引用本文： 肖培晨, 王曉榮, 白蓮, 王廣新. 癲癇合并妊娠36例臨床特點分析. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 213-216. doi: 10.7507/2096-0247.202201003 復制
癲癇是神經系統的常見疾病，給患者及其家屬帶來沉重的負擔。癲癇合并妊娠患者的死亡率是健康妊娠女性的10倍[1]。女性癲癇發作的頻率及強度在青春期、妊娠期、絕經期會發生相應的改變。由于目前對癲癇的診療水平不斷提高，越來越多的女性癲癇患者可以正常結婚、生育。本研究對女性癲癇合并妊娠患者的發病年齡、抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）應用情況、癲癇發作頻率變化、妊娠結局、分娩方式、子代喂養方式以及并發癥的發生情況進行分析，以期為癲癇合并妊娠患者的規范化管理提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2012年6月—2021年6月在濟南市中心醫院產科住院分娩的癲癇合并妊娠患者。本研究經濟南市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，且所有患者知情同意。
納入標準：① 女性癲癇患者，年齡在18～40歲，符合2014年國際抗癲癇聯盟發布的癲癇診斷標準[2]，妊娠前已由神經內科確診為癲癇；② 證實合并妊娠，在本院建檔、定期進行產前檢查、終止妊娠或分娩。排除標準：① 有明顯精神行為異常不能配合的患者；② 合并有嚴重心肺及肝腎功能障礙者；③ 妊娠期服用可能影響妊娠結局的其它藥物。
1.2 方法
采集患者的臨床資料，對病歷資料不完善者采用電話隨訪方式進行相關資料補充。臨床資料主要包括以下方面：發病年齡、妊娠年齡、孕周、臨床發作類型、ASMs應用情況、癲癇發作頻率變化、妊娠結局、分娩方式、子代喂養方式以及并發癥的發生情況等。將患者妊娠期癲癇發作頻率與該患者末次月經前40周內癲癇發作頻率相對比，以評估癲癇合并妊娠患者妊娠期發作頻率的變化[3]。
1.3 統計學處理
采用 SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。計量資料若符合正態分布則采用
表示，不符合正態分布時采用中位數（四分位數）表示；計數資料以例數、百分率表示。
2 結果
2.1 一般資料
共納入患者36例，發病年齡1～29歲，平均（14.20±8.27）歲；妊娠年齡23～39歲，平均（29.44±3.90）歲；經產婦16例、初產婦20例。見表1。
表1
36例癲癇合并妊娠患者臨床特點［n，% （
）］
Table1.
Clinical characteristics of 36 epileptics with pregnancy （
or cases, %）
2.2 抗癲癇發作藥物應用及癲癇發作情況
36例患者中局灶性發作13例（36.11%）、全面性發作5例（13.89%）、妊娠期間未發作18例（50.00%）。ASMs單藥治療20例（55.56%）、聯合用藥治療5例（13.88%）、未服用ASMs 11例（30.56%）。見表2。
表2
妊娠期抗癲癇發作藥物使用情況（n，%）
Table2.
