引用本文： 中國抗癲癇協會創新與轉化專委會. Lennox-Gastaut綜合征診斷治療的中國專家共識. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 187-195. doi: 10.7507/2096-0247.202202001 復制
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種兒童期發病的嚴重發育性癲癇性腦病，嚴重影響患者及其家人的生活質量[1]。LGS的主要特征為多種癲癇發作類型、腦電圖（Electroencephalogram，EEG）廣泛性慢的棘-慢復合波（1.5～2.5 Hz）和智力障礙/發育遲緩（Intellectual disability/developmental delay，ID/DD）[1-2]。超過90%的LGS患兒為藥物難治性癲癇[3]，預后差，很難達到癲癇無發作[4]。新的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）的研究為LGS患者帶來新的希望。
LGS發病率為0.1～0.28/100 000[1]，在歐盟[5]、美國[6]均被納入罕見病目錄。國外已有針對LGS的專家意見發布[4，7]，但國內目前仍缺乏專門的LGS診療相關專家共識或指南。因此，由中國抗癲癇協會創新與轉化專委會專家牽頭，邀請國內知名兒科、內科、外科相關專家代表，根據近年來國內外LGS臨床實踐及相關文獻，共同制定本共識，旨在進一步提高中國LGS的規范化診療水平，使更多LGS患者獲益。
1 共識制定方法
在共識形成過程中，充分參考中國抗癲癇協會、美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）/美國癲癇協會（American Epilepsy Society，AES）、英國國家衛生與臨床優化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、蘇格蘭學院間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）等國內外權威機構編著的癲癇指南的推薦意見，同時又檢索了國內外專業數據庫（知網、萬方、維普、PubMed、Embase等）中截至2021年8月的相關證據。本共識參照AAN/AES癲癇指南的補充材料所述證據等級（表1）和推薦意見類別（表2）對研究證據和推薦意見進行分類[8]。
表1
證據等級
表2
推薦類別
2 LGS概述
2.1 流行病學
中國目前尚缺乏針對LGS流行病學的大規模調查研究。根據國外文獻報道LGS發病率為0.1～0.28/100000，在兒童中的發病率約為2/100000[1]。在所有癲癇患者中，LGS占比1%～2%[9]，在兒童癲癇患者中，LGS占比可達4%～10%，多發生于1～8歲兒童，以3～5歲最多見，男孩較女孩更常見[2,3,10]。LGS是一種年齡相關性發育性癲癇性腦病，與嬰兒痙攣癥關系密切，部分LGS從嬰兒痙攣癥演變而來[2]。
2.2 病因與臨床表現
LGS病因復雜多樣，65%～75%的患者病因明確，如腦發育異常、圍產期腦損傷、遺傳代謝病、基因突變等[9]。
LGS主要表現為多種類型的癲癇發作和智力障礙/發育遲緩，智力障礙/發育遲緩多呈進行性加重[2]。
多種癲癇發作類型：最常見的發作類型有強直發作、不典型失神及失張力發作，也可有癲癇性痙攣發作、肌陣攣發作、強直-陣攣發作、局灶性發作和非驚厥性癲癇持續狀態等[2]。最常見發作類型的表現如下：① 強直發作：出現在睡眠期，表現為軀體中軸、雙側肢體近端或全身肌肉持續性的收縮，肌肉僵直，沒有陣攣成分，通常持續2～10 s，偶爾可達數分鐘[2]。強直發作是LGS最常見（占80%～100%），也是最有特征性的發作類型[11]；② 不典型失神發作：表現為短時間的意識障礙，意識障礙程度較輕，可伴有運動癥狀（如自動癥等），發作持續可能超過20 s[2]；③ 失張力發作：表現為頭部、軀干或肢體肌肉張力突然喪失或減低。臨床表現輕重不一，輕者可僅有點頭動作，重者則可導致站立時突然跌倒[2]，失張力發作可導致頭部嚴重損傷；④ 跌倒發作：跌倒發作易導致反復的外傷，對患者的生活影響較大[12]，包括多種癲癇發作形式如強直發作、肌陣攣發作、失張力發作等；⑤ 非驚厥性癲癇持續狀態：非驚厥性癲癇持續狀態是LGS常見的發作形式，患者表現為反應遲鈍、語言及動作減少。EEG表現為2～3 Hz高波幅棘慢復合波、慢波持續放發。在EEG監測的情況靜脈給予苯二氮?類藥物后放電及臨床得到改善則支持非驚厥性癲癇持續狀態的診斷[13]。
ID/DD：20%～60%的LGS患者在診斷時存在明顯的智力障礙或發育遲緩，隨著時間的推移，通常進行性加重，研究發現在發病5年內，75%～99%的LGS患者都會存在嚴重的智力問題[9]。
2.3 輔助檢查
EEG，尤其是睡眠EEG對于LGS的診斷具有重要意義。頭顱影像學，尤其是頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、血尿代謝檢查、遺傳學方面檢測對于尋找LGS的病因具有重要意義。
EEG：LGS的EEG異常包括背景活動異常，發作間期EEG異常及發作期EEG異常。① 背景活動異常：多表現為頻率減慢，節律差或表現為彌漫性θ頻段慢波；② 發作間期彌漫性1.5～2.5 Hz慢棘-慢復合波：彌漫性慢棘-慢復合波有時有左右交替不對稱現象，無明確定側、定位意義。但是若持續不對稱，有定側、定位價值，提示可能存在一側結構方面的異常；③ 睡眠中陣發性棘波節律：此種表現是LGS最具有特征性的EEG改變，多出現于非快速眼動（Non-rapid eye movement，NREM）期，表現為10～20 Hz低-高波幅的快節律爆發，持續0.5～10 s不等，若是時間持續5 s以上，可伴有強直發作。發作間期彌漫性1.5～2.5 Hz慢棘-慢復合波（圖1）和睡眠中陣發性棘波節律（10～20 Hz）（圖2）是診斷LGS的必不可少的EEG特點[4]。
圖1
清醒期彌漫性慢棘-慢復合波
圖2
睡眠中陣發性棘波節律
頭顱MRI：頭顱MRI對于尋找導致LGS的病因（如腦腫瘤、皮質發育畸形、神經皮膚綜合征、圍產期腦損傷等）（圖3）具有不可替代的作用，這些發現對于明確病因、指導治療具有重要意義[4]。
圖3
LGS患兒的頭顱MRI
