引用本文： 李溪, 王星辰, 王健, 孔慶霞, 楊皓翔, 張彥可. CHD2基因突變導致父女共患癲癇. 癲癇雜志, 2022, 8(1): 86-89. doi: 10.7507/2096-0247.20220020 復制
癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。癲癇病因復雜多樣，遺傳因素是導致癲癇尤其是特發性癲癇的重要原因，現已發現的與癲癇腦病有關的基因有GABRB3、ALG13和CHD2等。現報道一例受遺傳致病性CHD2變異影響的父女。染色體域解旋酶DNA結合蛋白2（CHD2）基因位于15 q26.1，它編碼染色體域解旋酶DNA (CHD)結合蛋白，屬于SNF2相關ATPases超家族。染色體域解旋酶DNA結合蛋白參與基因激活和抑制、DNA重組和修復、細胞周期調節、發育和細胞分化等過程。因此，這些蛋白的失調與各種人類發育障礙有關[1]。CHD2在人類大腦發育和功能中具有獨特的作用，與CHD2突變相關的神經發育障礙包括早發難治性癲癇性腦病、發育遲緩、智力殘疾和自閉癥譜系障礙等[2, 3]。CHD2突變相關癲癇首次報道于2009年1月[4]，隨后的研究確定了CHD2突變或缺失與癲癇之間的關系，到2017年，大量證據表明，導致單倍劑量不足的半合子CHD2突變會引起輕度至重度的神經發育破壞，最常見的結果是在幼年時期出現肌陣攣性癲癇性腦病并發作，可伴有不同程度的認知和生長缺陷，以及近端遺傳基因座破壞的而導致的畸形[5]。此外，就我們所知，癲癇患者中絕大多數致病性CHD2變異為新生，僅一篇文獻報道了CHD2家族遺傳發病現象[6]，阻止了家族內表型變異及相關神經發育障礙潛在遺傳性的研究[2, 3]。
病例介紹 患兒 女 9歲10月齡。系G1P1，足月順產，出生體重2.3 kg，哭聲好，無窒息無青紫，Apgar評分不詳。母乳喂養，身體狀況良好，無食物藥物過敏史，無手術外傷史，無傳染病史，預防接種按計劃進行。該患兒在2016年12月27日首次來我院就診，原因是發熱6 h，抽搐3次。根據患兒母親描述，患兒6天前無明顯誘因出現發熱，體溫最高38.7℃，有寒戰。間斷抽搐3次，表現為意識喪失，肢體抖動，流口水，每次持續約3 min，抽搐后患兒精神良好。給予患兒對乙酰氨基酚退熱治療，無效果，仍反復發熱，但無嘔吐、頭疼和煩躁不安。患兒母親訴患兒曾有發熱抽搐病史，約10次，無發熱時抽搐有5次。
2016年9月在外院診斷為癲癇，并且做了基因檢測，詳情如下：患兒于濟南金域醫學檢驗中心行癲癇相關基因（142個）整體測序，檢測結果：陽性，檢測到符合臨床提示的基因突變。檢測到的基因突變：［命名方式遵從HGVS國際規范］CHD2（NM_001271.3）Exon33：（c.4176_4177del, p.lys1393fs），雜合，致病突變。結果解釋：① 檢測到受檢者攜帶CHD2基因一個雜合致病突變；② CHD2基因如發生致病突變可引起兒童期癲癇腦病，通常以常染色體顯性的方式遺傳，致病突變的攜帶者每次生育子女均有50%的可能為患者。