The application of ASMs during pregnancy（n, %）
2.3 妊娠期癲癇服藥規律性與發作頻率的變化情況
36例患者中堅持系統服用ASMs者15例（41.67%）、未堅持系統服藥者17例（47.22%）、服藥史不詳者4例（11.11%）。妊娠期癲癇發作頻率增加5例（13.89%）、癲癇發作頻率減少7例（19.44%）、癲癇發作頻率不變24例（66.67%）。
2.4 癲癇合并妊娠患者的妊娠結局、分娩方式及喂養情況
本研究樣本中剖宮產31例（91.18%）、陰道分娩3例（8.82%）；足月產33例（91.67%）、早產1例（2.78%）、流產2例（5.55%），其中1例患者孕早期要求人工流產、1例患者于妊娠中期出現稽留流產后行利凡諾引產。娩出胎兒均未見明顯畸形。喂養方式主要分為奶粉喂養和母乳喂養，共34例娩出胎兒，其中分娩后奶粉喂養4例（11.76%）、母乳喂養30例（88.24%）。見表1。
2.5 妊娠期并發癥的發生情況
36例患者中發生貧血6例（16.67%）、妊娠期高血壓5例（13.89%）、妊娠期糖尿病3例（8.33%）、胎膜早破4例（11.11%）、胎兒生長受限2例（5.56%）、羊水過少2例（5.56%）、胎兒窘迫3例（8.33%）、新生兒窒息3例（8.33%）。
3 討論
作為癲癇患者中的特殊群體，癲癇合并妊娠患者需要受到更多關注。目前從產科的視角進行的相關研究很少，產科醫生往往診治經驗不足。本研究收集36例癲癇合并妊娠患者的資料，從產科的視角對女性癲癇合并妊娠患者的發病年齡、ASMs應用情況、癲癇發作頻率變化、妊娠結局、分娩方式、子代喂養方式以及并發癥的發作情況等方面進行分析。
癲癇合并妊娠患者發生胎盤早剝、早產、流產等不良后果的風險較正常孕婦增加，對孕婦及胎兒的生命健康造成威脅[4]。既往有癲癇病史而妊娠期未經ASMs規律治療的患者，妊娠期癲癇復發的風險較高，更容易出現不良妊娠結局[5]。患有癲癇的孕婦如果在妊娠期間癲癇發作，早產和低出生體重兒的風險很高[6-7]。本研究中堅持系統服藥但妊娠期癲癇發作頻率增加者4例，為難治性癲癇。妊娠期癲癇發作頻率增加的影響因素：① 部分癲癇患者妊娠期需繼續應用ASMs來控制癲癇發作，但因擔心服用ASMs可導致胎兒畸形，而私自停藥、減藥；② 妊娠期孕婦雌激素水平明顯增加，雌激素本身可促進癲癇發作；③ 妊娠期發生一系列生理變化（如水鈉潴留等）可增加孕婦大腦的激惹性，對外界刺激敏感，此時勞累、焦慮抑郁、情緒波動等可引起癲癇頻繁發作；④ 未能根據血藥濃度監測結果調整ASMs劑量。有學者認為對有生育潛力的婦女進行更合理的ASMs選擇，并對懷孕前ASMs治療的優化提供循證咨詢，有助于良好的妊娠結局[8]。測定血藥濃度可以幫助患者進行個體化治療，對患者的規范化管理發揮有益作用[9]。因此，臨床上應加強癲癇合并妊娠患者的孕期心理疏導及宣傳教育，要囑咐其規律服用ASMs，根據血藥濃度監測結果調整藥物以避免不良妊娠結局的發生。
應用大劑量ASMs及多藥物聯合治療的孕婦，其胎兒發生畸形的風險更高[10]。與傳統的ASMs相比，新型ASMs的不良反應和藥物相互作用更少，致畸風險更低[11]。研究認為，胎兒畸形不僅與ASMs有關，也與遺傳和環境因素有關，受多因素的影響[12-14]。ASMs所致的最常見畸形包括先天性心臟病、唇腭裂、泌尿生殖系統缺損、神經管缺損。本研究未發現新生兒出生缺陷及新生兒死亡，一方面可能與本院患者規范產檢及研究樣本量小有關；另一方面也可能與患者及時補充葉酸、維生素K等有關。備孕前及孕早期添加葉酸治療不僅對預防胎兒神經管畸形具有重要的作用，而且能使子代智商升高[15]。因此，鼓勵癲癇合并妊娠患者每天補充適量的葉酸，擬在后續研究中擴大樣本量，觀察癲癇合并妊娠患者生育胎兒的畸形情況。
