引用本文： 石靜榆, 李建偉. HCN1基因新發突變所致癲癇一例并文獻復習. 癲癇雜志, 2022, 8(1): 52-56. doi: 10.7507/2096-0247.20220013 復制
癲癇是小兒神經系統的常見疾病，主要是由大腦皮層的神經元同步化異常放電所致，是一種慢性疾病，可影響患兒的生長發育與智力、社交能力等發展。在發生癲癇持續狀態時，若不能得到及時救治，可威脅患兒生命安全，給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前，癲癇病因及發病機制尚未完全明確，多認為是神經元和(或)神經環路的興奮性—抑制性系統的失衡導致了癲癇的發生及發展，其中又涉及了離子通道的異常、中樞神經系統神經遞質及其對應受體的改變、神經元的炎癥及軸突和樹突的重塑等眾多因素[1]。其中，超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道型(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN)是一種電壓依賴性的門控離子通道，具有控制神經元自發放電的關鍵作用，因此與神經元的興奮性密切相關。本文報道我院收治一例因HCN1基因新發突變致患兒癲癇的病例特點，同時對國內外關于HCN1基因突變致癲癇的相關文獻進行復習，以提高臨床醫師對該基因致病特點的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患兒 男，7月齡。因“半天內抽搐5次”于2020年5月經外院轉入我院PICU。患兒系足月剖宮產出生，出生體重3 kg，無窒息或產傷史，新生兒期健康狀況良好，生長發育同同齡兒。患兒7月齡首次出現抽搐，表現為清醒狀態下中出現意識喪失，四肢無力，癱軟在地，雙眼上翻凝視，口唇發紺，無牙關緊閉，無口角流涎，無肢體強直抖動，無二便失禁，無伴發熱，每次抽搐約持續1 min后可自行緩解。體格檢查未見明顯異常。入院后完善血常規、電解質、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能等實驗室檢查均未見異常，行腦脊液檢查、血串聯質譜及尿氣相色譜質譜檢測、頭部核磁共振成像（MRI）平掃和視頻腦電圖（VEEG）檢查結果提示未見異常。因入院后患兒無再發抽搐，予對癥處理病情穩定后出院。2周后患兒出現多次無熱抽搐后再次入院，考慮為癲癇發作，予口服左乙拉西坦溶液抗癲癇治療后，患兒無再發抽搐，病情穩定后出院。患兒院外因腸炎出現發熱抽搐2次再次入我院，抽搐表現為呼之不應、雙眼上翻凝視、口唇發紺，四肢強直抖動，持續約1～2 min后可自行緩解，緩解后表現如常。因患兒反復抽搐發作，目前抗癲癇治療效果欠佳，考慮可能為遺傳因素所致。患兒父母非近親結婚，家族中無癲癇及熱性驚厥病史。
1.2 基因檢測
經患兒父母知情同意并簽署知情同意書，分別采集患兒及其父母外周血約2mL，委托廣州嘉檢醫學檢測有限公司采用臨床外顯子測序技術進行基因檢測和家系分析。基因組DNA樣本制備測序文庫后，采用特異性的捕獲探針(Roche NimbleGen, Madison, WI)雜交富集目標區域的DNA序列，目標區域包括OMIM數據庫相關的約5 000個靶基因的全部外顯子區及上下游各30 bp內含子區等，隨后在Illumina NovaSeq 6000平臺進行二代測序。二代測序分析結果經Sanger測序法驗證，并對患兒父母進行相應突變位點驗證。結果提示，患兒HCN1基因（轉錄本：NM_021072）存在雜合錯義變異c.839A>C（p.Gln280Pro），即第2號外顯子區839號核苷酸由A變成C導致第280位的氨基酸由谷氨酰胺（Gln）變成脯氨酸（Pro），父母均未檢測到此變異，Sanger測序也證實患兒該突變位點為新發變異。截止目前，這個變異沒有在相關臨床病例中被報道過，在參考人群基因數據庫（ExAC、gnomAD）中也沒有報道。變異所在區域是這個蛋白質的重要組成部分，不同物種的氨基酸序列高度保守（圖1）。PyMOL軟件預測蛋白質三級結構結果示，HCN1基因第280位氨基酸變成脯氨酸（Pro）后較野生型（Gln）比較，改變了與周圍殘基之間的氫鍵連接（圖2），提示致病性可能性大。依據美國ACMG變異分類指南為“可能致病”。
圖1
HCN1蛋白第280位氨基酸Gln在不同物種間高度保守
Figure1.