患兒一直口服丙戊酸鈉和奧卡西平，但控制欠佳。入院后完善輔助檢查：血常規+CRP示：白細胞10.40×109/L，C反應蛋白33 mg/L，中性粒細胞百分比為78.40%， 單核細胞計數0.79×109/L，中性粒細胞計數8.14×109/L，對癥治療發熱好轉后即出院。時隔1個月，患兒又間斷抽搐12 h于2017年1月31日入院。患兒此次發病表現為意識不清，雙眼凝視，口吐泡沫，頭后仰，雙手搐搦，雙下肢強直，無發紺和牙關緊閉，無發熱，在玩耍中突然出現。抽搐5 min后自行緩解，隨即入眠。睡醒后再次抽搐，表現為呼之不應，閉目、吞咽動作，雙手搐搦，按壓穴位后抽搐緩解。約2.5 h后即入院時再次發作，表現為意識不清，雙眼上翻，牙關緊閉，口周發紺，雙手搐搦，水合氯醛灌腸后大約30 s癥狀緩解，隨即入眠。
再次入院后完善視頻腦電圖（VEEG）示：異常腦電圖，癇樣放電，調節調幅欠佳，枕區多量δ波發放（圖1）。之后患兒癲癇發作一直來我院診治，并且癲癇發作時出現了肌張力高與尿失禁的情況。自2016年12月—2018年7月，患兒因癲癇發作共來我院就診6次，希望對癥治療以及找到癲癇病因。入院后完善頭部斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等輔助檢查均提示大腦結構及發育無異常，僅僅有基因檢測提示異常。
圖1
患兒腦電圖示癇樣放電，調節調幅欠佳，枕區多量δ波發放
患兒父親28歲時出現發作性意識喪失，發作無規律性，雙眼上翻，呼之不應，持續數秒緩解。因發作不頻繁未診治。31歲時再次發作，除上述癥狀，伴肢體抽搐，舌咬傷，約7 min左右緩解。23歲時有腦外傷史，傷及右側眉弓附近。入院后完善輔助檢查，腦電圖（EEG）示：癲癇腦電圖示雙側額極、額、額中線陣發同步或非同步出現中幅棘波、棘慢波，有時可波及前顳區（圖2）。基因檢測提示：CHD2 雜合致病突變(c.4176_4177del, p.lys1393fs)，檢測結果與其女兒相同，顱腦MRI平掃及彌散序列+癲癇序列未見明顯異常（圖3）。患兒母親年幼時有抽搐病史，現已痊愈。EEG示：正常腦電圖，基因檢測提示正常。
圖2
患兒父親腦電圖示雙側額極、額、額中線陣發同步或非同步出現中幅棘波、棘慢波，有時可波及前顳區
圖3
患兒父親顱腦MRI平掃及彌散序列+癲癇序列（0.9 mm）提示結果示正常
討論 染色體域解旋酶DNA結合蛋白2（CHD2）是解旋酶相關酶的snf2樣家族成員，是一種染色質重塑器，作為ATP酶催化染色質組裝成周期性核小體陣列[7]。與其他CHD2家族成員相比，只有CHD2致病性變異導致腦受限表型，另外，其他CHD家族成員可能能夠彌補非神經元組織中CHD2的缺失，而CHD2可能只在大腦中起非冗余作用，表明該基因在神經發育中具有獨特的作用[8]。迄今為止，與CHD2突變有關的病例報道中，大多數患者患有發育性和癲癇性腦病（DEE）。DEE是一組早期發作癲癇疾病，其特征是頑固性癲癇發作和與持續發作活動相關的認知衰退或衰退[9]，癲癇發作時間一般在6月齡～4歲之間，經常伴有肌陣攣性發作，并發展為多種難治性發作類型，光敏性經常存在，部分患者可自我誘發癲癇發作[2,8,10]。總的來說，CHD2的致病性變異與多種神經系統疾病有關，但癲癇是最常見的神經特征，并且通常一個突變的等位基因就足以引起疾病。
在本病例中，父女都有癲癇發作且有相同的移碼突變，此外，CHD2基因的移碼突變已經在部分癲癇患者中報道過，并被認為與癲癇腦病有關，因此我們認為該父女的癲癇是由于CHD2突變引起的，該突變以常染色體顯性遺傳的方式傳遞給女兒，并導致其編碼的蛋白質翻譯提前終止，使CHD2功能發生改變，最終導致癲癇的發生。在該父女中發現的CHD2突變有助于擴大基因突變譜和表型譜，并為遺傳咨詢提供證據。
