引用本文： 韓清梅, 陶德雙, 周靜宜, 王菊莉. ARID1B基因導致Coffin-Siris綜合征伴癲癇一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2022, 8(1): 90-93. doi: 10.7507/2096-0247.20220021 復制
Coffin-Siris 綜合征（Coffin-Siris syndrome，CSS）是一種與BAF亞基編碼基因突變有關的罕見的遺傳性疾病，典型特征是第五手指/腳趾指甲或遠節指/趾骨發育不全，不同程度的發育遲緩或認知障礙，特殊的面部特征，肌張力低下，非典型區域的毛發過多，稀疏的頭發[1]。CSS較為罕見，1970年首次報道[2]。目前關于CSS檢測發現致病性變異的基因，有ARID1A、ARID1B、DPF2、SMARCC2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1或 SOX11。在國外的一些個例報道中發現，部分CSS患者出現過癲癇發作。現回顧分析一例通過臨床及基因檢測確診由ARID1B基因突變導致的CSS并發癲癇的患者的臨床特點、基因變異特征及癲癇癥狀，并進行相關文獻復習。
臨床介紹 患者 女，17歲。因“間斷抽搐20天余”就診于佳木斯市中心醫院癲癇科。于1年前睡眠中出現首次抽搐，表現為發聲，吐沫，尿失禁，無其他表現，持續1 min左右自行緩解，緩解后繼續入睡，且對之前發生的事無記憶。隨后于2021年1月5日再次出現抽搐，清醒時發作，表現為突然倒地，雙手握拳，口周發紺、吐沫，雙眼發直，意識喪失，呼之不應，持續2～3 min后自行緩解，事后對之前事情無記憶。間斷抽搐20天余，發作無規律，一周一次，為進一步治療就診。查體：特殊面容（圖1）（毛發較多，嘴寬唇厚，上下唇外翻，寬鼻梁，寬鼻尖，厚眉毛，遠節指/趾骨發育不全）；智力障礙；心、肺、腹未見異常；雙側骶骨發育不良，右側骶骨曾骨折。生化檢測：低密度脂蛋白膽固醇輕度升高（3.74 mmol/L，0～3.37 mmol/L）。血常規、尿有機酸、氨基酸及酰基肉堿無明顯異常。頭部磁共振成像（MRI）平掃未見明顯異常（大枕大池）（圖2）。復查視頻腦電圖（VEEG）示：異常青少年腦電圖。間歇期：多灶性棘慢波連續或散在發放，左顳、雙枕區著（圖3a）；廣泛性棘慢波、多棘慢波短陣暴發（圖3b）。診斷為癲癇，給予口服左乙拉西坦抗癲癇發作治療，癲癇發作控制情況較好。
圖1
ARID1B基因突變患者特殊面容圖
a～h為該病患者特殊面容（毛發較多，嘴寬唇厚，上下唇外翻，寬鼻梁，寬鼻尖，厚眉毛，遠節指/趾骨發育不全）
圖2
ARID1B基因突變患者頭部核磁共振成像
圖3
ARID1B基因突變患者腦電圖
患者系G1P1，足月剖宮產，出生體質量3kg，出生后有嘔吐及口周發紺， Apgar評分不詳。生后6個月，患者因翻身不佳至佳木斯大學附屬第三醫院就診，診斷為發育遲緩，肌張力低下，智力障礙。給予康復訓練。父母非近親婚配，身體健康，否認遺傳病家族史。
患者因不明原因癲癇伴有面容異常、智力障礙，高度懷疑遺傳性疾病，經醫院倫理委員會批準及家長知情同意后，提取患者及父母外周血DNA，對患者進行全外顯子檢測，對與臨床癥狀高度相關的變異位點，對患者及父母進行Sanger驗證。結果顯示，患者ARID1B基因新發雜合無義變異（染色體位置：chr6：157100429），變異基因為NM_001374828.1:c.1615C>T（p.Gln539Ter）（圖4），提示為CSS 1型（CSS，CSS1，［MIM：135900］）。經驗證，父母雙方該位點均無異常，該變異為新發變異。根據ClinGen SVI SOP和ACMG/AMP指南，提示ARID1B基因上NM_001374828.1:c.1615C>T（p.Gln539Ter）為致病性變異（P=PVS1+PM2_Supporting+PM6）。