癲癇合并妊娠患者于產程中癲癇發作的發生率是2%，發生的主要原因是ASMs濃度的水平較低[10]。與未患癲癇的婦女相比，患有癲癇的婦女更常選擇剖宮產術分娩[16]，但癲癇合并妊娠并非剖宮產的絕對指征[17]，還應結合癲癇發作情況及是否同時存在產科手術指征以決定最終分娩方式。本研究中，剖宮產率高達91.18%，分析其原因可能為：① 孕婦及醫生考慮孕婦本身有癲癇病史，擔心在產程中癲癇發作危及母兒的生命健康；② 部分癲癇患者妊娠期間未規律服用ASMs，導致患者在孕期癲癇頻繁發作。因此，在癲癇發作控制好的情況下，患者可考慮陰道試產；若出現胎盤早剝、胎兒窘迫、子癇及妊娠期癲癇頻繁發作等情況，仍建議剖宮產取胎。
大多數ASMs在母乳喂養期間被認為是安全或中度安全的，母乳喂養的嬰兒血液樣本中的抗癲癇藥物濃度顯著低于母親的血液濃度[18]。鑒于母乳喂養的好處，以及有研究表明母親服用ASMs不會產生不良影響，應鼓勵患有癲癇的母親進行母乳喂養，并對嬰兒進行仔細監測[19-20]。若發現新生兒肌張力降低、吸吮困難、嗜睡時，應考慮應用代乳品。本研究樣本中母乳喂養30例，占88.24%，一方面可能與本院對癲癇合并妊娠患者進行母乳喂養宣傳教育及指導有關；另一方面可能與本次研究樣本量少有關。
綜上，癲癇合并妊娠患者系統應用ASMs治療者比例低，癲癇發作控制差，本次研究中約1/3的患者出現頻繁發作，需要臨床醫生平衡藥物治療作用及致畸風險，合理選擇ASMs并根據血藥濃度監測結果及時調整，同時應加強與孕婦及家屬的溝通交流以提高其依從性。本研究中自然分娩率低，在癲癇發作控制好的情況下，可以鼓勵患者陰道試產。另外，本研究樣本量少，后期要繼續擴大樣本量進行深入研究，以期為癲癇合并妊娠患者的規范化管理提供科學的參考依據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是神經系統的常見疾病，給患者及其家屬帶來沉重的負擔。癲癇合并妊娠患者的死亡率是健康妊娠女性的10倍[1]。女性癲癇發作的頻率及強度在青春期、妊娠期、絕經期會發生相應的改變。由于目前對癲癇的診療水平不斷提高，越來越多的女性癲癇患者可以正常結婚、生育。本研究對女性癲癇合并妊娠患者的發病年齡、抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）應用情況、癲癇發作頻率變化、妊娠結局、分娩方式、子代喂養方式以及并發癥的發生情況進行分析，以期為癲癇合并妊娠患者的規范化管理提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2012年6月—2021年6月在濟南市中心醫院產科住院分娩的癲癇合并妊娠患者。本研究經濟南市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，且所有患者知情同意。
納入標準：① 女性癲癇患者，年齡在18～40歲，符合2014年國際抗癲癇聯盟發布的癲癇診斷標準[2]，妊娠前已由神經內科確診為癲癇；② 證實合并妊娠，在本院建檔、定期進行產前檢查、終止妊娠或分娩。排除標準：① 有明顯精神行為異常不能配合的患者；② 合并有嚴重心肺及肝腎功能障礙者；③ 妊娠期服用可能影響妊娠結局的其它藥物。
1.2 方法
采集患者的臨床資料，對病歷資料不完善者采用電話隨訪方式進行相關資料補充。臨床資料主要包括以下方面：發病年齡、妊娠年齡、孕周、臨床發作類型、ASMs應用情況、癲癇發作頻率變化、妊娠結局、分娩方式、子代喂養方式以及并發癥的發生情況等。將患者妊娠期癲癇發作頻率與該患者末次月經前40周內癲癇發作頻率相對比，以評估癲癇合并妊娠患者妊娠期發作頻率的變化[3]。
1.3 統計學處理
采用 SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。計量資料若符合正態分布則采用表示，不符合正態分布時采用中位數（四分位數）表示；計數資料以例數、百分率表示。
2 結果
2.1 一般資料
共納入患者36例，發病年齡1～29歲，平均（14.20±8.27）歲；妊娠年齡23～39歲，平均（29.44±3.90）歲；經產婦16例、初產婦20例。見表1。
表1
36例癲癇合并妊娠患者臨床特點［n，% （）］
Table1.
