引用本文： 胡文瀚, 姚遠, 莫嘉杰, 張弨, 王秀, 劉暢, 趙寶田, 張建國, 張凱. 磁共振引導下激光間質熱療治療藥物難治性癲癇的療效分析. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 202-206. doi: 10.7507/2096-0247.202202003 復制
藥物難治性癲癇約占癲癇患者總數的1/3，外科手術是治療藥物難治性癲癇有效且安全的手段[1-2]。傳統開顱手術切口大，容易造成術后神經功能缺損，令一些具有手術適應癥的患者難以接受。磁共振引導下激光間質熱療（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）是一種新的外科手術方式，該治療方式1983年由Bown首次描述[3]，并在1990年時由Sugiyama首次用于治療腦部病變[4]。2007年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準該治療手段對顱內疾病進行治療。該手術通過一根光纖置入人體，使紅外激光通過光纖到達探頭，從而加熱探頭周圍組織，實現消融。與傳統開顱手術相比，MRgLITT系統能夠精準到達病灶并進行實時溫度監測，充分保護病灶周圍的腦組織。具有微創、見效快、并發癥少的優勢，并能夠縮短患者住院時間。該技術是目前藥物難治性癲癇新的治療選擇。本文將回顧性對首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科收治的接受MRgLITT治療的癲癇患者臨床和隨訪信息進行歸納總結，對術后的治療效果進行探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性納入2020年8月12日—2021年2月8日在首都醫科大學附屬北京天壇醫院收治的藥物難治性癲癇患者55例，其中男27例、女28例，平均年齡（21.7±14.1）歲（范圍1.8～5.9）。
1.1.1 納入標準
① 年齡6月齡～70周歲；② 既往診斷為藥物難治性癲癇；③ 篩選前3個月平均癲癇發作頻率≥2次/月。
1.1.2 排除標準
① 磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）掃描禁忌，幽閉恐懼癥等；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 存在嚴重凝血、肝、腎功能障礙及其他不能控制的全身性疾病。
所有患者經過常規的多學科術前評估，包括癥狀學、頭皮腦電圖、結構和代謝神經影像學檢查，對于少數經過非侵入性檢查無法確定致癇灶范圍的患者，行立體腦電圖（Stereoelectroencephalography，SEEG）檢查，并進行長程腦電監測。所有患者入組前本人或監護人簽署知情同意書，首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會同意本項目實施，臨床試驗項目已向ClinicalTrials注冊（NCT04569071）。
1.2 影像學檢查
患者行術前評估時均行頭顱MRI（T1WI MPRAGE，T2WI FSE和T2WI FLAIR序列）以及18F脫氧葡萄糖-正電子斷層掃描（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography，18FDG-PET）檢查，以明確致癇灶部位、大小、形狀、與重要功能腦區之間的關系；MRgLITT術前進行頭部血管像［磁共振血管成像（Magnetic resonance angiography，MRA）和磁共振時間分辨隨機軌跡顯像（Time-resolved angiography with interleaved stochastic trajectories，TWIST）］掃描用于光纖路徑設計躲避血管避免并發癥；術晨局麻下安裝骨性定位標記物，進行薄層電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）用于術中導航。術中進行T2WI GRE溫度序列掃描，消融結束后，30min內執行T2WI TSE和T1WI增強掃描，影像確定消融范圍。