The Gln280 of HCN1 protein is highly conserved among different species
圖2
PyMOL軟件預測HCN1蛋白三級結構圖
PyMOL軟件預測HCN1蛋白三級結構顯示：第280位氨基酸Gln（野生型）與周圍4A內的氨基酸氨基Arg-276和Ile-284以氫鍵連接，距離分別為2.9和3.0；當氨基酸突變為Pro-280后，Pro-280與Arg-276之間無氫鍵連接，且與Ile-284之間的氫鍵距離則為2.7，改變了與周圍氨基酸殘基之間的氫鍵連接
Figure2. The tertiary structure of HCN1 protein predicted by PyMOL softwareThe tertiary structure of HCN1 protein predicted by PyMOL software shows that the Gln-280 (wild type) is connected with the amino acids Arg-276 and Ile-284 in the surrounding 4A by hydrogen bonds, and the distances are 2.9 and 3.0, respectively. When the amino acid is mutated to Pro-280, there is no hydrogen bond connection between Pro-280 and Arg-276, and the hydrogen bond distance between Pro and Ile-284 is 2.7, which changes the hydrogen bond connection with surrounding amino acid residues.
1.3 臨床診斷和治療
結合患兒臨床表現和基因檢測結果，患兒診斷為“HCN1基因突變相關癲癇”，予加口服丙戊酸聯合左乙拉西坦聯合抗癲癇藥物治療后，患兒無再發抽搐，病情穩定。出院后繼續門診隨訪至今，患兒于發熱性疾病病程中均有癲癇發作，生長發育水平正常。
2 文獻復習
以“HCN1”為關鍵詞在PubMed數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）和萬方醫學網檢索文獻，檢索時間從建庫至2021年6月，收集已有文獻報道的HCN1基因變異相關癲癇臨床病例，由于癲癇的病因學非常復雜，本文僅匯總文獻報道的所有新發變異且為致病或可能致病性，共22個新發突變[2-8]，大部分位于第2和4號外顯子區（圖3）。HCN1基因新發突變所致癲癇患者的發病中位年齡為7月齡（2天～6歲），癲癇發作形式多樣，包括熱性驚厥、強直陣攣發作、陣攣、失神、肌陣攣和失張力等，其中以熱性驚厥和強直陣攣發作最多見。本文報道的HCN1基因突變c.839A>C（p.Gln280Pro）位于第2號外顯子區，患兒于7月齡首次出現癲癇發作，臨床表現為失張力發作、熱性驚厥、局灶性發作、全身強直陣攣發作及失神發作等。
圖3
文獻報道的HCN1基因所有（可能）致病性新發變異
國內外文獻報道的
There were 22
3 討論
兒童癲癇的病因復雜，主要包括遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性、原因不明等六方面的因素，癲癇發作為其核心癥狀。隨著新一代測序技術的發展及在臨床診斷中的應用，越來越多患者的癲癇遺傳學病因得以鑒定，為更好地理解該疾病潛在的病理生理機制提供了重要依據，從而指導臨床醫生對于不同癲癇患者制定合理的治療策略。目前國內外研究報道與人類癲癇相關的基因主要是編碼離子通道的基因，包括電壓依賴性的離子通道（鈉離子、鉀離子、鈣離子通道的亞基）以及配體門控的離子通道（煙堿型乙酰膽堿受體亞基、γ氨基丁酸受體亞基等）[9]，所涉及的癲癇種類眾多，臨床表型各異。本文報道的患兒臨床表現主要為反復癲癇發作，形式多樣，經基因檢測明確為HCN1基因新發雜合錯義突變c.839A>C（p.Gln280Pro）引起HCN1通道功能缺陷所致。