Clinical characteristics of 36 epileptics with pregnancy （ or cases, %）
2.2 抗癲癇發作藥物應用及癲癇發作情況
36例患者中局灶性發作13例（36.11%）、全面性發作5例（13.89%）、妊娠期間未發作18例（50.00%）。ASMs單藥治療20例（55.56%）、聯合用藥治療5例（13.88%）、未服用ASMs 11例（30.56%）。見表2。
表2
妊娠期抗癲癇發作藥物使用情況（n，%）
Table2.
The application of ASMs during pregnancy（n, %）
2.3 妊娠期癲癇服藥規律性與發作頻率的變化情況
36例患者中堅持系統服用ASMs者15例（41.67%）、未堅持系統服藥者17例（47.22%）、服藥史不詳者4例（11.11%）。妊娠期癲癇發作頻率增加5例（13.89%）、癲癇發作頻率減少7例（19.44%）、癲癇發作頻率不變24例（66.67%）。
2.4 癲癇合并妊娠患者的妊娠結局、分娩方式及喂養情況
本研究樣本中剖宮產31例（91.18%）、陰道分娩3例（8.82%）；足月產33例（91.67%）、早產1例（2.78%）、流產2例（5.55%），其中1例患者孕早期要求人工流產、1例患者于妊娠中期出現稽留流產后行利凡諾引產。娩出胎兒均未見明顯畸形。喂養方式主要分為奶粉喂養和母乳喂養，共34例娩出胎兒，其中分娩后奶粉喂養4例（11.76%）、母乳喂養30例（88.24%）。見表1。
2.5 妊娠期并發癥的發生情況
36例患者中發生貧血6例（16.67%）、妊娠期高血壓5例（13.89%）、妊娠期糖尿病3例（8.33%）、胎膜早破4例（11.11%）、胎兒生長受限2例（5.56%）、羊水過少2例（5.56%）、胎兒窘迫3例（8.33%）、新生兒窒息3例（8.33%）。
3 討論
作為癲癇患者中的特殊群體，癲癇合并妊娠患者需要受到更多關注。目前從產科的視角進行的相關研究很少，產科醫生往往診治經驗不足。本研究收集36例癲癇合并妊娠患者的資料，從產科的視角對女性癲癇合并妊娠患者的發病年齡、ASMs應用情況、癲癇發作頻率變化、妊娠結局、分娩方式、子代喂養方式以及并發癥的發作情況等方面進行分析。
癲癇合并妊娠患者發生胎盤早剝、早產、流產等不良后果的風險較正常孕婦增加，對孕婦及胎兒的生命健康造成威脅[4]。既往有癲癇病史而妊娠期未經ASMs規律治療的患者，妊娠期癲癇復發的風險較高，更容易出現不良妊娠結局[5]。患有癲癇的孕婦如果在妊娠期間癲癇發作，早產和低出生體重兒的風險很高[6-7]。本研究中堅持系統服藥但妊娠期癲癇發作頻率增加者4例，為難治性癲癇。妊娠期癲癇發作頻率增加的影響因素：① 部分癲癇患者妊娠期需繼續應用ASMs來控制癲癇發作，但因擔心服用ASMs可導致胎兒畸形，而私自停藥、減藥；② 妊娠期孕婦雌激素水平明顯增加，雌激素本身可促進癲癇發作；③ 妊娠期發生一系列生理變化（如水鈉潴留等）可增加孕婦大腦的激惹性，對外界刺激敏感，此時勞累、焦慮抑郁、情緒波動等可引起癲癇頻繁發作；④ 未能根據血藥濃度監測結果調整ASMs劑量。有學者認為對有生育潛力的婦女進行更合理的ASMs選擇，并對懷孕前ASMs治療的優化提供循證咨詢，有助于良好的妊娠結局[8]。測定血藥濃度可以幫助患者進行個體化治療，對患者的規范化管理發揮有益作用[9]。因此，臨床上應加強癲癇合并妊娠患者的孕期心理疏導及宣傳教育，要囑咐其規律服用ASMs，根據血藥濃度監測結果調整藥物以避免不良妊娠結局的發生。