1.3 手術策略
詳細手術策略同前[5]，簡單概述如下：① 術前準備工作：將相關神經影像學導入激光消融計劃系統，確定光纖置入路徑和毀損范圍；② 術中光纖置入和激光毀損：常規消毒鋪巾，利用神經外科立體定向技術將光纖置入目標靶點位置，進行術中MRI確定光纖置入位置，并在溫度序列引導下開始致癇灶激光消融；③ 術后復查：消融術后進行影像掃描確定消融范圍和術后常規護理。
1.4 療效評估和隨訪方法
① 術后1年進行療效隨訪，計算預后分級（Engel分級）和癲癇緩解率；② 記錄術后急性期內和術后1年并發癥發生情況；③ 術前和術后使用簡易智力狀態檢查（Mini-mental state examination，MMSE）和癲癇患者生活質量評定（Quality of life in epilepsy，QOLIE）量表（成人使用QOLIE-31量表、青少年使用QOLIE-AD-48量表）評估患者的認知情況和生活質量的改善率。以上回顧性數據通過門診復查或遠程視頻的方式獲得，所有的術后發作無論發作類型均被記入。
1.5 統計學方法
所有數據均采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。連續性數據使用Lillietest進行正態性檢驗，符合正態分布的使用
表示，而不符合則使用中位數 （25%百分位數、75%百分位數）。百分位數非連續數據以n和%表示，例數小于4例將直接呈現數據。若術前術后量表評分符合正態分布則使用配對t檢驗，否則使用非參數配對t檢驗。當n>3時才進行統計學分析，以P值 < 0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料
共納入55例藥物難治性癲癇患者，其中男27例、女28例，手術年齡為（21.7±14.1）歲（范圍1.8～59），根據術前資料診斷涵蓋的類型包括顱內占位性病變28例（50.9%），其中下丘腦錯構瘤（Hypothalamic hamartoma，HH）15例、顱內腫瘤8例、海綿狀血管畸形（Cavernous malformations，CM）5例。此外，局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）11例（20.0%）、顳葉內側癲癇（mesial Temporal lobe epilepsy，mTLE）10例（18.2%）、腦室旁灰質異位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）和全面性癲癇各為3例（5.5%）（表1）。
表1
接受MRgLITT手術患者的臨床資料和手術情況
Table1.
Clinical and operation data of patients undergoing MRgLITT
2.2 手術療效
全部55例患者的平均術后住院日為（4.7±1.6）天。3例行胼胝體切開患者平均緩解率為68.6%、余52例患者無發作率（Engel Ⅰ）為59.6%，平均癲癇緩解率為69.8%，手術預后詳見表2。在所有手術患者中，12例術后出現并發癥，其中出血4例、神經功能缺損6例（其中肌力下降和視物模糊各2例、記憶力下降和運動性失語各1例）、非感染性發熱2例，均為短期并發癥，術后隨訪1年并發癥消失（表1）。
表2
接受MRgLITT手術患者的長期隨訪預后
Table2.
Long term prognosis of patients undergoing MRgLITT
2.3 神經精神和生活質量
患者神經精神平均提升2.4%，術前術后無統計學差異（非參數配對t=?1.37，P=0.17）。由于顳葉癲癇與認知情況具有相關性，在亞組分析中，顳葉癲癇患者組也無統計學差異（配對t=?1.4，P=0.17）。生活質量平均提高41.0%，術后較術前顯著提升（非參數配對t=?3.71，P<0.01）（表1）。
3 討論
本次研究為國內最早MRgLITT隊列長期預后（術后1年）報道，總結了MRgLITT新型微創技術對不同病理類型藥物難治性癲癇患者的有效性和安全性，術后1年隨訪結果顯示無發作（Engel Ⅰ）的患者占59.6%，姑息性手術平均緩解率為68.6%，短期并發癥發生率為21.8%，無嚴重和長期并發癥，術后住院時間短。該技術為藥物難治性癲癇患者提供了一種安全、有效的治療方式，但術前需要個體化評估適應證、光纖置入方案和毀損范圍，未來研究應關注智能化置入系統和更大樣本的長期隨訪結果。