HCN通道包含4個亞型(HCN1～HCN4)，分別由4個基因(HCN1-4)所編碼。目前的研究表明，HCN在人類的神經系統中具有樹突整合、穩定細胞膜電位、調節突觸傳遞及細胞電振蕩和神經網絡電振蕩活動等重要作用[10]。因此與多種中樞神經系統疾病密切相關，如神經病理性疼痛、學習記憶障礙、藥物成癮和顳葉癲癇，尤其是伴海馬硬化性內側顳葉癲癇[11]。在中樞神經系統中，HCN通道可在大多數神經元處于靜息電位(-60～-70mV)時打開，引起大量Na+內流，同時K+外流，從而形成內向電流Ih，使膜電位更接近閾電位，從而調節動作電位的發放[12, 13]。其中，HCN1和HCN2在神經系統中表達最為豐富。而在四個亞型中，HCN1通道的激活速度最快，受環磷核苷酸（cAMP）的水平的影響最小[14]，因此與癲癇的發生關系最為密切。雖然大量的臨床和人類遺傳學研究均支持HCN通道病與癲癇之間存在關聯，但并不是所有的研究都表明HCN通道的改變與疾病之間存在單一的因果關系。實際上，在不同的動物癲癇模型中，HCN通道的上調和下調都與癲癇的發生有關[15]。由此可見，HCN本身結構和功能的變化與癲癇發病密切相關，HCN通道的改變對細胞和突觸產生影響導致神經系統內興奮與抑制系統的失衡，最終引起癲癇的發作[10]。
HCN1基因突變導致癲癇的發作形式多樣，如Nava等[2]在6例無關聯的癲癇患者中發現了HCN1基因的致病性突變，患者可以出現有熱抽搐或無熱抽搐，且癲癇發作具有耐藥性。所有的患者均有不同程度的智力障礙，其中4例具有孤獨癥的表現，2例患有共濟失調。Wang等[6]在診斷為Dravet綜合征（或類Dravet綜合征）的16例患者隊列中，發現一個HCN1基因的新發突變，患者表現為難治性的、具有熱敏感性的癲癇性腦病，且更容易出現癲癇持續狀態，為HCN1可能為Dravet綜合征的致病基因之一提供了支持性的證據。Lucariello 等[3]在研究中發現一例表現為類-Rett綜合征的患兒攜帶有HCN1基因的新發突變（p.Ala387Ser）。之后Marini Carla等[5]集合了33例攜帶有致病的或可能致病的HCN1基因突變且未被研究公開發表的患者進行了研究后發現：患者首次癲癇發作時中位年齡為7月齡。癲癇首次發作類型不一，以全面性發作為主，也包括熱性驚厥、偏側陣攣發作、失神、眼瞼肌陣攣、無熱性強直陣攣發作等形式。也有少部分患者首次癲癇發作類型被歸類為可能伴有不同癥狀組合的形式，包括張力減退、運動行為減退、呼吸暫停和發紺、強直性姿勢、陣攣性抽搐伴或不伴二次泛化。少數患者第一次癲癇發作的特征難以確定。在研究中，他們發現，與突變點位于細胞外膜或N/C端結構域相比，位于跨膜段或結構域的變異通常與更嚴重的表型有關。而且具有相同基因變異位點的患者具有一致的表型，這表明表型很大程度上是由基因突變位點本身所決定的。有國內學者采用全外顯子測序方法對癲癇腦病患兒進行HCN1基因突變檢測及Sanger測序驗證，研究發現與HCN1基因突變相關的癲癇性腦病患者具有較大的表型異質性，具體表現在發作類型，發育及對治療敏感性等方面[16]。HCN1基因突變患者的臨床表型譜包括熱性驚厥、震顫及反復的持續性癲癇狀態等，而功能實驗提示臨床表型的嚴重程度可能與通道功能損傷有關。本文報道的癲癇患兒存在HCN1基因突變c.839A>C（p.Gln280Pro），臨床表現與文獻報道的表型高度符合，雖然該變異尚未見報道，但是目前依據提示致病可能性大。
在藥物治療方面，目前研究證實部分抗癲癇藥物可通過調節Ih電流來發揮抗癲癇的作用，如拉莫三嗪、乙酰唑胺、加巴噴丁和丙泊酚。有學者在毛果蕓香堿誘發的大鼠癲癇持續狀態動物模型中發現，當給予苯巴比妥后，HCN介導的Ih電流得到改善，大鼠癲癇發作得到有效控制，但HCN的表達減少沒有改變，可見苯巴比妥可以通過改善HCN介導的Ih電流發揮抗癲癇作用[17]。通過現有的動物研究發現，HCN通道也是潛在的抗癲癇藥物作用靶點，這為今后研究抗癲癇藥物的提供一個可能的方向及新的作用機制。
綜上，HCN1基因突變相關癲癇大多于嬰兒期起病，癲癇發作形式復雜多樣，且致病變異類型以新發錯義突變為主。因此，對于臨床上原因不明的早發性癲癇患兒，應盡早通過基因組測序技術如全基因組測序或外顯子測序技術進行家系分析，尋找癲癇的可能致病基因位點，有助于理解癲癇潛在的病理生理機制，從而為明確病因診斷、指導治療和預后評估等提供重要的依據。