圖4
患者ARID1B基因新發雜合無義突變
討論 ARID1B是哺乳動物BRG1/BRM相關因子(BAF)染色質重塑復合體的一個亞單位[3]，而BAF與PBAF組成SWI/SNF復合物。SWI/SNF復合物是通過依賴ATP的方式激活核小體，建立一個開放的染色質結構，從而提高DNA的可及性，進一步促進DNA轉錄、復制和修復[4]。它作為染色質結構和DNA轉錄的主要調控因子，以時間和組織特異性的方式來調控細胞周期進程和細胞的分化[4]。ARID1B作為SWI/SNF復合物中的一個亞單位，它位于6q25.3，含20個外顯子，產生一個全長9648bp的轉錄體，編碼出含2249個氨基酸的富含A-T結構域的蛋白質1B（AT-rich-interactive-domain-containing protein 1B，ARID1B）[1,3]。因此，推測本例患者ARID1B基因新發的雜合無義突變，其致病機制可能是突變后導致ARID1B單倍劑量不足，從而使ARID1B基因編碼蛋白功能喪失，進一步導致CSS[5]。然而，迄今為止具體機制尚未明確。目前發現，ARID1B基因的致病突變分布在整個蛋白質中，而不局限于某個特定的區域[4]。并且在國內外一些個例報道中發現有無義突變，錯義突變，基因內堿基對缺失/插入等。Samantha等[1]通過收集個例報道的數據統計發現，在CSS患者已知的相關基因中ARID1B基因突變率最高為37%。 然而，關于ARID1B基因高突變的原因目前仍未可知，但與其相關的可能性有以下幾種假說[4]：① 與其他重要的發育基因相比，它的突變率可能更高；② 與其他重要的發育基因相比，ARID1B基因上的突變可能與相對較高的存活率有關；③ ARID1B基因上的突變可能會使精子產生正向的選擇性偏倚；④ 與SMARC基因家族相比，ARID1B基因突變機制的限制性更小。
CSS是在1970年由 Coffin和Siris首次報道的[2]。目前為止，國內外已經報道200余例CSS病例，由此可見該疾病較為罕見。與此同時，迄今為止，對CSS還未有公認的診斷標準，僅有幾個有助于確診的關鍵性特征[1]：① 第五手指/腳趾指甲或遠節指/趾骨發育不全。（通常，臨床診斷為CSS個體要么發育不全，要么遠節指骨發育不全，要么指甲的缺失，通常累及第五指，但其他手指也可能受到影響；腳趾也可能受影響，甚至可能涉及多個腳趾）；② 不同程度的發育遲緩或認知障礙；③ 特殊面容：典型的特征表現為嘴寬唇厚，上下唇外翻，寬鼻梁，寬鼻尖，厚眉毛，長眼睫毛；④ 源于中樞導致的肌張力低下；⑤ 多毛癥：非典型區域毛發生長（如：背部）或在手臂/臉部毛發過度生長；⑥ 稀疏的頭發：尤其是在嬰兒期的顳部區域。本例患者的臨床特征與已報道病例基本相符，表現為典型的特殊面容（毛發較多、嘴寬唇厚、上下唇外翻、寬鼻梁、寬鼻尖、厚眉毛、遠節指/趾骨發育不全）；智力低下；雙側骶骨發育不良。除了這些典型特征之外，研究CSS患者頭部MRI發現部分存在胼胝體發育不全或缺如、髓鞘形成延遲或其他白質改變，空洞腦，大枕大池（大型小腦延髓池），Virchow-Robin 空間擴大等[6,7]。在本例患者的頭部MRI中觀察到存在大枕大池。同時，本例患者未發現心臟、胃腸等先天性異常疾病，因為，據統計已報道的CSS患者可能有先天性異常疾病，如心臟、胃腸、泌尿生殖系統和/或中樞神經系統畸形等。Takenouchi等[8]報道了一例關于ARID1B突變導致CSS，該患兒患有巨結腸疾病。