對于深部、局限病變，MRgLITT具有較大優勢，其能在機器人技術引導下微創到達病灶進行毀損，如HH常規開顱手術進行皮質造瘺以及對鄰近組織造成侵擾，術后容易出現短暫記憶障礙，視野缺損和偏癱等并發癥[6-7]。而MRgLITT則能夠較大程度降低該手術的風險，且具有較高的術后無發作率[8-9]，高于開顱手術[10]。目前，HH是我中心利用MRgLITT治療的最常見病理類型。在本組患者中，66.7%患者（10/15）達到術后無發作，Engel Ⅱ級和Engel Ⅲ級各2例，1例為Engel Ⅳ級。術后并發癥主要與下丘腦功能相關，1例體重增加及1例近期記憶下降，體重增加可能與手術中下丘腦功能受損導致內分泌紊亂，從而改變激素水平相關。記憶下降為神經功能缺損的表現，有文獻報道，暫時性的神經缺損與術后消融區域的水腫有關，可隨時間變化逐漸好轉。永久性的神經缺損可能與消融時對病灶周圍腦組織造成的熱損傷相關[11]。
FCD是癲癇外科常見疾病[12]，在本中心納入的11例FCD患者中，有7例術后達到了Engel Ⅰ級緩解，Engel Ⅱ級和Engel Ⅲ級各1例，Engel Ⅳ級2例，其中3例患者出現并發癥，為顱內出血，肌力下降，輕微運動性失語。出血可能是由于置入或移除導管時損傷臨近血管所導致。患者出現的神經缺損癥狀考慮與病灶臨近的功能皮質受影響相關，末次隨訪時以上并發癥均已消失。目前關于MRgLITT治療FCD的臨床研究還很少，期待未來的前瞻性多中心試驗指導候選患者的術式選擇。
腦室旁灰質異位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）是由神經元遷移障礙導致的一種皮質發育畸形，可以導致嚴重的局灶性癲癇[13]。本中心共納入3例PVNH患者，其中1例達到Engel Ⅰ級緩解。目前關于MRgLITT治療該疾病的病例報道還較少見，但考慮到該疾病病灶通常位于較深位置，開顱手術常常難以達到，MRgLITT在該疾病的應用十分有前景[14]。
mTLE是成年人最常見的導致局灶性癲癇發作的病因[15]，發作通常起源于杏仁核海馬體以及臨近的結構。選擇性激光消融杏仁核和海馬是目前國外MRgLITT報道最多的適應癥。但大部分報道中的癲癇無發作率低于開顱手術，最大宗來自11個中心的234例綜述，結果顯示術后一年Engel Ⅰ級預后率為58%[16]，但術后認知功能得到較好保留[17]，故該手術方式較適合不愿接受開顱手術且對認知功能保留有較高要求的患者[10]。本次研究中7例（7/10，70%）患者達到Engel Ⅰ級，癲癇無發作率高于國外文獻報道，但本組病例數少、隨訪時間短，尚需進一步觀察。文獻報道中最常見的術后并發癥為視野缺損（發生率：3%～9%）[10]，可能與術中損傷視束有關。本組患者中2例（20%）出現術后并發癥，1例為腦室積血、1例為短期視物黑朦，術后第3個月隨訪時均消失。
CM由交錯的血管以及血竇組成，約70%的患者可有癲癇發作[18]，原因可能是由于病灶周邊含鐵血黃素沉積，膠質增生以及皮層受刺激所引起[19,20]。在本中心納入的6例CM患者中，僅1例達到Engel Ⅰ級緩解，無發作率低于以往的文獻報道，考慮激光可毀損畸形血管團，但含鐵血黃素不能去除，沉積皮質上仍有致癇性。
胼胝體切開術是減少癲癇發作的姑息性手術，通過將兩側大腦半球分離來防止致癇信號的擴散，而非通過切除致癇灶[21]。常用于治療失張力性發作，跌倒發作及防止其他癲癇類型的擴散[22]。在本中心該手術需要兩根光纖分兩步進行消融，分別離斷胼胝體前部和干部。研究通過MRgLITT行胼胝體切開術后的癲癇發作的降低率接近開顱手術，同時手術中出血更少，術后疼痛輕，并且住院時間更短[23]。在本中心有3例患者接受該手術，平均發作緩解率為68.6%，與既往文獻報道相似，有2例（66%）術后出血，其中1例出現肌力下降。