癲癇是小兒神經系統的常見疾病，主要是由大腦皮層的神經元同步化異常放電所致，是一種慢性疾病，可影響患兒的生長發育與智力、社交能力等發展。在發生癲癇持續狀態時，若不能得到及時救治，可威脅患兒生命安全，給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前，癲癇病因及發病機制尚未完全明確，多認為是神經元和(或)神經環路的興奮性—抑制性系統的失衡導致了癲癇的發生及發展，其中又涉及了離子通道的異常、中樞神經系統神經遞質及其對應受體的改變、神經元的炎癥及軸突和樹突的重塑等眾多因素[1]。其中，超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道型(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN)是一種電壓依賴性的門控離子通道，具有控制神經元自發放電的關鍵作用，因此與神經元的興奮性密切相關。本文報道我院收治一例因HCN1基因新發突變致患兒癲癇的病例特點，同時對國內外關于HCN1基因突變致癲癇的相關文獻進行復習，以提高臨床醫師對該基因致病特點的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患兒 男，7月齡。因“半天內抽搐5次”于2020年5月經外院轉入我院PICU。患兒系足月剖宮產出生，出生體重3 kg，無窒息或產傷史，新生兒期健康狀況良好，生長發育同同齡兒。患兒7月齡首次出現抽搐，表現為清醒狀態下中出現意識喪失，四肢無力，癱軟在地，雙眼上翻凝視，口唇發紺，無牙關緊閉，無口角流涎，無肢體強直抖動，無二便失禁，無伴發熱，每次抽搐約持續1 min后可自行緩解。體格檢查未見明顯異常。入院后完善血常規、電解質、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能等實驗室檢查均未見異常，行腦脊液檢查、血串聯質譜及尿氣相色譜質譜檢測、頭部核磁共振成像（MRI）平掃和視頻腦電圖（VEEG）檢查結果提示未見異常。因入院后患兒無再發抽搐，予對癥處理病情穩定后出院。2周后患兒出現多次無熱抽搐后再次入院，考慮為癲癇發作，予口服左乙拉西坦溶液抗癲癇治療后，患兒無再發抽搐，病情穩定后出院。患兒院外因腸炎出現發熱抽搐2次再次入我院，抽搐表現為呼之不應、雙眼上翻凝視、口唇發紺，四肢強直抖動，持續約1～2 min后可自行緩解，緩解后表現如常。因患兒反復抽搐發作，目前抗癲癇治療效果欠佳，考慮可能為遺傳因素所致。患兒父母非近親結婚，家族中無癲癇及熱性驚厥病史。
1.2 基因檢測
經患兒父母知情同意并簽署知情同意書，分別采集患兒及其父母外周血約2mL，委托廣州嘉檢醫學檢測有限公司采用臨床外顯子測序技術進行基因檢測和家系分析。基因組DNA樣本制備測序文庫后，采用特異性的捕獲探針(Roche NimbleGen, Madison, WI)雜交富集目標區域的DNA序列，目標區域包括OMIM數據庫相關的約5 000個靶基因的全部外顯子區及上下游各30 bp內含子區等，隨后在Illumina NovaSeq 6000平臺進行二代測序。二代測序分析結果經Sanger測序法驗證，并對患兒父母進行相應突變位點驗證。結果提示，患兒HCN1基因（轉錄本：NM_021072）存在雜合錯義變異c.839A>C（p.Gln280Pro），即第2號外顯子區839號核苷酸由A變成C導致第280位的氨基酸由谷氨酰胺（Gln）變成脯氨酸（Pro），父母均未檢測到此變異，Sanger測序也證實患兒該突變位點為新發變異。截止目前，這個變異沒有在相關臨床病例中被報道過，在參考人群基因數據庫（ExAC、gnomAD）中也沒有報道。變異所在區域是這個蛋白質的重要組成部分，不同物種的氨基酸序列高度保守（圖1）。PyMOL軟件預測蛋白質三級結構結果示，HCN1基因第280位氨基酸變成脯氨酸（Pro）后較野生型（Gln）比較，改變了與周圍殘基之間的氫鍵連接（圖2），提示致病性可能性大。依據美國ACMG變異分類指南為“可能致病”。
圖1
HCN1蛋白第280位氨基酸Gln在不同物種間高度保守
Figure1.