a. 右側額葉局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia, FCD）；b. 圍產期腦損傷導致的雙側后頭部軟化灶
遺傳學檢測：LGS的遺傳性病因具有高度異質性，近年來發現CHD2、DNM1、CDKL5、SCN1A、SCN2A、SCN8A、GRIN2B、ALG13、GABRB3、STXBP1等多個基因突變可導致LGS[3-4]。通過遺傳學檢測有助于明確病因，減少不必要的檢查[4]。目前遺傳學檢測的方法包括：一代測序、二代測序遺傳檢測、染色體芯片（Chromosomal microarray analysis，CMA）檢測、高通量測序檢測CNV（Copy number variation sequence，CNV-Seq），染色體核型分析等。LGS的遺傳性病因具有高度異質性，若無明確表型指向某一特定疾病（如結節性硬化），建議行患兒及其父母的三人家系全外顯子組（Trio-based whole exome sequencing，Trio-WES），若患兒除LGS的表現外尚伴有其他表型如多發畸形或者合并中重度發育遲緩/智力障礙、孤獨癥譜系疾病，建議同時行CMA或CNV-Seq檢測，如考慮環形染色體20、染色體平衡易位等染色體芯片不能識別的染色體異常，加做染色體核型分析。
3 診斷
根據病史、多種類型的癲癇發作及EEG，診斷LGS并不困難，具有以下特點可診斷LGS：① 難以控制的多種癲癇發作形式：強直發作（睡眠中）、失張力發作、不典型失神發作等，其中睡眠中的強直發作是LGS最常見、最具有特征性的發作類型，癲癇發作常常難以控制；② 特征性EEG表現：發作間期彌漫性慢棘波復合波（1.5～2.5 Hz）及睡眠中的棘波節律；③ 智力障礙/發育遲緩，常伴行為異常。但在臨床工作中會碰到以下難題：① 疾病早期EEG表現尚不典型，如果出現了多種發作形式尤其是有強直發作或失張力發作時，要注意LGS的可能性，應該動態監測EEG；② 發作類型識別困難：如睡眠中的強直發作，有時僅表現為軀干、肩部、頸部或面部短暫強直，難以被人發現，視頻腦電圖（VEEG）對于識別此種發作具有重要作用[14]。當患者認知受累明顯、對外界反應下降，且EEG間期表現為慢棘慢復合波時，識別不典型失神發作較為困難[4]。
4 鑒別診斷
需要與LGS進行鑒別診斷的癲癇綜合征如表3所示。
表3
LGS的鑒別診斷
5 LGS的治療策略
在明確病因的基礎上，給予針對病因的特定治療，是提高LGS無發作率的關鍵。導致LGS的病因復雜多樣，可以是遺傳性、代謝性病因，亦可為結構性病因，明確病因對于精準治療、提高療效非常重要。比如對于結構性病因所致的LGS患者，經過多學科嚴密術前評估，其術后可達到較高的無發作率（51%）[15]。
但是，多數LGS患者無特效的治療手段或藥物，預后較差，實現癲癇無發作較為困難，因此多數患者的治療目標應該是抑制或減少更多致殘性癲癇發作類型的頻率，減少藥物不良反應的發生，提高生活質量[4]。在選擇治療計劃之前，應與父母/監護人以及患者（如果可能）商定治療目標。從長遠來看，生活質量的評估比癲癇發作更為重要，認知表現和行為的標準化測量也非常重要。應對治療計劃進行定期評估[4]。
【推薦意見一】盡可能明確LGS病因，并且基于病因制定治療策略。
LGS的治療方法包括藥物治療與非藥物治療，非藥物治療包括生酮飲食和癲癇外科治療，根據癲癇外科的手術方式的不同分為切除性手術、離斷性手術（如胼胝體切開術）、神經調控性手術[1]。
5.1 藥物治療
目前LGS相關高質量的藥物治療證據有限，國內關于LGS高質量的藥物研究更少。2013年Hancock等[16]對既往發表的關于LGS的隨機對照試驗藥物添加治療研究進行薈萃分析，研究發現沒有一種藥物在LGS的藥物添加治療中更有效，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺和非爾氨酯作為添加治療都有一定效果，氯巴占對跌倒發作有一定效果。國內外指南、研究推薦LGS的藥物治療方案：丙戊酸作為一線藥物，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺、氯巴占、大麻二酚等可作為添加治療藥物[1,2,8]。需要注意的是目前蘆非酰胺、氯巴占和大麻二酚均未在中國大陸上市，因此，針對LGS最優的ASMs治療需根據國內外指南、藥物臨床研究結果并結合國內實際情況進行。現將治療LGS的抗癲癇發作藥物總結如下。
5.1.1 丙戊酸鈉
丙戊酸（Valproic acid，VPA）是第一代ASMs，作用機制復雜，涉及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，電壓門控鈉通道和鈣通道等[17]，是一種廣譜ASMs，對多種癲癇發作有效[1]。VPA對LGS患者的肌陣攣發作、不典型失神和失張力發作有效[18]。一項非對照觀察性研究中共納入336例癲癇患者，其中38例為LGS患者，VPA作為單藥治療或與其他ASMs合用，8例（21%）達到完全無發作，21例（55%）癲癇發作減少50%以上[19]【Ⅳ級證據】。VPA已獲得中國指南[2]、NICE指南[20]和SIGN指南[21]的一線推薦。許多專家也一致認為，VPA應該是兒童新發LGS的一線治療選擇[4，18]。VPA常見的副作用包括頭暈、惡心、嘔吐、肝毒性（尤其在2歲以下的兒童）、血小板減少等。美國食品與藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠安全分級D級，可能導致神經管畸形及新生兒出血。專家推薦：VPA是兒童LGS的一線治療藥物。
5.1.2 拉莫三嗪
拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）是廣譜的第二代ASMs，其作用機制主要與鈉離子通道相關。一項關于LTG添加治療的多中心、Ⅲ期、隨機對照（安慰劑）研究中，共納入169例LGS患者（3～25歲），共治療16周，在不典型失神發作、跌倒發作、強直-陣攣發作和所有癲癇發作中，與安慰劑相比均顯示出了較好的有效性和安全性[22] 【Ⅰ級證據】。一項包含20例LGS患者的隨機、雙盲、交叉研究也證實LTG在LGS治療中具有較好的有效性[23] 【Ⅰ級證據】。LTG是中國指南、NICE指南、SIGN指南推薦的LGS首選添加治療藥物之一 [2，20-21]。LTG常見的副作用包括皮疹、頭暈、頭痛、困倦等，皮疹是最常見不良反應，但是出現嚴重過敏的風險很低，Stevens-Johnson綜合征發生率為0.09%，在應用LTG時要嚴格按照要求逐漸加量[24]。A級推薦：LTG作為LGS的添加治療。