綜上，目前MRgLITT在神經外科的應用方興未艾，在國內剛剛起步，本研究總結和報道了國內最早MRgLITT治療藥物難治性癲癇的長期預后（術后1年）數據。該術式的療效、安全性和使用經驗更大樣本量及更長期隨訪數據進一步揭示。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
藥物難治性癲癇約占癲癇患者總數的1/3，外科手術是治療藥物難治性癲癇有效且安全的手段[1-2]。傳統開顱手術切口大，容易造成術后神經功能缺損，令一些具有手術適應癥的患者難以接受。磁共振引導下激光間質熱療（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）是一種新的外科手術方式，該治療方式1983年由Bown首次描述[3]，并在1990年時由Sugiyama首次用于治療腦部病變[4]。2007年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準該治療手段對顱內疾病進行治療。該手術通過一根光纖置入人體，使紅外激光通過光纖到達探頭，從而加熱探頭周圍組織，實現消融。與傳統開顱手術相比，MRgLITT系統能夠精準到達病灶并進行實時溫度監測，充分保護病灶周圍的腦組織。具有微創、見效快、并發癥少的優勢，并能夠縮短患者住院時間。該技術是目前藥物難治性癲癇新的治療選擇。本文將回顧性對首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科收治的接受MRgLITT治療的癲癇患者臨床和隨訪信息進行歸納總結，對術后的治療效果進行探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性納入2020年8月12日—2021年2月8日在首都醫科大學附屬北京天壇醫院收治的藥物難治性癲癇患者55例，其中男27例、女28例，平均年齡（21.7±14.1）歲（范圍1.8～5.9）。
1.1.1 納入標準
① 年齡6月齡～70周歲；② 既往診斷為藥物難治性癲癇；③ 篩選前3個月平均癲癇發作頻率≥2次/月。
1.1.2 排除標準
① 磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）掃描禁忌，幽閉恐懼癥等；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 存在嚴重凝血、肝、腎功能障礙及其他不能控制的全身性疾病。
所有患者經過常規的多學科術前評估，包括癥狀學、頭皮腦電圖、結構和代謝神經影像學檢查，對于少數經過非侵入性檢查無法確定致癇灶范圍的患者，行立體腦電圖（Stereoelectroencephalography，SEEG）檢查，并進行長程腦電監測。所有患者入組前本人或監護人簽署知情同意書，首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會同意本項目實施，臨床試驗項目已向ClinicalTrials注冊（NCT04569071）。
1.2 影像學檢查
患者行術前評估時均行頭顱MRI（T1WI MPRAGE，T2WI FSE和T2WI FLAIR序列）以及18F脫氧葡萄糖-正電子斷層掃描（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography，18FDG-PET）檢查，以明確致癇灶部位、大小、形狀、與重要功能腦區之間的關系；MRgLITT術前進行頭部血管像［磁共振血管成像（Magnetic resonance angiography，MRA）和磁共振時間分辨隨機軌跡顯像（Time-resolved angiography with interleaved stochastic trajectories，TWIST）］掃描用于光纖路徑設計躲避血管避免并發癥；術晨局麻下安裝骨性定位標記物，進行薄層電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）用于術中導航。術中進行T2WI GRE溫度序列掃描，消融結束后，30min內執行T2WI TSE和T1WI增強掃描，影像確定消融范圍。
1.3 手術策略