目前關于CSS檢測發現致病性變異的基因，有ARID1A、ARID1B、DPF2、SMARCC2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1或 SOX11, 其中部分個例基因變異為ARID2, SMARCA2或PHF6。這些個例的表型與ARID2-Intellectual disability（ARID2-ID）, Nicolaides-Baraitser syndrome 或 Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome相似或一致。這些疾病的臨床表現僅有微小的差別，因此確診及鑒別診斷十分困難。除了CSS自身確診和與其他疾病之間的鑒別診斷困難以外，ARID1B基因突變導致的相關疾病似乎還包含著一個譜系。Hoyer等[7]對887例智力障礙（Intellectual disability ，ID）不明的患者進行基因檢測，發現ARID1B基因突變導致的占0.9%。ID是臨床上兒童致殘率較高的一種疾病， ARID1B基因變異患者可能出現不同程度的ID，并且ARID1B導致的CSS與ID之間的表型不同。但實際上ARID1B-CSS和ARID1B-ID兩者之間僅微小差別[6]。與ARID1B-ID患者相比，ARID1B-CSS患者更容易表現出與CSS相關的特征，包括濃密的眉毛，長睫毛，厚鼻翼，長/寬人中，小指甲、第五遠節指/趾骨發育不全或缺如以及多毛[6]。
CSS患者出生前的產前檢查通常不明顯，生長速度在正常范圍內，僅少數出現先天性異常會被注意到[1]，如心臟或中樞神經系統異常、宮內生長緩慢等。本例患者曾因出生后發育遲緩被家長重視，但未考慮CSS，直到癲癇發作來我院就診，因不明原因癲癇伴有面容異常、智力低下，高度懷疑遺傳性疾病，對患者進行全外顯子檢測。結果顯示， ARID1B基因新發雜合無義變異，提示為CSS。CSS患者出生后會因為發育遲緩等其他癥狀被注意到，如嬰兒期出現喂養問題、肌張力低下、癲癇、智力障礙和視聽障礙等。與此同時，Samantha等[1]研究發現，2/3的患者出現中度的進食問題，1/3的患者出現胼胝體發育不全，1/3的患者出現癲癇發作。由此可見，CSS患者存在并發癲癇的可能性，且癲癇發作的風險較高。
一項關于CSS患者并發癲癇的個例報道[9]，其中2例為ARID1B基因突變的女孩，1例為SMARCB1基因突變的男孩，他們平均首次發作的年齡在5.5歲左右。EEG記錄了顳區、頂葉區、枕葉區有單側，偶有雙側的陣發性活動。而MRI結果顯示，僅一人出現大腦畸形，其余未見明顯異常。在另一項研究中發現，143例ARID1B基因突變的患者中27.5%出現癲癇發作，且主要是強直陣攣型，其中5.6%顯示腦電圖異常。這些癲癇患者首次癲癇發作的年齡為0～14歲，所有患者在接受抗癲癇藥物治療后效果良好[6]。由此可知，CSS患者的MRI結果未見異常不代表沒有癲癇發作的可能性，并且癲癇發作的年齡沒有明確的范圍，有些在出生后便可能發作，有些甚至要到青春期中期才發作。然而，目前對于CSS患者癲癇發作的機制尚未闡明。