5.1.3 蘆非酰胺
蘆非酰胺（Rufinamide，RUF）是第三代ASMs，其作用機制主要與鈉離子通道相關。RUF分別于2007年和2008年被歐盟和美國批準用于LGS的治療[1]。在一項RUF作為添加治療用于LGS患者（N=138，4～30歲）的Ⅲ期多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中，RUF治療總發作和跌倒發作的有效率（總發作頻率至少降低50%）分別為31.1%和42.5%[25]【Ⅰ級證據】。一項針對59例LGS患者（4～30歲）的隨機雙盲安慰劑對照研究，RUF作為添加治療，跌倒發作和總發作頻率分別降低24.2%和32.9%[26] 【Ⅰ級證據】。AAN/AES指南推薦RUF作為添加治療，獲得A級推薦[8]。中國指南、NICE指南、SIGN指南推薦RUF是LGS首選的添加治療藥物之一[2，20-21]。RUF最常見的不良事件是食欲降低、嗜睡和嘔吐等[25-26]。A級推薦：RUF可作為LGS的添加治療。
5.1.4 托吡酯
托吡酯（Topiramate，TPM）是第二代ASMs，具有多重作用機制。2001年FDA批準TPM可用于2歲及2歲以上LGS患者的添加治療。一項TPM作為添加治療用于LGS患者（N=98，1～30歲）的Ⅲ期多中心隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，對于跌倒發作，TPM組平均每月發作率的中位數百分比下降14.8%，而安慰劑組升高5.1%（P=0.041），對于主要癲癇發作（跌倒發作和強直-陣攣發作），TPM組平均每月發作率的中位數百分比下降25.8%，安慰劑組升高5.2%（P=0.015）[27] 【Ⅰ級證據】。此實驗結束后，97例進入開放性研究，此研究持續6個月，研究發現55%的患者跌倒發作減少≥50%，15%的患者無跌倒發作[28]。國內多個研究表明TPM作為初始藥物或添加藥物治療LGS均有較好的療效[29-31] 【Ⅲ級證據】。中國指南和NICE指南推薦TPM是LGS添加治療可以考慮的藥物[2，20]。TPM是AAN/AES指南的推薦用藥[8]。SIGN指南推薦TPM是LGS治療的添加治療藥物[21]。TPM常見的不良反應包括嗜睡、認知異常、閉汗、食欲減退等[27]。B級推薦：TPM可作為LGS的添加治療。
5.1.5 大麻二酚
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）分別于2018年和2019年獲得美國和歐盟批準作為LGS的添加治療[1]。GWPCARE3研究（n=225，2～55歲）和GWPCARE4研究（n=171，2～55歲）是CBD的兩項關鍵隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，兩項研究證實了添加CBD治療LGS可顯著降低跌倒發作和總的癲癇發作頻率[32-33]【Ⅰ級證據】。CBD常見的不良事件是嗜睡、食欲下降、腹瀉、發熱和嘔吐[32-33]。A級推薦：CBD可作為LGS的添加治療。
5.1.6 非爾氨酯
非爾氨酯（Felbamate，FBM）是具有多重作用機制的第二代ASMs。已在美國獲批治療LGS，但由于再生障礙性貧血和肝功能衰竭的風險，臨床應用并不多，也因此尚未被歐盟批準治療LGS[1]。一項FBM作為添加治療用于LGS患者（n=73，4～36歲）的雙盲安慰劑對照研究結果顯示，FBM治療患者的失張力發作頻率降低了34%，癲癇發作總頻率下降19%[34]【Ⅰ級證據】。中國指南推薦FBM是LGS治療可以考慮的藥物[2]。B級推薦：FBM可作為LGS的添加治療，但是應高度警惕其嚴重的不良反應。
5.1.7 氯巴占
氯巴占（Clobazam，CLB）是一種1,5-苯二氮?類藥物，增強GABA對神經元興奮性的抑制作用。在一項包含238例LGS患者的隨機對照研究中，將受試對象分為低劑量組［0.25 mg/（kg·d）］、中劑量組［0.5 mg/（kg·d）］、高劑量組［1 mg/（kg·d）］和安慰劑組。研究發現發作減少50%的比率分別為43%、59%、78%和32%。與安慰劑組相比，高劑量組跌倒發作發生率明顯下降（12.1% vs. 68.3%，P <0.0001）[35]【Ⅱ級證據，<80%的受試者完成了此項研究】。CLB常見不良反應包括嗜睡、發熱、嗜睡、流口水和便秘等。 C級推薦：CLB可作為LGS的添加治療。
5.1.8 其他藥物
雖然無隨機對照研究，一些前瞻性和觀察性研究發現左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS）、吡侖帕奈（Perampanel，PER）等在治療LGS中也具有較好的療效[36-39]。LEV是第二代ASMs，其作用機制主要和突觸囊泡蛋白（Synapticvesicle protein 2A，SV2A）相關。韓國的一項多中心臨床研究發現 LEV 對 LGS 的多種發作類型均有效，該研究的 55 例患者中有 32 例癲癇發作頻率下降>50%，15 例在觀察期間達到無發作，且藥物的耐受性較好[36]【Ⅲ級證據】。ZNS 是第二代 ASMs，在一項前瞻性、多中心研究中評估了 ZNS 的有效性和安全性，此研究包括 62 例年齡在 6 月齡～18 歲之間的 LGS 患者，接受 ZNS 添加治療至少12 個月。研究發現 ZNS 有效且耐受性良好，4.8% 的患者達到無發作，癲癇發作減少≥50% 為46.8%，不良反應多為暫時性的，無因不良反應停藥的病例[37]【Ⅲ級證據】。PER 是第三代 ASMs，是非競爭性的 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA）受體拮抗劑。2017 年 Auvin 等[38]將PER 作為添加藥物治療 13 例 LGS 患兒，初始劑量為 2 mg/d，平均劑量為 6 mg/d，平均隨訪時間為10.8 個月，研究發現 69.2% 的患兒發作減少 50% 以上。研究過程中藥物耐受性好，無因不良反應停藥的患兒【Ⅲ級證據】。
5.1.9 不適合使用的藥物
卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴林、替加平及氨己烯酸均無證據顯示對于LGS有效，而且可能加重癲癇發作[20]。
