗體與PNSs的相關性
抗體對于指導尋找潛在腫瘤來說至關重要。專家組根據抗體與惡性腫瘤相關的頻率定義了三組抗體。第一組：“高風險抗體（High-risk antibodies）”，定義為在潛在癌癥患者中經常出現（>70%）的抗體（表1）。第二組：“中風險抗體（Intermediate-risk antibodies）”，定義為抗體在30%-70%的病例中與惡性腫瘤相關（表2）。第三組：“低風險抗體（Lower-risk antibodies）”，抗體與惡性腫瘤的關聯性要低得多（<30%）（表3）。該文還推薦了抗體金標準檢測方法。針對大多數胞內靶抗原抗體，推薦嚙齒動物腦組織免疫組織化學/免疫熒光+重組蛋白免疫印跡。針對細胞表面或突觸抗體，推薦嚙齒動物腦組織免疫組織化學/免疫熒光+基于細胞的間接免疫熒光法。另外，針對既往臨床實踐中抗體檢測的疑點，該文也提出一些建議（表4）。
表3
低風險抗體（<30%與惡性腫瘤相關）
表4
PNS抗體檢測推薦
在臨床實踐中，認識抗體與惡性腫瘤之間的相關性具有重要的臨床意義。例如LE患者中，一種抗體或另一種抗體的存在表明合并腫瘤概率各異。如，合并LGI1抗體的LE患者很少有腫瘤，而至少50%的GABABR抗體患者有SCLC[19]。超過50%的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體患者有胸腺瘤、肺癌或乳腺癌[20]。另外，抗體與腫瘤的關聯可呈現年齡和性別依賴性：例如，NMDAR抗體很少與幼兒或青年男性患者的腫瘤相關[21]。在極少數癲癇性腦病患兒中可合并Hu或GABABR抗體，而且這些患者幾乎從未合并腫瘤[22]。特別值得注意的是，CASPR2僅在Morvan綜合征患者中被視為中風險抗體，當與其他神經系統綜合征相關時，患惡性腫瘤的風險非常低[6]。針對種種錯綜復雜的臨床環境，專家組建議：① 若發現既往研究中無關聯的腫瘤與抗體，應證明腫瘤組織表達抗體靶抗原以確定其對PNS的致病性；② 當懷疑PNS時，應立即根據表型或抗體類型完成腫瘤篩查；③ 若首次腫瘤篩查為陰性，對于具有高危表型和高風險抗體的患者，應每4～6個月重復一次，持續2年。這同樣適用于具有高危表型和中等風險抗體的患者，尤其是當這些患者表現出特定的人口統計學特征（老年和吸煙），或具有與惡性腫瘤密切相關的抗體（如LEMS中的VGCC及SOX1抗體）。對于不符合上述標準的患者，以及具有低風險抗體的患者，在初始診斷評估時進行全面的癌癥篩查足矣。在某些臨床環境中，可考慮重新篩查腫瘤，如難治性抗NMDAR腦炎或復發型抗NMDAR腦炎。
該文用“高風險抗體”代替“腫瘤神經抗體”術語，由于后者意味著神經系統和癌癥必須表達抗原。然而，經典腫瘤神經抗體（如Tr/DNER）的一些抗原在相關腫瘤（霍奇金淋巴瘤）中不表達[6]。另一方面，目前大量研究已證實，部分抗體與癌癥的關聯頻率較低，如AMPAR和NMDAR[20-21]。再者，大多數高危抗體以細胞內抗原為靶點，目前被認為不直接致病，卻是PNS的良好生物標志物。“高風險抗體”一詞避免了“腫瘤神經抗體”可能帶來的病理生理、臨床診治及預后方面的誤導，故而應用“高風險抗體”一詞是恰當的。與此同時，“中風險抗體”與“低風險抗體”作為“高風險抗體”的延申與補充，也利于指導疾病的診療決策與預后判斷。
2.4 新診斷評分系統--“PNS-Care Score”
該文指出：PNSs的診斷需要合理排除其他病因，包括感染、自身免疫非副腫瘤性疾病、腫瘤、神經退行性疾病和毒性/代謝紊亂。專家組基于患者臨床表型類型、神經元抗體類型以及惡性腫瘤相關性，提出了一個新的PNS診斷評分系統（PNS-care score），其包括3個診斷層級（可能的possible，很可能的probable，及確診的definite PNS）（表5）。根據上述標準，確診的PNS，即評分≥8包括存在高危或中危表型以及高風險或中風險抗體，以及合并惡性腫瘤。由此可見，惡性腫瘤的存在是確診PNS的必要條件。若發現的抗體類型與惡性腫瘤不相關，需要證明腫瘤組織中有抗原表達。此外，專家組建議將神經母細胞瘤或SCLC相關的眼肌陣攣-肌陣攣綜合征作為例外，由于其無特定關聯抗體。因此，盡管該綜合征評分為7分，也應被視為確診的PNS。值得注意的是，可能或很可能的PNS的診斷層級可能會隨著時間的推移而變化，取決于隨訪時間的長短（大于或小于2年）。例如，患有LEMS、VGCC抗體陽性，但診斷時未發現惡性腫瘤的患者得分為6（很可能的）。若18個月后發現SCLC，診斷將升級為確診的（評分9），但若超過2年后未發現惡性腫瘤，診斷將降級為可能的PNS（評分5）。
表5
PNS-Care Score
3 新診斷標準的優勢、局限性及展望
總體來說，新PNSs診斷標準較2004年診斷標準存在以下更新：① 總結并更新了PNSs相關的臨床表型、腫瘤、抗體類型，并基于與PNSs的相關性分別進行了危險分層；② 圍繞上述危險分層，給出了新的PNS診斷評分系統（PNS-Care Score），簡便易用；③ 更新了PNSs新的定義，更強調抗體與惡性腫瘤的因果關系，以及免疫機制在其中的作用；④ 對PNSs相關抗體檢測方法及結果解讀給出了建議。總體來說，2021年更新的PNSs診斷標準優勢明顯，基于對PNSs新的認識，新的診斷標準內容更深入、更為細化，且更具實操性，可能更好的為臨床醫師與研究者規范PNSs診療提供指導和參考。
誠然，正如文中所提，該標準可能會低估無神經元抗體的PNSs病例的發生率。但可以預見的是，隨著未來越來越多新神經元抗體的發現，這部分將持續更新升級。另外，專家組承認中危表型清單目前尚未完成，僅列出數種可能的表型。尚需進一步深入研究及更多臨床經驗以完善中危表型清單。最后，新診斷標準目前僅在小樣本、單中心、回顧性研究進行驗證[23]，亟待更多大樣本、設計嚴謹、前瞻性研究驗證其診斷性能。
如何高效、精準、合理的對PNSs進行診斷，識別可治性疾病的同時兼顧社會及個人經濟負擔，對臨床神經科醫生來說既是挑戰又是機遇。對疑似PNSs的評估需要詳細（且不斷發展）的知識，以便及時準確地診斷這些罕見疾病。新PNSs診斷標準直面既往PNSs診斷中種種難點與痛點，有助于及時診斷，避免過度診斷和不必要的治療。與此同時，規范化診斷標準也利于均質化流行病學及臨床研究，具有重大意義。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