查閱相關文獻發現，癲癇發作可能與ARID1B基因突變有關。Ka等[10]研究發現ARID1B在大腦發育過程中對皮質和海馬錐體神經元的樹突生長和樹突棘發育起重要作用。與此同時，根據樹突形態數據表明ARID1B對于興奮性突觸的發育是必要的[10]。Jung等[11]在ARID1B雜合小鼠中研究發現，由于ARID1B單倍劑量不足抑制神經節隆起前體細胞增殖同時促進神經節隆起前體細胞凋亡進而導致GABA能中間神經元數量顯著減少。除此之外，ARID1B雜合缺失還可導致微型抑制性突觸后電流(miniature Inhibitory Postsynaptic Currents，mIPSC)頻率異常，其特征是抑制性突觸間隙寬度增加[10,11]。抑制性突觸間隙寬度增加，導致抑制性信號突觸傳遞功能降低。因此，我們推測神經元興奮/抑制平衡在突觸水平受到調節，抑制性突觸數量和抑制性神經沖動傳導速度的降低導致平衡破壞，增加了癲癇發作的風險。ARID1B突變導致整個大腦區域相關表達廣泛改變。Celen等[12]報道了在ARID1B雜合小鼠中，谷氨酸受體信號通路相關基因的顯著表達變化。谷氨酸（Glu)作為中樞神經系統中一種最重要的興奮性神經遞質，其作用是通過興奮性谷氨酸受體而實現的。因此我們猜測谷氨酸受體信號通路的相關基因表達改變，可能是導致癲癇發作的原因之一。
但CSS患者癲癇發作不一定均與ARID1B基因突變有關，Kosho等[13]研究報道，13例SMARCB1基因突變的患者均有中樞神經系統異常，其中80%出現癲癇發作。除此之外，部分ARID1A、SMARCA4、SMARCE1基因突變的患者也出現過癲癇發作[13,14]。由此可見，基因變異引起的CSS均有可能并發癲癇。其機制目前尚未明確，猜測可能與SWI/SNF基因有關。ARID1A、ARID1B、DPF2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1、SMARCC2這些基因均是SWI/SNF復合物上的編碼基因[15]。
本例患者ARID1B基因新發雜合無義突變導致CSS并發癲癇，現口服左乙拉西坦治療控制良好。該患者有輕度智力障礙， ARID1B基因突變可能導致不同程度的智力障礙，癲癇頻繁發作可能加重對智力受損的影響。此外，在已報道的CSS患兒中，有死于呼吸道感染并發癥、癲癇[16]。雖然這樣的病例不常見，但存在一定的風險，因此控制癲癇發作有助于改善患者的預后情況。
Coffin-Siris 綜合征（Coffin-Siris syndrome，CSS）是一種與BAF亞基編碼基因突變有關的罕見的遺傳性疾病，典型特征是第五手指/腳趾指甲或遠節指/趾骨發育不全，不同程度的發育遲緩或認知障礙，特殊的面部特征，肌張力低下，非典型區域的毛發過多，稀疏的頭發[1]。CSS較為罕見，1970年首次報道[2]。目前關于CSS檢測發現致病性變異的基因，有ARID1A、ARID1B、DPF2、SMARCC2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1或 SOX11。在國外的一些個例報道中發現，部分CSS患者出現過癲癇發作。現回顧分析一例通過臨床及基因檢測確診由ARID1B基因突變導致的CSS并發癲癇的患者的臨床特點、基因變異特征及癲癇癥狀，并進行相關文獻復習。
臨床介紹 患者 女，17歲。因“間斷抽搐20天余”就診于佳木斯市中心醫院癲癇科。于1年前睡眠中出現首次抽搐，表現為發聲，吐沫，尿失禁，無其他表現，持續1 min左右自行緩解，緩解后繼續入睡，且對之前發生的事無記憶。隨后于2021年1月5日再次出現抽搐，清醒時發作，表現為突然倒地，雙手握拳，口周發紺、吐沫，雙眼發直，意識喪失，呼之不應，持續2～3 min后自行緩解，事后對之前事情無記憶。間斷抽搐20天余，發作無規律，一周一次，為進一步治療就診。查體：特殊面容（圖1）（毛發較多，嘴寬唇厚，上下唇外翻，寬鼻梁，寬鼻尖，厚眉毛，遠節指/趾骨發育不全）；智力障礙；心、肺、腹未見異常；雙側骶骨發育不良，右側骶骨曾骨折。生化檢測：低密度脂蛋白膽固醇輕度升高（3.74 mmol/L，0～3.37 mmol/L）。血常規、尿有機酸、氨基酸及酰基肉堿無明顯異常。頭部磁共振成像（MRI）平掃未見明顯異常（大枕大池）（圖2）。復查視頻腦電圖（VEEG）示：異常青少年腦電圖。間歇期：多灶性棘慢波連續或散在發放，左顳、雙枕區著（圖3a）；廣泛性棘慢波、多棘慢波短陣暴發（圖3b）。診斷為癲癇，給予口服左乙拉西坦抗癲癇發作治療，癲癇發作控制情況較好。