應用大劑量ASMs及多藥物聯合治療的孕婦，其胎兒發生畸形的風險更高[10]。與傳統的ASMs相比，新型ASMs的不良反應和藥物相互作用更少，致畸風險更低[11]。研究認為，胎兒畸形不僅與ASMs有關，也與遺傳和環境因素有關，受多因素的影響[12-14]。ASMs所致的最常見畸形包括先天性心臟病、唇腭裂、泌尿生殖系統缺損、神經管缺損。本研究未發現新生兒出生缺陷及新生兒死亡，一方面可能與本院患者規范產檢及研究樣本量小有關；另一方面也可能與患者及時補充葉酸、維生素K等有關。備孕前及孕早期添加葉酸治療不僅對預防胎兒神經管畸形具有重要的作用，而且能使子代智商升高[15]。因此，鼓勵癲癇合并妊娠患者每天補充適量的葉酸，擬在后續研究中擴大樣本量，觀察癲癇合并妊娠患者生育胎兒的畸形情況。
癲癇合并妊娠患者于產程中癲癇發作的發生率是2%，發生的主要原因是ASMs濃度的水平較低[10]。與未患癲癇的婦女相比，患有癲癇的婦女更常選擇剖宮產術分娩[16]，但癲癇合并妊娠并非剖宮產的絕對指征[17]，還應結合癲癇發作情況及是否同時存在產科手術指征以決定最終分娩方式。本研究中，剖宮產率高達91.18%，分析其原因可能為：① 孕婦及醫生考慮孕婦本身有癲癇病史，擔心在產程中癲癇發作危及母兒的生命健康；② 部分癲癇患者妊娠期間未規律服用ASMs，導致患者在孕期癲癇頻繁發作。因此，在癲癇發作控制好的情況下，患者可考慮陰道試產；若出現胎盤早剝、胎兒窘迫、子癇及妊娠期癲癇頻繁發作等情況，仍建議剖宮產取胎。
大多數ASMs在母乳喂養期間被認為是安全或中度安全的，母乳喂養的嬰兒血液樣本中的抗癲癇藥物濃度顯著低于母親的血液濃度[18]。鑒于母乳喂養的好處，以及有研究表明母親服用ASMs不會產生不良影響，應鼓勵患有癲癇的母親進行母乳喂養，并對嬰兒進行仔細監測[19-20]。若發現新生兒肌張力降低、吸吮困難、嗜睡時，應考慮應用代乳品。本研究樣本中母乳喂養30例，占88.24%，一方面可能與本院對癲癇合并妊娠患者進行母乳喂養宣傳教育及指導有關；另一方面可能與本次研究樣本量少有關。
綜上，癲癇合并妊娠患者系統應用ASMs治療者比例低，癲癇發作控制差，本次研究中約1/3的患者出現頻繁發作，需要臨床醫生平衡藥物治療作用及致畸風險，合理選擇ASMs并根據血藥濃度監測結果及時調整，同時應加強與孕婦及家屬的溝通交流以提高其依從性。本研究中自然分娩率低，在癲癇發作控制好的情況下，可以鼓勵患者陰道試產。另外，本研究樣本量少，后期要繼續擴大樣本量進行深入研究，以期為癲癇合并妊娠患者的規范化管理提供科學的參考依據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