詳細手術策略同前[5]，簡單概述如下：① 術前準備工作：將相關神經影像學導入激光消融計劃系統，確定光纖置入路徑和毀損范圍；② 術中光纖置入和激光毀損：常規消毒鋪巾，利用神經外科立體定向技術將光纖置入目標靶點位置，進行術中MRI確定光纖置入位置，并在溫度序列引導下開始致癇灶激光消融；③ 術后復查：消融術后進行影像掃描確定消融范圍和術后常規護理。
1.4 療效評估和隨訪方法
① 術后1年進行療效隨訪，計算預后分級（Engel分級）和癲癇緩解率；② 記錄術后急性期內和術后1年并發癥發生情況；③ 術前和術后使用簡易智力狀態檢查（Mini-mental state examination，MMSE）和癲癇患者生活質量評定（Quality of life in epilepsy，QOLIE）量表（成人使用QOLIE-31量表、青少年使用QOLIE-AD-48量表）評估患者的認知情況和生活質量的改善率。以上回顧性數據通過門診復查或遠程視頻的方式獲得，所有的術后發作無論發作類型均被記入。
1.5 統計學方法
所有數據均采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。連續性數據使用Lillietest進行正態性檢驗，符合正態分布的使用表示，而不符合則使用中位數 （25%百分位數、75%百分位數）。百分位數非連續數據以n和%表示，例數小于4例將直接呈現數據。若術前術后量表評分符合正態分布則使用配對t檢驗，否則使用非參數配對t檢驗。當n>3時才進行統計學分析，以P值 < 0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料
共納入55例藥物難治性癲癇患者，其中男27例、女28例，手術年齡為（21.7±14.1）歲（范圍1.8～59），根據術前資料診斷涵蓋的類型包括顱內占位性病變28例（50.9%），其中下丘腦錯構瘤（Hypothalamic hamartoma，HH）15例、顱內腫瘤8例、海綿狀血管畸形（Cavernous malformations，CM）5例。此外，局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）11例（20.0%）、顳葉內側癲癇（mesial Temporal lobe epilepsy，mTLE）10例（18.2%）、腦室旁灰質異位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）和全面性癲癇各為3例（5.5%）（表1）。
表1
接受MRgLITT手術患者的臨床資料和手術情況
Table1.
Clinical and operation data of patients undergoing MRgLITT
2.2 手術療效
全部55例患者的平均術后住院日為（4.7±1.6）天。3例行胼胝體切開患者平均緩解率為68.6%、余52例患者無發作率（Engel Ⅰ）為59.6%，平均癲癇緩解率為69.8%，手術預后詳見表2。在所有手術患者中，12例術后出現并發癥，其中出血4例、神經功能缺損6例（其中肌力下降和視物模糊各2例、記憶力下降和運動性失語各1例）、非感染性發熱2例，均為短期并發癥，術后隨訪1年并發癥消失（表1）。
表2
接受MRgLITT手術患者的長期隨訪預后
Table2.
Long term prognosis of patients undergoing MRgLITT
2.3 神經精神和生活質量
患者神經精神平均提升2.4%，術前術后無統計學差異（非參數配對t=?1.37，P=0.17）。由于顳葉癲癇與認知情況具有相關性，在亞組分析中，顳葉癲癇患者組也無統計學差異（配對t=?1.4，P=0.17）。生活質量平均提高41.0%，術后較術前顯著提升（非參數配對t=?3.71，P<0.01）（表1）。
3 討論
本次研究為國內最早MRgLITT隊列長期預后（術后1年）報道，總結了MRgLITT新型微創技術對不同病理類型藥物難治性癲癇患者的有效性和安全性，術后1年隨訪結果顯示無發作（Engel Ⅰ）的患者占59.6%，姑息性手術平均緩解率為68.6%，短期并發癥發生率為21.8%，無嚴重和長期并發癥，術后住院時間短。該技術為藥物難治性癲癇患者提供了一種安全、有效的治療方式，但術前需要個體化評估適應證、光纖置入方案和毀損范圍，未來研究應關注智能化置入系統和更大樣本的長期隨訪結果。