圖1
ARID1B基因突變患者特殊面容圖
a～h為該病患者特殊面容（毛發較多，嘴寬唇厚，上下唇外翻，寬鼻梁，寬鼻尖，厚眉毛，遠節指/趾骨發育不全）
圖2
ARID1B基因突變患者頭部核磁共振成像
圖3
ARID1B基因突變患者腦電圖
患者系G1P1，足月剖宮產，出生體質量3kg，出生后有嘔吐及口周發紺， Apgar評分不詳。生后6個月，患者因翻身不佳至佳木斯大學附屬第三醫院就診，診斷為發育遲緩，肌張力低下，智力障礙。給予康復訓練。父母非近親婚配，身體健康，否認遺傳病家族史。
患者因不明原因癲癇伴有面容異常、智力障礙，高度懷疑遺傳性疾病，經醫院倫理委員會批準及家長知情同意后，提取患者及父母外周血DNA，對患者進行全外顯子檢測，對與臨床癥狀高度相關的變異位點，對患者及父母進行Sanger驗證。結果顯示，患者ARID1B基因新發雜合無義變異（染色體位置：chr6：157100429），變異基因為NM_001374828.1:c.1615C>T（p.Gln539Ter）（圖4），提示為CSS 1型（CSS，CSS1，［MIM：135900］）。經驗證，父母雙方該位點均無異常，該變異為新發變異。根據ClinGen SVI SOP和ACMG/AMP指南，提示ARID1B基因上NM_001374828.1:c.1615C>T（p.Gln539Ter）為致病性變異（P=PVS1+PM2_Supporting+PM6）。
圖4
患者ARID1B基因新發雜合無義突變
討論 ARID1B是哺乳動物BRG1/BRM相關因子(BAF)染色質重塑復合體的一個亞單位[3]，而BAF與PBAF組成SWI/SNF復合物。SWI/SNF復合物是通過依賴ATP的方式激活核小體，建立一個開放的染色質結構，從而提高DNA的可及性，進一步促進DNA轉錄、復制和修復[4]。它作為染色質結構和DNA轉錄的主要調控因子，以時間和組織特異性的方式來調控細胞周期進程和細胞的分化[4]。ARID1B作為SWI/SNF復合物中的一個亞單位，它位于6q25.3，含20個外顯子，產生一個全長9648bp的轉錄體，編碼出含2249個氨基酸的富含A-T結構域的蛋白質1B（AT-rich-interactive-domain-containing protein 1B，ARID1B）[1,3]。因此，推測本例患者ARID1B基因新發的雜合無義突變，其致病機制可能是突變后導致ARID1B單倍劑量不足，從而使ARID1B基因編碼蛋白功能喪失，進一步導致CSS[5]。然而，迄今為止具體機制尚未明確。目前發現，ARID1B基因的致病突變分布在整個蛋白質中，而不局限于某個特定的區域[4]。并且在國內外一些個例報道中發現有無義突變，錯義突變，基因內堿基對缺失/插入等。Samantha等[1]通過收集個例報道的數據統計發現，在CSS患者已知的相關基因中ARID1B基因突變率最高為37%。 然而，關于ARID1B基因高突變的原因目前仍未可知，但與其相關的可能性有以下幾種假說[4]：① 與其他重要的發育基因相比，它的突變率可能更高；② 與其他重要的發育基因相比，ARID1B基因上的突變可能與相對較高的存活率有關；③ ARID1B基因上的突變可能會使精子產生正向的選擇性偏倚；④ 與SMARC基因家族相比，ARID1B基因突變機制的限制性更小。