近幾年，下一代DNA測序，特別是對外顯子的測序揭示了多種蛋白與癲癇發病的關系，這里，我們推定一下與CHD2與癲癇發病的相關性。總的來說，CHD2被轉錄因子招募到發育基因中使染色質重塑成允許狀態，這樣靶基因就可以在分化時被轉錄[8]。在抑制性神經元模型中，CHD2的敲除導致參與神經發生、突觸傳遞和神經發育障礙（包括癲癇）的基因表達減少[11]。此外，有研究發現，在小鼠神經元前體細胞中CHD2與REST (RE1-silencing transcription factor)結合（REST是一種轉錄抑制因子，可抑制非神經元細胞中神經元基因的表達，且REST的表達隨著CHD2的減少而減少），該結合阻止了神經元基因的表達；這可能對維持神經元前體細胞增殖狀態尤為重要，這種關聯可能有助于觀察到CHD2基因下調后的神經元過早分化[12]，同時，REST曾被認為與癲癇發生有關。這些結果至少部分的支持CHD2單倍功能不全患者癲癇發作的發展。
在體外，CHD2參與控制γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性神經元的發育。抑制性神經元發育和遷移異常與癲癇發生之間的關系越來越受到重視，許多研究表明，調節抑制性神經元發育或遷移的轉錄因子缺陷會導致小鼠癲癇發作[8]。CHD2敲除導致GABA能抑制分化受損，也會使中間神經元出現電生理缺陷，表現出過度興奮，這表明GABA能中間神經元分化受損已可以被確立為癲癇的致病機制[8]。此外，神經元成熟可以影響干細胞來源的神經元電生理特性啟動[13]。以上可表明抑制性中間神經元分化和遷移受損是癲癇的一個重要病理生理機制，CHD2與癲癇發作之間有重要關系。另外，興奮性神經元的高興奮性也是眾所周知的致病機制，體內CHD2敲除導致VZ/SVZ徑向膠質細胞增殖減少，神經細胞分化早[12]，這與條件Arx耗盡小鼠模型中看到的缺陷相似，最終導致上層神經元數量減少[14]。該結果表明，興奮性細胞發育可能因CHD2和ARX缺失而受損，這兩個基因都與癲癇的早期發作有關。
此前有假設認為興奮性和抑制性突觸輸入之間的不平衡會導致癲癇發作，且CHD2已被證明在小鼠和人類中參與皮質興奮性和抑制性神經元的發育，所以不難看出CHD2基因與癲癇發作之間的有著密切的聯系。
值得注意的是，就我們所知，這是目前為止報道的第二例受常染色體顯性遺傳致病性CHD2變異影響的家族病例。在本病例中，患兒表現為早發性癲癇，腦電圖顯示癇樣放電，調節調幅欠佳，枕區多量δ波發放（圖1），其CHD2突變基因來自于本身就有癲癇發作的父親，其父親的臨床表現較輕，腦電圖示雙側額極、額、額中線陣發同步或非同步出現中幅棘波、棘慢波，有時可波及前顳區（圖2）。父親和女兒都表現出屬于CHD2譜系的神經發育表型，但從發病時間，疾病嚴重程度而言，則表現出異質性。作為少有的有文獻記載的遺傳家族病例，這進一步支持了具有相同變異的個體之間缺乏基因型-表型相關性的觀點[2]。該病例進一步證實了CHD2相關神經發育障礙的潛在遺傳性，也提供了關于相同基因型個體間表型異質性的證據，并有利于在復發風險、外顯率和表達性方面的研究，但由于病例太少，明確的結論還需要進一步研究。通過這個病例，我們建議對癲癇患者進行基因檢測，并對所有CHD2突變的患者的父母進行基因檢測。本病例對癲癇的藥物治療也有啟示作用。從患者身上取一小塊皮膚組織做藥敏試驗，找出治療該患者的最佳藥物，并研究作用機制，再試圖推廣到此類遺傳相關癲癇，為廣大癲癇患者提供更有效的治療。
癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。癲癇病因復雜多樣，遺傳因素是導致癲癇尤其是特發性癲癇的重要原因，現已發現的與癲癇腦病有關的基因有GABRB3、ALG13和CHD2等。現報道一例受遺傳致病性CHD2變異影響的父女。染色體域解旋酶DNA結合蛋白2（CHD2）基因位于15 q26.1，它編碼染色體域解旋酶DNA (CHD)結合蛋白，屬于SNF2相關ATPases超家族。染色體域解旋酶DNA結合蛋白參與基因激活和抑制、DNA重組和修復、細胞周期調節、發育和細胞分化等過程。因此，這些蛋白的失調與各種人類發育障礙有關[1]。CHD2在人類大腦發育和功能中具有獨特的作用，與CHD2突變相關的神經發育障礙包括早發難治性癲癇性腦病、發育遲緩、智力殘疾和自閉癥譜系障礙等[2, 3]。CHD2突變相關癲癇首次報道于2009年1月[4]，隨后的研究確定了CHD2突變或缺失與癲癇之間的關系，到2017年，大量證據表明，導致單倍劑量不足的半合子CHD2突變會引起輕度至重度的神經發育破壞，最常見的結果是在幼年時期出現肌陣攣性癲癇性腦病并發作，可伴有不同程度的認知和生長缺陷，以及近端遺傳基因座破壞的而導致的畸形[5]。此外，就我們所知，癲癇患者中絕大多數致病性CHD2變異為新生，僅一篇文獻報道了CHD2家族遺傳發病現象[6]，阻止了家族內表型變異及相關神經發育障礙潛在遺傳性的研究[2, 3]。
病例介紹 患兒 女 9歲10月齡。系G1P1，足月順產，出生體重2.3 kg，哭聲好，無窒息無青紫，Apgar評分不詳。母乳喂養，身體狀況良好，無食物藥物過敏史，無手術外傷史，無傳染病史，預防接種按計劃進行。該患兒在2016年12月27日首次來我院就診，原因是發熱6 h，抽搐3次。根據患兒母親描述，患兒6天前無明顯誘因出現發熱，體溫最高38.7℃，有寒戰。間斷抽搐3次，表現為意識喪失，肢體抖動，流口水，每次持續約3 min，抽搐后患兒精神良好。給予患兒對乙酰氨基酚退熱治療，無效果，仍反復發熱，但無嘔吐、頭疼和煩躁不安。患兒母親訴患兒曾有發熱抽搐病史，約10次，無發熱時抽搐有5次。
2016年9月在外院診斷為癲癇，并且做了基因檢測，詳情如下：患兒于濟南金域醫學檢驗中心行癲癇相關基因（142個）整體測序，檢測結果：陽性，檢測到符合臨床提示的基因突變。檢測到的基因突變：［命名方式遵從HGVS國際規范］CHD2（NM_001271.3）Exon33：（c.4176_4177del, p.lys1393fs），雜合，致病突變。結果解釋：① 檢測到受檢者攜帶CHD2基因一個雜合致病突變；② CHD2基因如發生致病突變可引起兒童期癲癇腦病，通常以常染色體顯性的方式遺傳，致病突變的攜帶者每次生育子女均有50%的可能為患者。
患兒一直口服丙戊酸鈉和奧卡西平，但控制欠佳。入院后完善輔助檢查：血常規+CRP示：白細胞10.40×109/L，C反應蛋白33 mg/L，中性粒細胞百分比為78.40%， 單核細胞計數0.79×109/L，中性粒細胞計數8.14×109/L，對癥治療發熱好轉后即出院。時隔1個月，患兒又間斷抽搐12 h于2017年1月31日入院。患兒此次發病表現為意識不清，雙眼凝視，口吐泡沫，頭后仰，雙手搐搦，雙下肢強直，無發紺和牙關緊閉，無發熱，在玩耍中突然出現。抽搐5 min后自行緩解，隨即入眠。睡醒后再次抽搐，表現為呼之不應，閉目、吞咽動作，雙手搐搦，按壓穴位后抽搐緩解。約2.5 h后即入院時再次發作，表現為意識不清，雙眼上翻，牙關緊閉，口周發紺，雙手搐搦，水合氯醛灌腸后大約30 s癥狀緩解，隨即入眠。