【推薦意見二】VPA是治療LGS的一線藥物，若無效首選添加LTG、TPM。如果后期能夠獲批上市，RUF、CBD、FBM、CLB可作為添加治療選擇。若添加治療仍無效或不能耐受，可考慮的其他ASMs包括LEV、ZNS、PER等藥物。應避免使用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴林、替加平及氨己烯酸。LGS的非藥物治療已被證實有效，臨床可根據患者特點和需求選擇合適的非藥物治療方法。
5.2 生酮飲食
生酮飲食是一個高脂、低碳水化合物和適當蛋白質的飲食，適應癥包括難治性癲癇、葡萄糖轉運體I缺陷、丙酮酸脫氫酶缺乏癥[2]。一項中國回顧性研究中，47例接受生酮飲食治療的LGS患者的3、6個月有效率（總發作頻率至少降低50%）分別為48.9%、52.5%，6個月無發作率為10%[40]【Ⅳ級證據】。一項單中心前瞻性研究中，20例LGS患者接受生酮飲食治療，18個月保留率75%，有效率（總發作頻率至少降低50%）40%，無發作率15%[41]【Ⅲ級證據】。一項美國回顧性研究中，71例LGS患者接受生酮飲食治療12個月，有效率（總發作頻率至少降低50%）為44%[42]【Ⅳ級證據】。
5.3 外科治療
對LGS的認識是一個逐漸深入的過程，早期較多學者認為LGS的發病機制來源于腦干，不適宜手術治療，以藥物治療為主，癲癇外科醫生只采取一些姑息性術式如胼胝體切開術來減少LGS患者的癲癇發作[10]。隨著對LGS研究的深入以及影像技術在致癇灶定位中發展，越來越多的研究證實皮層在LGS的發病機制中起到了主導作用[43]。越來越多的國內外學者認為可通過外科手術來改善LGS患者的癲癇發作及預后[15，44-46]。根據癲癇外科的手術方式的不同分為切除性手術、離斷性手術（如胼胝體切開術）、神經調控性手術（如迷走神經刺激術）。
5.3.1 切除性手術
LGS患者的切除性手術通常推薦有結構性病因且病灶主要在一個半球或結節性硬化癥的患者[1]。正確的手術適應證選擇是手術的關鍵，通過嚴格、規范的多學科術前評估決定是否實施切除性手術，評估流程如圖4。一項觀察LGS患者切除性手術長期結局的回顧性研究發現，45例患者（50.0%）達到無癲癇發作[44]【Ⅳ級證據】。Lee等[47]總結了27例采用病灶切除術治療的藥物難治性LGS患者。術后平均隨訪33個月，術后16例（59%）患者預后達到EngelⅠ級【Ⅲ級證據】。丁平等[46]納入14例采用切除性手術治療藥物難治性LGS患者，其中左側大腦半球切除術１例，單腦葉切除術９例，多腦葉切除術４例。術后1年和3年的癲癇無發作率為64.3%和57.1%【Ⅲ級證據】。Douglass等[15]總結了多個癲癇中心的數據后發現，術后的發作率與手術時患者的年齡相關，５歲以下的LGS患者接受癲癇灶切除術的預后最佳，5歲以下接受手術的患者約80%達到EngelⅠ，而５歲以上接受手術的患者達到EngelⅠ的比率約40%。故對于藥物難治性LGS，及早行規范的多學科評估對于部分患者的預后具有重要意義。
圖4
藥物難治性LGS患者外科術前評估流程圖
注： MRI：Magnetic resonance imaging，磁共振成像；PET-CT：Positron emission tomography-computed tomography，正電子發射斷層顯像-X射線計算機斷層掃描；SPECT：Single photon emission computed tomography，單光子發射計算機斷層顯像；MEG：Magnetoencephalography，腦磁圖；VBM：Voxel-based morphometry，基于體素形態學分析；VNS：Vagus nerve stimulation，迷走神經刺激術；*內科治療包括藥物治療、生酮飲食及糖皮質激素治療等非外科治療
5.3.2 胼胝體切開術
胼胝體是半球間最主要的聯系纖維，切斷該纖維可以使失張力發作、跌倒發作、全面強直-陣攣性發作等患者明顯受益[2]。一項立體定向激光胼胝體前部切開術用于LGS患者（11～52歲）的研究顯示，10例患者中有6例（60%）癲癇發作減少>80%，其中2例（20%）無癲癇發作，8例（80%）患者的跌倒發作減少了80%以上，其中5例（50%）患者無跌倒發作[48] 【Ⅲ級證據】。一項針對60例學齡期LGS兒童的前瞻性研究顯示，進行前胼胝體切開術的患者在隨訪1年、2年和5年的無發作率分別為17.4%、13.0%和8.7%[49] 【Ⅱ級證據】。一項近期薈萃分析比較了LGS患者中胼胝體切開術與生酮飲食的療效，間接比較結果顯示，胼胝體切開術在減少LGS患者發作頻率方面比生酮飲食更有效[50]。
5.3.3 迷走神經刺激術
迷走神經刺激術是一種有效的治療耐藥性癲癇的方法，由植入的螺旋電極連接到脈沖發生器對迷走神經進行間歇性電刺激，有一些證據表明對LGS有效[1]。迷走神經刺激術適用于不適于外科切除性手術或不接受開顱手術、且藥物難以控制發作的癲癇患者[2]。針對17項研究（480例LGS患者）的薈萃分析發現，54%的患者對迷走神經刺激術輔助治療有效，且治療方案耐受性良好[51]。
【推薦意見三】LGS的非藥物治療已被證實有效，臨床可根據患者特點和需求選擇合適的非藥物治療方法。
6 總結
LGS是一種嬰幼兒期及兒童早期起病的難治性癲癇腦病，常常給患者及其家庭帶來多重危害。本共識結合了國內外最新診治研究進展和相關指南共識，提出了具體推薦的規范化診治方案，以期促進我國LGS診治水平的提升。
聲明 隨著用藥經驗及臨床研究樣本的逐漸擴大，本共識在發展中必然會表現出其在Lennox-Gastaut綜合征診治方面的局限性。為此，專家組將與時俱進，繼續跟進相關研究證據，并及時更新指南。本共識僅供臨床醫生和醫療服務機構參考，但不作為法律依據及臨床診治準則，實際應用時應結合具體臨床情況和患者自身狀況。專家組不承擔應用共識產生不良后果的任何法律責任。本共識為采用系統評估的方式，以循證醫學為依據，總結不同干預措施的利弊之后形成能夠為患者提供最佳診療服務的推薦意見。專家組人員與所提及的相關醫療及藥物機構并不存在利益往來，同時，此共識是所有專家組人員基于平等、互助、發展的前提下參與制定的，參與制定的人員之間不存在業務及經濟方面的利益沖突。
創新與轉化專委會（按作者姓氏拼音排序，排名不分前后）