CSS是在1970年由 Coffin和Siris首次報道的[2]。目前為止，國內外已經報道200余例CSS病例，由此可見該疾病較為罕見。與此同時，迄今為止，對CSS還未有公認的診斷標準，僅有幾個有助于確診的關鍵性特征[1]：① 第五手指/腳趾指甲或遠節指/趾骨發育不全。（通常，臨床診斷為CSS個體要么發育不全，要么遠節指骨發育不全，要么指甲的缺失，通常累及第五指，但其他手指也可能受到影響；腳趾也可能受影響，甚至可能涉及多個腳趾）；② 不同程度的發育遲緩或認知障礙；③ 特殊面容：典型的特征表現為嘴寬唇厚，上下唇外翻，寬鼻梁，寬鼻尖，厚眉毛，長眼睫毛；④ 源于中樞導致的肌張力低下；⑤ 多毛癥：非典型區域毛發生長（如：背部）或在手臂/臉部毛發過度生長；⑥ 稀疏的頭發：尤其是在嬰兒期的顳部區域。本例患者的臨床特征與已報道病例基本相符，表現為典型的特殊面容（毛發較多、嘴寬唇厚、上下唇外翻、寬鼻梁、寬鼻尖、厚眉毛、遠節指/趾骨發育不全）；智力低下；雙側骶骨發育不良。除了這些典型特征之外，研究CSS患者頭部MRI發現部分存在胼胝體發育不全或缺如、髓鞘形成延遲或其他白質改變，空洞腦，大枕大池（大型小腦延髓池），Virchow-Robin 空間擴大等[6,7]。在本例患者的頭部MRI中觀察到存在大枕大池。同時，本例患者未發現心臟、胃腸等先天性異常疾病，因為，據統計已報道的CSS患者可能有先天性異常疾病，如心臟、胃腸、泌尿生殖系統和/或中樞神經系統畸形等。Takenouchi等[8]報道了一例關于ARID1B突變導致CSS，該患兒患有巨結腸疾病。
目前關于CSS檢測發現致病性變異的基因，有ARID1A、ARID1B、DPF2、SMARCC2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1或 SOX11, 其中部分個例基因變異為ARID2, SMARCA2或PHF6。這些個例的表型與ARID2-Intellectual disability（ARID2-ID）, Nicolaides-Baraitser syndrome 或 Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome相似或一致。這些疾病的臨床表現僅有微小的差別，因此確診及鑒別診斷十分困難。除了CSS自身確診和與其他疾病之間的鑒別診斷困難以外，ARID1B基因突變導致的相關疾病似乎還包含著一個譜系。Hoyer等[7]對887例智力障礙（Intellectual disability ，ID）不明的患者進行基因檢測，發現ARID1B基因突變導致的占0.9%。ID是臨床上兒童致殘率較高的一種疾病， ARID1B基因變異患者可能出現不同程度的ID，并且ARID1B導致的CSS與ID之間的表型不同。但實際上ARID1B-CSS和ARID1B-ID兩者之間僅微小差別[6]。與ARID1B-ID患者相比，ARID1B-CSS患者更容易表現出與CSS相關的特征，包括濃密的眉毛，長睫毛，厚鼻翼，長/寬人中，小指甲、第五遠節指/趾骨發育不全或缺如以及多毛[6]。
CSS患者出生前的產前檢查通常不明顯，生長速度在正常范圍內，僅少數出現先天性異常會被注意到[1]，如心臟或中樞神經系統異常、宮內生長緩慢等。本例患者曾因出生后發育遲緩被家長重視，但未考慮CSS，直到癲癇發作來我院就診，因不明原因癲癇伴有面容異常、智力低下，高度懷疑遺傳性疾病，對患者進行全外顯子檢測。結果顯示， ARID1B基因新發雜合無義變異，提示為CSS。CSS患者出生后會因為發育遲緩等其他癥狀被注意到，如嬰兒期出現喂養問題、肌張力低下、癲癇、智力障礙和視聽障礙等。與此同時，Samantha等[1]研究發現，2/3的患者出現中度的進食問題，1/3的患者出現胼胝體發育不全，1/3的患者出現癲癇發作。由此可見，CSS患者存在并發癲癇的可能性，且癲癇發作的風險較高。