對于深部、局限病變，MRgLITT具有較大優勢，其能在機器人技術引導下微創到達病灶進行毀損，如HH常規開顱手術進行皮質造瘺以及對鄰近組織造成侵擾，術后容易出現短暫記憶障礙，視野缺損和偏癱等并發癥[6-7]。而MRgLITT則能夠較大程度降低該手術的風險，且具有較高的術后無發作率[8-9]，高于開顱手術[10]。目前，HH是我中心利用MRgLITT治療的最常見病理類型。在本組患者中，66.7%患者（10/15）達到術后無發作，Engel Ⅱ級和Engel Ⅲ級各2例，1例為Engel Ⅳ級。術后并發癥主要與下丘腦功能相關，1例體重增加及1例近期記憶下降，體重增加可能與手術中下丘腦功能受損導致內分泌紊亂，從而改變激素水平相關。記憶下降為神經功能缺損的表現，有文獻報道，暫時性的神經缺損與術后消融區域的水腫有關，可隨時間變化逐漸好轉。永久性的神經缺損可能與消融時對病灶周圍腦組織造成的熱損傷相關[11]。
FCD是癲癇外科常見疾病[12]，在本中心納入的11例FCD患者中，有7例術后達到了Engel Ⅰ級緩解，Engel Ⅱ級和Engel Ⅲ級各1例，Engel Ⅳ級2例，其中3例患者出現并發癥，為顱內出血，肌力下降，輕微運動性失語。出血可能是由于置入或移除導管時損傷臨近血管所導致。患者出現的神經缺損癥狀考慮與病灶臨近的功能皮質受影響相關，末次隨訪時以上并發癥均已消失。目前關于MRgLITT治療FCD的臨床研究還很少，期待未來的前瞻性多中心試驗指導候選患者的術式選擇。
腦室旁灰質異位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）是由神經元遷移障礙導致的一種皮質發育畸形，可以導致嚴重的局灶性癲癇[13]。本中心共納入3例PVNH患者，其中1例達到Engel Ⅰ級緩解。目前關于MRgLITT治療該疾病的病例報道還較少見，但考慮到該疾病病灶通常位于較深位置，開顱手術常常難以達到，MRgLITT在該疾病的應用十分有前景[14]。
mTLE是成年人最常見的導致局灶性癲癇發作的病因[15]，發作通常起源于杏仁核海馬體以及臨近的結構。選擇性激光消融杏仁核和海馬是目前國外MRgLITT報道最多的適應癥。但大部分報道中的癲癇無發作率低于開顱手術，最大宗來自11個中心的234例綜述，結果顯示術后一年Engel Ⅰ級預后率為58%[16]，但術后認知功能得到較好保留[17]，故該手術方式較適合不愿接受開顱手術且對認知功能保留有較高要求的患者[10]。本次研究中7例（7/10，70%）患者達到Engel Ⅰ級，癲癇無發作率高于國外文獻報道，但本組病例數少、隨訪時間短，尚需進一步觀察。文獻報道中最常見的術后并發癥為視野缺損（發生率：3%～9%）[10]，可能與術中損傷視束有關。本組患者中2例（20%）出現術后并發癥，1例為腦室積血、1例為短期視物黑朦，術后第3個月隨訪時均消失。
CM由交錯的血管以及血竇組成，約70%的患者可有癲癇發作[18]，原因可能是由于病灶周邊含鐵血黃素沉積，膠質增生以及皮層受刺激所引起[19,20]。在本中心納入的6例CM患者中，僅1例達到Engel Ⅰ級緩解，無發作率低于以往的文獻報道，考慮激光可毀損畸形血管團，但含鐵血黃素不能去除，沉積皮質上仍有致癇性。
胼胝體切開術是減少癲癇發作的姑息性手術，通過將兩側大腦半球分離來防止致癇信號的擴散，而非通過切除致癇灶[21]。常用于治療失張力性發作，跌倒發作及防止其他癲癇類型的擴散[22]。在本中心該手術需要兩根光纖分兩步進行消融，分別離斷胼胝體前部和干部。研究通過MRgLITT行胼胝體切開術后的癲癇發作的降低率接近開顱手術，同時手術中出血更少，術后疼痛輕，并且住院時間更短[23]。在本中心有3例患者接受該手術，平均發作緩解率為68.6%，與既往文獻報道相似，有2例（66%）術后出血，其中1例出現肌力下降。
綜上，目前MRgLITT在神經外科的應用方興未艾，在國內剛剛起步，本研究總結和報道了國內最早MRgLITT治療藥物難治性癲癇的長期預后（術后1年）數據。該術式的療效、安全性和使用經驗更大樣本量及更長期隨訪數據進一步揭示。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