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Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種兒童期發病的嚴重發育性癲癇性腦病，嚴重影響患者及其家人的生活質量[1]。LGS的主要特征為多種癲癇發作類型、腦電圖（Electroencephalogram，EEG）廣泛性慢的棘-慢復合波（1.5～2.5 Hz）和智力障礙/發育遲緩（Intellectual disability/developmental delay，ID/DD）[1-2]。超過90%的LGS患兒為藥物難治性癲癇[3]，預后差，很難達到癲癇無發作[4]。新的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）的研究為LGS患者帶來新的希望。
LGS發病率為0.1～0.28/100 000[1]，在歐盟[5]、美國[6]均被納入罕見病目錄。國外已有針對LGS的專家意見發布[4，7]，但國內目前仍缺乏專門的LGS診療相關專家共識或指南。因此，由中國抗癲癇協會創新與轉化專委會專家牽頭，邀請國內知名兒科、內科、外科相關專家代表，根據近年來國內外LGS臨床實踐及相關文獻，共同制定本共識，旨在進一步提高中國LGS的規范化診療水平，使更多LGS患者獲益。
1 共識制定方法
在共識形成過程中，充分參考中國抗癲癇協會、美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）/美國癲癇協會（American Epilepsy Society，AES）、英國國家衛生與臨床優化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、蘇格蘭學院間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）等國內外權威機構編著的癲癇指南的推薦意見，同時又檢索了國內外專業數據庫（知網、萬方、維普、PubMed、Embase等）中截至2021年8月的相關證據。本共識參照AAN/AES癲癇指南的補充材料所述證據等級（表1）和推薦意見類別（表2）對研究證據和推薦意見進行分類[8]。
表1
證據等級
表2
推薦類別
2 LGS概述
2.1 流行病學
中國目前尚缺乏針對LGS流行病學的大規模調查研究。根據國外文獻報道LGS發病率為0.1～0.28/100000，在兒童中的發病率約為2/100000[1]。在所有癲癇患者中，LGS占比1%～2%[9]，在兒童癲癇患者中，LGS占比可達4%～10%，多發生于1～8歲兒童，以3～5歲最多見，男孩較女孩更常見[2,3,10]。LGS是一種年齡相關性發育性癲癇性腦病，與嬰兒痙攣癥關系密切，部分LGS從嬰兒痙攣癥演變而來[2]。
2.2 病因與臨床表現
LGS病因復雜多樣，65%～75%的患者病因明確，如腦發育異常、圍產期腦損傷、遺傳代謝病、基因突變等[9]。
LGS主要表現為多種類型的癲癇發作和智力障礙/發育遲緩，智力障礙/發育遲緩多呈進行性加重[2]。
多種癲癇發作類型：最常見的發作類型有強直發作、不典型失神及失張力發作，也可有癲癇性痙攣發作、肌陣攣發作、強直-陣攣發作、局灶性發作和非驚厥性癲癇持續狀態等[2]。最常見發作類型的表現如下：① 強直發作：出現在睡眠期，表現為軀體中軸、雙側肢體近端或全身肌肉持續性的收縮，肌肉僵直，沒有陣攣成分，通常持續2～10 s，偶爾可達數分鐘[2]。強直發作是LGS最常見（占80%～100%），也是最有特征性的發作類型[11]；② 不典型失神發作：表現為短時間的意識障礙，意識障礙程度較輕，可伴有運動癥狀（如自動癥等），發作持續可能超過20 s[2]；③ 失張力發作：表現為頭部、軀干或肢體肌肉張力突然喪失或減低。臨床表現輕重不一，輕者可僅有點頭動作，重者則可導致站立時突然跌倒[2]，失張力發作可導致頭部嚴重損傷；④ 跌倒發作：跌倒發作易導致反復的外傷，對患者的生活影響較大[12]，包括多種癲癇發作形式如強直發作、肌陣攣發作、失張力發作等；⑤ 非驚厥性癲癇持續狀態：非驚厥性癲癇持續狀態是LGS常見的發作形式，患者表現為反應遲鈍、語言及動作減少。EEG表現為2～3 Hz高波幅棘慢復合波、慢波持續放發。在EEG監測的情況靜脈給予苯二氮?類藥物后放電及臨床得到改善則支持非驚厥性癲癇持續狀態的診斷[13]。
ID/DD：20%～60%的LGS患者在診斷時存在明顯的智力障礙或發育遲緩，隨著時間的推移，通常進行性加重，研究發現在發病5年內，75%～99%的LGS患者都會存在嚴重的智力問題[9]。
2.3 輔助檢查
EEG，尤其是睡眠EEG對于LGS的診斷具有重要意義。頭顱影像學，尤其是頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、血尿代謝檢查、遺傳學方面檢測對于尋找LGS的病因具有重要意義。
EEG：LGS的EEG異常包括背景活動異常，發作間期EEG異常及發作期EEG異常。① 背景活動異常：多表現為頻率減慢，節律差或表現為彌漫性θ頻段慢波；② 發作間期彌漫性1.5～2.5 Hz慢棘-慢復合波：彌漫性慢棘-慢復合波有時有左右交替不對稱現象，無明確定側、定位意義。但是若持續不對稱，有定側、定位價值，提示可能存在一側結構方面的異常；③ 睡眠中陣發性棘波節律：此種表現是LGS最具有特征性的EEG改變，多出現于非快速眼動（Non-rapid eye movement，NREM）期，表現為10～20 Hz低-高波幅的快節律爆發，持續0.5～10 s不等，若是時間持續5 s以上，可伴有強直發作。發作間期彌漫性1.5～2.5 Hz慢棘-慢復合波（圖1）和睡眠中陣發性棘波節律（10～20 Hz）（圖2）是診斷LGS的必不可少的EEG特點[4]。
圖1
清醒期彌漫性慢棘-慢復合波
圖2
睡眠中陣發性棘波節律
頭顱MRI：頭顱MRI對于尋找導致LGS的病因（如腦腫瘤、皮質發育畸形、神經皮膚綜合征、圍產期腦損傷等）（圖3）具有不可替代的作用，這些發現對于明確病因、指導治療具有重要意義[4]。
圖3
LGS患兒的頭顱MRI
a. 右側額葉局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia, FCD）；b. 圍產期腦損傷導致的雙側后頭部軟化灶