一項關于CSS患者并發癲癇的個例報道[9]，其中2例為ARID1B基因突變的女孩，1例為SMARCB1基因突變的男孩，他們平均首次發作的年齡在5.5歲左右。EEG記錄了顳區、頂葉區、枕葉區有單側，偶有雙側的陣發性活動。而MRI結果顯示，僅一人出現大腦畸形，其余未見明顯異常。在另一項研究中發現，143例ARID1B基因突變的患者中27.5%出現癲癇發作，且主要是強直陣攣型，其中5.6%顯示腦電圖異常。這些癲癇患者首次癲癇發作的年齡為0～14歲，所有患者在接受抗癲癇藥物治療后效果良好[6]。由此可知，CSS患者的MRI結果未見異常不代表沒有癲癇發作的可能性，并且癲癇發作的年齡沒有明確的范圍，有些在出生后便可能發作，有些甚至要到青春期中期才發作。然而，目前對于CSS患者癲癇發作的機制尚未闡明。
查閱相關文獻發現，癲癇發作可能與ARID1B基因突變有關。Ka等[10]研究發現ARID1B在大腦發育過程中對皮質和海馬錐體神經元的樹突生長和樹突棘發育起重要作用。與此同時，根據樹突形態數據表明ARID1B對于興奮性突觸的發育是必要的[10]。Jung等[11]在ARID1B雜合小鼠中研究發現，由于ARID1B單倍劑量不足抑制神經節隆起前體細胞增殖同時促進神經節隆起前體細胞凋亡進而導致GABA能中間神經元數量顯著減少。除此之外，ARID1B雜合缺失還可導致微型抑制性突觸后電流(miniature Inhibitory Postsynaptic Currents，mIPSC)頻率異常，其特征是抑制性突觸間隙寬度增加[10,11]。抑制性突觸間隙寬度增加，導致抑制性信號突觸傳遞功能降低。因此，我們推測神經元興奮/抑制平衡在突觸水平受到調節，抑制性突觸數量和抑制性神經沖動傳導速度的降低導致平衡破壞，增加了癲癇發作的風險。ARID1B突變導致整個大腦區域相關表達廣泛改變。Celen等[12]報道了在ARID1B雜合小鼠中，谷氨酸受體信號通路相關基因的顯著表達變化。谷氨酸（Glu)作為中樞神經系統中一種最重要的興奮性神經遞質，其作用是通過興奮性谷氨酸受體而實現的。因此我們猜測谷氨酸受體信號通路的相關基因表達改變，可能是導致癲癇發作的原因之一。
但CSS患者癲癇發作不一定均與ARID1B基因突變有關，Kosho等[13]研究報道，13例SMARCB1基因突變的患者均有中樞神經系統異常，其中80%出現癲癇發作。除此之外，部分ARID1A、SMARCA4、SMARCE1基因突變的患者也出現過癲癇發作[13,14]。由此可見，基因變異引起的CSS均有可能并發癲癇。其機制目前尚未明確，猜測可能與SWI/SNF基因有關。ARID1A、ARID1B、DPF2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1、SMARCC2這些基因均是SWI/SNF復合物上的編碼基因[15]。
本例患者ARID1B基因新發雜合無義突變導致CSS并發癲癇，現口服左乙拉西坦治療控制良好。該患者有輕度智力障礙， ARID1B基因突變可能導致不同程度的智力障礙，癲癇頻繁發作可能加重對智力受損的影響。此外，在已報道的CSS患兒中，有死于呼吸道感染并發癥、癲癇[16]。雖然這樣的病例不常見，但存在一定的風險，因此控制癲癇發作有助于改善患者的預后情況。