再次入院后完善視頻腦電圖（VEEG）示：異常腦電圖，癇樣放電，調節調幅欠佳，枕區多量δ波發放（圖1）。之后患兒癲癇發作一直來我院診治，并且癲癇發作時出現了肌張力高與尿失禁的情況。自2016年12月—2018年7月，患兒因癲癇發作共來我院就診6次，希望對癥治療以及找到癲癇病因。入院后完善頭部斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等輔助檢查均提示大腦結構及發育無異常，僅僅有基因檢測提示異常。
圖1
患兒腦電圖示癇樣放電，調節調幅欠佳，枕區多量δ波發放
患兒父親28歲時出現發作性意識喪失，發作無規律性，雙眼上翻，呼之不應，持續數秒緩解。因發作不頻繁未診治。31歲時再次發作，除上述癥狀，伴肢體抽搐，舌咬傷，約7 min左右緩解。23歲時有腦外傷史，傷及右側眉弓附近。入院后完善輔助檢查，腦電圖（EEG）示：癲癇腦電圖示雙側額極、額、額中線陣發同步或非同步出現中幅棘波、棘慢波，有時可波及前顳區（圖2）。基因檢測提示：CHD2 雜合致病突變(c.4176_4177del, p.lys1393fs)，檢測結果與其女兒相同，顱腦MRI平掃及彌散序列+癲癇序列未見明顯異常（圖3）。患兒母親年幼時有抽搐病史，現已痊愈。EEG示：正常腦電圖，基因檢測提示正常。
圖2
患兒父親腦電圖示雙側額極、額、額中線陣發同步或非同步出現中幅棘波、棘慢波，有時可波及前顳區
圖3
患兒父親顱腦MRI平掃及彌散序列+癲癇序列（0.9 mm）提示結果示正常
討論 染色體域解旋酶DNA結合蛋白2（CHD2）是解旋酶相關酶的snf2樣家族成員，是一種染色質重塑器，作為ATP酶催化染色質組裝成周期性核小體陣列[7]。與其他CHD2家族成員相比，只有CHD2致病性變異導致腦受限表型，另外，其他CHD家族成員可能能夠彌補非神經元組織中CHD2的缺失，而CHD2可能只在大腦中起非冗余作用，表明該基因在神經發育中具有獨特的作用[8]。迄今為止，與CHD2突變有關的病例報道中，大多數患者患有發育性和癲癇性腦病（DEE）。DEE是一組早期發作癲癇疾病，其特征是頑固性癲癇發作和與持續發作活動相關的認知衰退或衰退[9]，癲癇發作時間一般在6月齡～4歲之間，經常伴有肌陣攣性發作，并發展為多種難治性發作類型，光敏性經常存在，部分患者可自我誘發癲癇發作[2,8,10]。總的來說，CHD2的致病性變異與多種神經系統疾病有關，但癲癇是最常見的神經特征，并且通常一個突變的等位基因就足以引起疾病。
在本病例中，父女都有癲癇發作且有相同的移碼突變，此外，CHD2基因的移碼突變已經在部分癲癇患者中報道過，并被認為與癲癇腦病有關，因此我們認為該父女的癲癇是由于CHD2突變引起的，該突變以常染色體顯性遺傳的方式傳遞給女兒，并導致其編碼的蛋白質翻譯提前終止，使CHD2功能發生改變，最終導致癲癇的發生。在該父女中發現的CHD2突變有助于擴大基因突變譜和表型譜，并為遺傳咨詢提供證據。