遺傳學檢測：LGS的遺傳性病因具有高度異質性，近年來發現CHD2、DNM1、CDKL5、SCN1A、SCN2A、SCN8A、GRIN2B、ALG13、GABRB3、STXBP1等多個基因突變可導致LGS[3-4]。通過遺傳學檢測有助于明確病因，減少不必要的檢查[4]。目前遺傳學檢測的方法包括：一代測序、二代測序遺傳檢測、染色體芯片（Chromosomal microarray analysis，CMA）檢測、高通量測序檢測CNV（Copy number variation sequence，CNV-Seq），染色體核型分析等。LGS的遺傳性病因具有高度異質性，若無明確表型指向某一特定疾病（如結節性硬化），建議行患兒及其父母的三人家系全外顯子組（Trio-based whole exome sequencing，Trio-WES），若患兒除LGS的表現外尚伴有其他表型如多發畸形或者合并中重度發育遲緩/智力障礙、孤獨癥譜系疾病，建議同時行CMA或CNV-Seq檢測，如考慮環形染色體20、染色體平衡易位等染色體芯片不能識別的染色體異常，加做染色體核型分析。
3 診斷
根據病史、多種類型的癲癇發作及EEG，診斷LGS并不困難，具有以下特點可診斷LGS：① 難以控制的多種癲癇發作形式：強直發作（睡眠中）、失張力發作、不典型失神發作等，其中睡眠中的強直發作是LGS最常見、最具有特征性的發作類型，癲癇發作常常難以控制；② 特征性EEG表現：發作間期彌漫性慢棘波復合波（1.5～2.5 Hz）及睡眠中的棘波節律；③ 智力障礙/發育遲緩，常伴行為異常。但在臨床工作中會碰到以下難題：① 疾病早期EEG表現尚不典型，如果出現了多種發作形式尤其是有強直發作或失張力發作時，要注意LGS的可能性，應該動態監測EEG；② 發作類型識別困難：如睡眠中的強直發作，有時僅表現為軀干、肩部、頸部或面部短暫強直，難以被人發現，視頻腦電圖（VEEG）對于識別此種發作具有重要作用[14]。當患者認知受累明顯、對外界反應下降，且EEG間期表現為慢棘慢復合波時，識別不典型失神發作較為困難[4]。
4 鑒別診斷
需要與LGS進行鑒別診斷的癲癇綜合征如表3所示。
表3
LGS的鑒別診斷
5 LGS的治療策略
在明確病因的基礎上，給予針對病因的特定治療，是提高LGS無發作率的關鍵。導致LGS的病因復雜多樣，可以是遺傳性、代謝性病因，亦可為結構性病因，明確病因對于精準治療、提高療效非常重要。比如對于結構性病因所致的LGS患者，經過多學科嚴密術前評估，其術后可達到較高的無發作率（51%）[15]。
但是，多數LGS患者無特效的治療手段或藥物，預后較差，實現癲癇無發作較為困難，因此多數患者的治療目標應該是抑制或減少更多致殘性癲癇發作類型的頻率，減少藥物不良反應的發生，提高生活質量[4]。在選擇治療計劃之前，應與父母/監護人以及患者（如果可能）商定治療目標。從長遠來看，生活質量的評估比癲癇發作更為重要，認知表現和行為的標準化測量也非常重要。應對治療計劃進行定期評估[4]。
【推薦意見一】盡可能明確LGS病因，并且基于病因制定治療策略。
LGS的治療方法包括藥物治療與非藥物治療，非藥物治療包括生酮飲食和癲癇外科治療，根據癲癇外科的手術方式的不同分為切除性手術、離斷性手術（如胼胝體切開術）、神經調控性手術[1]。
5.1 藥物治療
目前LGS相關高質量的藥物治療證據有限，國內關于LGS高質量的藥物研究更少。2013年Hancock等[16]對既往發表的關于LGS的隨機對照試驗藥物添加治療研究進行薈萃分析，研究發現沒有一種藥物在LGS的藥物添加治療中更有效，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺和非爾氨酯作為添加治療都有一定效果，氯巴占對跌倒發作有一定效果。國內外指南、研究推薦LGS的藥物治療方案：丙戊酸作為一線藥物，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺、氯巴占、大麻二酚等可作為添加治療藥物[1,2,8]。需要注意的是目前蘆非酰胺、氯巴占和大麻二酚均未在中國大陸上市，因此，針對LGS最優的ASMs治療需根據國內外指南、藥物臨床研究結果并結合國內實際情況進行。現將治療LGS的抗癲癇發作藥物總結如下。
5.1.1 丙戊酸鈉
丙戊酸（Valproic acid，VPA）是第一代ASMs，作用機制復雜，涉及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，電壓門控鈉通道和鈣通道等[17]，是一種廣譜ASMs，對多種癲癇發作有效[1]。VPA對LGS患者的肌陣攣發作、不典型失神和失張力發作有效[18]。一項非對照觀察性研究中共納入336例癲癇患者，其中38例為LGS患者，VPA作為單藥治療或與其他ASMs合用，8例（21%）達到完全無發作，21例（55%）癲癇發作減少50%以上[19]【Ⅳ級證據】。VPA已獲得中國指南[2]、NICE指南[20]和SIGN指南[21]的一線推薦。許多專家也一致認為，VPA應該是兒童新發LGS的一線治療選擇[4，18]。VPA常見的副作用包括頭暈、惡心、嘔吐、肝毒性（尤其在2歲以下的兒童）、血小板減少等。美國食品與藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠安全分級D級，可能導致神經管畸形及新生兒出血。專家推薦：VPA是兒童LGS的一線治療藥物。
5.1.2 拉莫三嗪
拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）是廣譜的第二代ASMs，其作用機制主要與鈉離子通道相關。一項關于LTG添加治療的多中心、Ⅲ期、隨機對照（安慰劑）研究中，共納入169例LGS患者（3～25歲），共治療16周，在不典型失神發作、跌倒發作、強直-陣攣發作和所有癲癇發作中，與安慰劑相比均顯示出了較好的有效性和安全性[22] 【Ⅰ級證據】。一項包含20例LGS患者的隨機、雙盲、交叉研究也證實LTG在LGS治療中具有較好的有效性[23] 【Ⅰ級證據】。LTG是中國指南、NICE指南、SIGN指南推薦的LGS首選添加治療藥物之一 [2，20-21]。LTG常見的副作用包括皮疹、頭暈、頭痛、困倦等，皮疹是最常見不良反應，但是出現嚴重過敏的風險很低，Stevens-Johnson綜合征發生率為0.09%，在應用LTG時要嚴格按照要求逐漸加量[24]。A級推薦：LTG作為LGS的添加治療。
5.1.3 蘆非酰胺