The Gln280 of HCN1 protein is highly conserved among different species
圖2
PyMOL軟件預測HCN1蛋白三級結構圖
PyMOL軟件預測HCN1蛋白三級結構顯示：第280位氨基酸Gln（野生型）與周圍4A內的氨基酸氨基Arg-276和Ile-284以氫鍵連接，距離分別為2.9和3.0；當氨基酸突變為Pro-280后，Pro-280與Arg-276之間無氫鍵連接，且與Ile-284之間的氫鍵距離則為2.7，改變了與周圍氨基酸殘基之間的氫鍵連接
Figure2. The tertiary structure of HCN1 protein predicted by PyMOL softwareThe tertiary structure of HCN1 protein predicted by PyMOL software shows that the Gln-280 (wild type) is connected with the amino acids Arg-276 and Ile-284 in the surrounding 4A by hydrogen bonds, and the distances are 2.9 and 3.0, respectively. When the amino acid is mutated to Pro-280, there is no hydrogen bond connection between Pro-280 and Arg-276, and the hydrogen bond distance between Pro and Ile-284 is 2.7, which changes the hydrogen bond connection with surrounding amino acid residues.
1.3 臨床診斷和治療
結合患兒臨床表現和基因檢測結果，患兒診斷為“HCN1基因突變相關癲癇”，予加口服丙戊酸聯合左乙拉西坦聯合抗癲癇藥物治療后，患兒無再發抽搐，病情穩定。出院后繼續門診隨訪至今，患兒于發熱性疾病病程中均有癲癇發作，生長發育水平正常。
2 文獻復習
以“HCN1”為關鍵詞在PubMed數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）和萬方醫學網檢索文獻，檢索時間從建庫至2021年6月，收集已有文獻報道的HCN1基因變異相關癲癇臨床病例，由于癲癇的病因學非常復雜，本文僅匯總文獻報道的所有新發變異且為致病或可能致病性，共22個新發突變[2-8]，大部分位于第2和4號外顯子區（圖3）。HCN1基因新發突變所致癲癇患者的發病中位年齡為7月齡（2天～6歲），癲癇發作形式多樣，包括熱性驚厥、強直陣攣發作、陣攣、失神、肌陣攣和失張力等，其中以熱性驚厥和強直陣攣發作最多見。本文報道的HCN1基因突變c.839A>C（p.Gln280Pro）位于第2號外顯子區，患兒于7月齡首次出現癲癇發作，臨床表現為失張力發作、熱性驚厥、局灶性發作、全身強直陣攣發作及失神發作等。
圖3
文獻報道的HCN1基因所有（可能）致病性新發變異
國內外文獻報道的
There were 22
3 討論
兒童癲癇的病因復雜，主要包括遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性、原因不明等六方面的因素，癲癇發作為其核心癥狀。隨著新一代測序技術的發展及在臨床診斷中的應用，越來越多患者的癲癇遺傳學病因得以鑒定，為更好地理解該疾病潛在的病理生理機制提供了重要依據，從而指導臨床醫生對于不同癲癇患者制定合理的治療策略。目前國內外研究報道與人類癲癇相關的基因主要是編碼離子通道的基因，包括電壓依賴性的離子通道（鈉離子、鉀離子、鈣離子通道的亞基）以及配體門控的離子通道（煙堿型乙酰膽堿受體亞基、γ氨基丁酸受體亞基等）[9]，所涉及的癲癇種類眾多，臨床表型各異。本文報道的患兒臨床表現主要為反復癲癇發作，形式多樣，經基因檢測明確為HCN1基因新發雜合錯義突變c.839A>C（p.Gln280Pro）引起HCN1通道功能缺陷所致。