近幾年，下一代DNA測序，特別是對外顯子的測序揭示了多種蛋白與癲癇發病的關系，這里，我們推定一下與CHD2與癲癇發病的相關性。總的來說，CHD2被轉錄因子招募到發育基因中使染色質重塑成允許狀態，這樣靶基因就可以在分化時被轉錄[8]。在抑制性神經元模型中，CHD2的敲除導致參與神經發生、突觸傳遞和神經發育障礙（包括癲癇）的基因表達減少[11]。此外，有研究發現，在小鼠神經元前體細胞中CHD2與REST (RE1-silencing transcription factor)結合（REST是一種轉錄抑制因子，可抑制非神經元細胞中神經元基因的表達，且REST的表達隨著CHD2的減少而減少），該結合阻止了神經元基因的表達；這可能對維持神經元前體細胞增殖狀態尤為重要，這種關聯可能有助于觀察到CHD2基因下調后的神經元過早分化[12]，同時，REST曾被認為與癲癇發生有關。這些結果至少部分的支持CHD2單倍功能不全患者癲癇發作的發展。
在體外，CHD2參與控制γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性神經元的發育。抑制性神經元發育和遷移異常與癲癇發生之間的關系越來越受到重視，許多研究表明，調節抑制性神經元發育或遷移的轉錄因子缺陷會導致小鼠癲癇發作[8]。CHD2敲除導致GABA能抑制分化受損，也會使中間神經元出現電生理缺陷，表現出過度興奮，這表明GABA能中間神經元分化受損已可以被確立為癲癇的致病機制[8]。此外，神經元成熟可以影響干細胞來源的神經元電生理特性啟動[13]。以上可表明抑制性中間神經元分化和遷移受損是癲癇的一個重要病理生理機制，CHD2與癲癇發作之間有重要關系。另外，興奮性神經元的高興奮性也是眾所周知的致病機制，體內CHD2敲除導致VZ/SVZ徑向膠質細胞增殖減少，神經細胞分化早[12]，這與條件Arx耗盡小鼠模型中看到的缺陷相似，最終導致上層神經元數量減少[14]。該結果表明，興奮性細胞發育可能因CHD2和ARX缺失而受損，這兩個基因都與癲癇的早期發作有關。
此前有假設認為興奮性和抑制性突觸輸入之間的不平衡會導致癲癇發作，且CHD2已被證明在小鼠和人類中參與皮質興奮性和抑制性神經元的發育，所以不難看出CHD2基因與癲癇發作之間的有著密切的聯系。
值得注意的是，就我們所知，這是目前為止報道的第二例受常染色體顯性遺傳致病性CHD2變異影響的家族病例。在本病例中，患兒表現為早發性癲癇，腦電圖顯示癇樣放電，調節調幅欠佳，枕區多量δ波發放（圖1），其CHD2突變基因來自于本身就有癲癇發作的父親，其父親的臨床表現較輕，腦電圖示雙側額極、額、額中線陣發同步或非同步出現中幅棘波、棘慢波，有時可波及前顳區（圖2）。父親和女兒都表現出屬于CHD2譜系的神經發育表型，但從發病時間，疾病嚴重程度而言，則表現出異質性。作為少有的有文獻記載的遺傳家族病例，這進一步支持了具有相同變異的個體之間缺乏基因型-表型相關性的觀點[2]。該病例進一步證實了CHD2相關神經發育障礙的潛在遺傳性，也提供了關于相同基因型個體間表型異質性的證據，并有利于在復發風險、外顯率和表達性方面的研究，但由于病例太少，明確的結論還需要進一步研究。通過這個病例，我們建議對癲癇患者進行基因檢測，并對所有CHD2突變的患者的父母進行基因檢測。本病例對癲癇的藥物治療也有啟示作用。從患者身上取一小塊皮膚組織做藥敏試驗，找出治療該患者的最佳藥物，并研究作用機制，再試圖推廣到此類遺傳相關癲癇，為廣大癲癇患者提供更有效的治療。