蘆非酰胺（Rufinamide，RUF）是第三代ASMs，其作用機制主要與鈉離子通道相關。RUF分別于2007年和2008年被歐盟和美國批準用于LGS的治療[1]。在一項RUF作為添加治療用于LGS患者（N=138，4～30歲）的Ⅲ期多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中，RUF治療總發作和跌倒發作的有效率（總發作頻率至少降低50%）分別為31.1%和42.5%[25]【Ⅰ級證據】。一項針對59例LGS患者（4～30歲）的隨機雙盲安慰劑對照研究，RUF作為添加治療，跌倒發作和總發作頻率分別降低24.2%和32.9%[26] 【Ⅰ級證據】。AAN/AES指南推薦RUF作為添加治療，獲得A級推薦[8]。中國指南、NICE指南、SIGN指南推薦RUF是LGS首選的添加治療藥物之一[2，20-21]。RUF最常見的不良事件是食欲降低、嗜睡和嘔吐等[25-26]。A級推薦：RUF可作為LGS的添加治療。
5.1.4 托吡酯
托吡酯（Topiramate，TPM）是第二代ASMs，具有多重作用機制。2001年FDA批準TPM可用于2歲及2歲以上LGS患者的添加治療。一項TPM作為添加治療用于LGS患者（N=98，1～30歲）的Ⅲ期多中心隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，對于跌倒發作，TPM組平均每月發作率的中位數百分比下降14.8%，而安慰劑組升高5.1%（P=0.041），對于主要癲癇發作（跌倒發作和強直-陣攣發作），TPM組平均每月發作率的中位數百分比下降25.8%，安慰劑組升高5.2%（P=0.015）[27] 【Ⅰ級證據】。此實驗結束后，97例進入開放性研究，此研究持續6個月，研究發現55%的患者跌倒發作減少≥50%，15%的患者無跌倒發作[28]。國內多個研究表明TPM作為初始藥物或添加藥物治療LGS均有較好的療效[29-31] 【Ⅲ級證據】。中國指南和NICE指南推薦TPM是LGS添加治療可以考慮的藥物[2，20]。TPM是AAN/AES指南的推薦用藥[8]。SIGN指南推薦TPM是LGS治療的添加治療藥物[21]。TPM常見的不良反應包括嗜睡、認知異常、閉汗、食欲減退等[27]。B級推薦：TPM可作為LGS的添加治療。
5.1.5 大麻二酚
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）分別于2018年和2019年獲得美國和歐盟批準作為LGS的添加治療[1]。GWPCARE3研究（n=225，2～55歲）和GWPCARE4研究（n=171，2～55歲）是CBD的兩項關鍵隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，兩項研究證實了添加CBD治療LGS可顯著降低跌倒發作和總的癲癇發作頻率[32-33]【Ⅰ級證據】。CBD常見的不良事件是嗜睡、食欲下降、腹瀉、發熱和嘔吐[32-33]。A級推薦：CBD可作為LGS的添加治療。
5.1.6 非爾氨酯
非爾氨酯（Felbamate，FBM）是具有多重作用機制的第二代ASMs。已在美國獲批治療LGS，但由于再生障礙性貧血和肝功能衰竭的風險，臨床應用并不多，也因此尚未被歐盟批準治療LGS[1]。一項FBM作為添加治療用于LGS患者（n=73，4～36歲）的雙盲安慰劑對照研究結果顯示，FBM治療患者的失張力發作頻率降低了34%，癲癇發作總頻率下降19%[34]【Ⅰ級證據】。中國指南推薦FBM是LGS治療可以考慮的藥物[2]。B級推薦：FBM可作為LGS的添加治療，但是應高度警惕其嚴重的不良反應。
5.1.7 氯巴占
氯巴占（Clobazam，CLB）是一種1,5-苯二氮?類藥物，增強GABA對神經元興奮性的抑制作用。在一項包含238例LGS患者的隨機對照研究中，將受試對象分為低劑量組［0.25 mg/（kg·d）］、中劑量組［0.5 mg/（kg·d）］、高劑量組［1 mg/（kg·d）］和安慰劑組。研究發現發作減少50%的比率分別為43%、59%、78%和32%。與安慰劑組相比，高劑量組跌倒發作發生率明顯下降（12.1% vs. 68.3%，P <0.0001）[35]【Ⅱ級證據，<80%的受試者完成了此項研究】。CLB常見不良反應包括嗜睡、發熱、嗜睡、流口水和便秘等。 C級推薦：CLB可作為LGS的添加治療。
5.1.8 其他藥物
雖然無隨機對照研究，一些前瞻性和觀察性研究發現左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS）、吡侖帕奈（Perampanel，PER）等在治療LGS中也具有較好的療效[36-39]。LEV是第二代ASMs，其作用機制主要和突觸囊泡蛋白（Synapticvesicle protein 2A，SV2A）相關。韓國的一項多中心臨床研究發現 LEV 對 LGS 的多種發作類型均有效，該研究的 55 例患者中有 32 例癲癇發作頻率下降>50%，15 例在觀察期間達到無發作，且藥物的耐受性較好[36]【Ⅲ級證據】。ZNS 是第二代 ASMs，在一項前瞻性、多中心研究中評估了 ZNS 的有效性和安全性，此研究包括 62 例年齡在 6 月齡～18 歲之間的 LGS 患者，接受 ZNS 添加治療至少12 個月。研究發現 ZNS 有效且耐受性良好，4.8% 的患者達到無發作，癲癇發作減少≥50% 為46.8%，不良反應多為暫時性的，無因不良反應停藥的病例[37]【Ⅲ級證據】。PER 是第三代 ASMs，是非競爭性的 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA）受體拮抗劑。2017 年 Auvin 等[38]將PER 作為添加藥物治療 13 例 LGS 患兒，初始劑量為 2 mg/d，平均劑量為 6 mg/d，平均隨訪時間為10.8 個月，研究發現 69.2% 的患兒發作減少 50% 以上。研究過程中藥物耐受性好，無因不良反應停藥的患兒【Ⅲ級證據】。
5.1.9 不適合使用的藥物
卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴林、替加平及氨己烯酸均無證據顯示對于LGS有效，而且可能加重癲癇發作[20]。
【推薦意見二】VPA是治療LGS的一線藥物，若無效首選添加LTG、TPM。如果后期能夠獲批上市，RUF、CBD、FBM、CLB可作為添加治療選擇。若添加治療仍無效或不能耐受，可考慮的其他ASMs包括LEV、ZNS、PER等藥物。應避免使用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴林、替加平及氨己烯酸。LGS的非藥物治療已被證實有效，臨床可根據患者特點和需求選擇合適的非藥物治療方法。
5.2 生酮飲食
生酮飲食是一個高脂、低碳水化合物和適當蛋白質的飲食，適應癥包括難治性癲癇、葡萄糖轉運體I缺陷、丙酮酸脫氫酶缺乏癥[2]。一項中國回顧性研究中，47例接受生酮飲食治療的LGS患者的3、6個月有效率（總發作頻率至少降低50%）分別為48.9%、52.5%，6個月無發作率為10%[40]【Ⅳ級證據】。一項單中心前瞻性研究中，20例LGS患者接受生酮飲食治療，18個月保留率75%，有效率（總發作頻率至少降低50%）40%，無發作率15%[41]【Ⅲ級證據】。一項美國回顧性研究中，71例LGS患者接受生酮飲食治療12個月，有效率（總發作頻率至少降低50%）為44%[42]【Ⅳ級證據】。
5.3 外科治療
對LGS的認識是一個逐漸深入的過程，早期較多學者認為LGS的發病機制來源于腦干，不適宜手術治療，以藥物治療為主，癲癇外科醫生只采取一些姑息性術式如胼胝體切開術來減少LGS患者的癲癇發作[10]。隨著對LGS研究的深入以及影像技術在致癇灶定位中發展，越來越多的研究證實皮層在LGS的發病機制中起到了主導作用[43]。越來越多的國內外學者認為可通過外科手術來改善LGS患者的癲癇發作及預后[15，44-46]。根據癲癇外科的手術方式的不同分為切除性手術、離斷性手術（如胼胝體切開術）、神經調控性手術（如迷走神經刺激術）。
5.3.1 切除性手術
LGS患者的切除性手術通常推薦有結構性病因且病灶主要在一個半球或結節性硬化癥的患者[1]。正確的手術適應證選擇是手術的關鍵，通過嚴格、規范的多學科術前評估決定是否實施切除性手術，評估流程如圖4。一項觀察LGS患者切除性手術長期結局的回顧性研究發現，45例患者（50.0%）達到無癲癇發作[44]【Ⅳ級證據】。Lee等[47]總結了27例采用病灶切除術治療的藥物難治性LGS患者。術后平均隨訪33個月，術后16例（59%）患者預后達到EngelⅠ級【Ⅲ級證據】。丁平等[46]納入14例采用切除性手術治療藥物難治性LGS患者，其中左側大腦半球切除術１例，單腦葉切除術９例，多腦葉切除術４例。術后1年和3年的癲癇無發作率為64.3%和57.1%【Ⅲ級證據】。Douglass等[15]總結了多個癲癇中心的數據后發現，術后的發作率與手術時患者的年齡相關，５歲以下的LGS患者接受癲癇灶切除術的預后最佳，5歲以下接受手術的患者約80%達到EngelⅠ，而５歲以上接受手術的患者達到EngelⅠ的比率約40%。故對于藥物難治性LGS，及早行規范的多學科評估對于部分患者的預后具有重要意義。
圖4
藥物難治性LGS患者外科術前評估流程圖
注： MRI：Magnetic resonance imaging，磁共振成像；PET-CT：Positron emission tomography-computed tomography，正電子發射斷層顯像-X射線計算機斷層掃描；SPECT：Single photon emission computed tomography，單光子發射計算機斷層顯像；MEG：Magnetoencephalography，腦磁圖；VBM：Voxel-based morphometry，基于體素形態學分析；VNS：Vagus nerve stimulation，迷走神經刺激術；*內科治療包括藥物治療、生酮飲食及糖皮質激素治療等非外科治療
5.3.2 胼胝體切開術
胼胝體是半球間最主要的聯系纖維，切斷該纖維可以使失張力發作、跌倒發作、全面強直-陣攣性發作等患者明顯受益[2]。一項立體定向激光胼胝體前部切開術用于LGS患者（11～52歲）的研究顯示，10例患者中有6例（60%）癲癇發作減少>80%，其中2例（20%）無癲癇發作，8例（80%）患者的跌倒發作減少了80%以上，其中5例（50%）患者無跌倒發作[48] 【Ⅲ級證據】。一項針對60例學齡期LGS兒童的前瞻性研究顯示，進行前胼胝體切開術的患者在隨訪1年、2年和5年的無發作率分別為17.4%、13.0%和8.7%[49] 【Ⅱ級證據】。一項近期薈萃分析比較了LGS患者中胼胝體切開術與生酮飲食的療效，間接比較結果顯示，胼胝體切開術在減少LGS患者發作頻率方面比生酮飲食更有效[50]。
5.3.3 迷走神經刺激術
迷走神經刺激術是一種有效的治療耐藥性癲癇的方法，由植入的螺旋電極連接到脈沖發生器對迷走神經進行間歇性電刺激，有一些證據表明對LGS有效[1]。迷走神經刺激術適用于不適于外科切除性手術或不接受開顱手術、且藥物難以控制發作的癲癇患者[2]。針對17項研究（480例LGS患者）的薈萃分析發現，54%的患者對迷走神經刺激術輔助治療有效，且治療方案耐受性良好[51]。
【推薦意見三】LGS的非藥物治療已被證實有效，臨床可根據患者特點和需求選擇合適的非藥物治療方法。
6 總結
LGS是一種嬰幼兒期及兒童早期起病的難治性癲癇腦病，常常給患者及其家庭帶來多重危害。本共識結合了國內外最新診治研究進展和相關指南共識，提出了具體推薦的規范化診治方案，以期促進我國LGS診治水平的提升。
聲明 隨著用藥經驗及臨床研究樣本的逐漸擴大，本共識在發展中必然會表現出其在Lennox-Gastaut綜合征診治方面的局限性。為此，專家組將與時俱進，繼續跟進相關研究證據，并及時更新指南。本共識僅供臨床醫生和醫療服務機構參考，但不作為法律依據及臨床診治準則，實際應用時應結合具體臨床情況和患者自身狀況。專家組不承擔應用共識產生不良后果的任何法律責任。本共識為采用系統評估的方式，以循證醫學為依據，總結不同干預措施的利弊之后形成能夠為患者提供最佳診療服務的推薦意見。專家組人員與所提及的相關醫療及藥物機構并不存在利益往來，同時，此共識是所有專家組人員基于平等、互助、發展的前提下參與制定的，參與制定的人員之間不存在業務及經濟方面的利益沖突。
創新與轉化專委會（按作者姓氏拼音排序，排名不分前后）
操德智 陳 蕾 崔 寧 翟 瑄 丁 晶 杜麗君 樊紅彬 高 峰 郭崇倫 郭 強 郭燕舞 韓蘊麗 洪 波 胡 杰 賈天明 姜玉武 蔣 莉 康德智 李海峰 李 玲 李路明 李其富 李文玲 李 云 林衛紅 凌至培 劉仕勇 劉翔宇 劉曉鳴 劉智勝 龍莉莉 歐紹武 錢若兵 孫 巖 湯春輝 田茂強 田 梅 王慧芳 王菊莉 王 群 王天成 王新軍 王雄飛 鄔 巍 吳 迪 謝 涵 徐紀文 閆宇翔 楊光路 楊麗白 楊小楓 于曉莉 張建昭 張赟健 趙國光 趙婷婷 趙秀鶴 周文靜 朱 丹 朱遂強