HCN通道包含4個亞型(HCN1～HCN4)，分別由4個基因(HCN1-4)所編碼。目前的研究表明，HCN在人類的神經系統中具有樹突整合、穩定細胞膜電位、調節突觸傳遞及細胞電振蕩和神經網絡電振蕩活動等重要作用[10]。因此與多種中樞神經系統疾病密切相關，如神經病理性疼痛、學習記憶障礙、藥物成癮和顳葉癲癇，尤其是伴海馬硬化性內側顳葉癲癇[11]。在中樞神經系統中，HCN通道可在大多數神經元處于靜息電位(-60～-70mV)時打開，引起大量Na+內流，同時K+外流，從而形成內向電流Ih，使膜電位更接近閾電位，從而調節動作電位的發放[12, 13]。其中，HCN1和HCN2在神經系統中表達最為豐富。而在四個亞型中，HCN1通道的激活速度最快，受環磷核苷酸（cAMP）的水平的影響最小[14]，因此與癲癇的發生關系最為密切。雖然大量的臨床和人類遺傳學研究均支持HCN通道病與癲癇之間存在關聯，但并不是所有的研究都表明HCN通道的改變與疾病之間存在單一的因果關系。實際上，在不同的動物癲癇模型中，HCN通道的上調和下調都與癲癇的發生有關[15]。由此可見，HCN本身結構和功能的變化與癲癇發病密切相關，HCN通道的改變對細胞和突觸產生影響導致神經系統內興奮與抑制系統的失衡，最終引起癲癇的發作[10]。
HCN1基因突變導致癲癇的發作形式多樣，如Nava等[2]在6例無關聯的癲癇患者中發現了HCN1基因的致病性突變，患者可以出現有熱抽搐或無熱抽搐，且癲癇發作具有耐藥性。所有的患者均有不同程度的智力障礙，其中4例具有孤獨癥的表現，2例患有共濟失調。Wang等[6]在診斷為Dravet綜合征（或類Dravet綜合征）的16例患者隊列中，發現一個HCN1基因的新發突變，患者表現為難治性的、具有熱敏感性的癲癇性腦病，且更容易出現癲癇持續狀態，為HCN1可能為Dravet綜合征的致病基因之一提供了支持性的證據。Lucariello 等[3]在研究中發現一例表現為類-Rett綜合征的患兒攜帶有HCN1基因的新發突變（p.Ala387Ser）。之后Marini Carla等[5]集合了33例攜帶有致病的或可能致病的HCN1基因突變且未被研究公開發表的患者進行了研究后發現：患者首次癲癇發作時中位年齡為7月齡。癲癇首次發作類型不一，以全面性發作為主，也包括熱性驚厥、偏側陣攣發作、失神、眼瞼肌陣攣、無熱性強直陣攣發作等形式。也有少部分患者首次癲癇發作類型被歸類為可能伴有不同癥狀組合的形式，包括張力減退、運動行為減退、呼吸暫停和發紺、強直性姿勢、陣攣性抽搐伴或不伴二次泛化。少數患者第一次癲癇發作的特征難以確定。在研究中，他們發現，與突變點位于細胞外膜或N/C端結構域相比，位于跨膜段或結構域的變異通常與更嚴重的表型有關。而且具有相同基因變異位點的患者具有一致的表型，這表明表型很大程度上是由基因突變位點本身所決定的。有國內學者采用全外顯子測序方法對癲癇腦病患兒進行HCN1基因突變檢測及Sanger測序驗證，研究發現與HCN1基因突變相關的癲癇性腦病患者具有較大的表型異質性，具體表現在發作類型，發育及對治療敏感性等方面[16]。HCN1基因突變患者的臨床表型譜包括熱性驚厥、震顫及反復的持續性癲癇狀態等，而功能實驗提示臨床表型的嚴重程度可能與通道功能損傷有關。本文報道的癲癇患兒存在HCN1基因突變c.839A>C（p.Gln280Pro），臨床表現與文獻報道的表型高度符合，雖然該變異尚未見報道，但是目前依據提示致病可能性大。
在藥物治療方面，目前研究證實部分抗癲癇藥物可通過調節Ih電流來發揮抗癲癇的作用，如拉莫三嗪、乙酰唑胺、加巴噴丁和丙泊酚。有學者在毛果蕓香堿誘發的大鼠癲癇持續狀態動物模型中發現，當給予苯巴比妥后，HCN介導的Ih電流得到改善，大鼠癲癇發作得到有效控制，但HCN的表達減少沒有改變，可見苯巴比妥可以通過改善HCN介導的Ih電流發揮抗癲癇作用[17]。通過現有的動物研究發現，HCN通道也是潛在的抗癲癇藥物作用靶點，這為今后研究抗癲癇藥物的提供一個可能的方向及新的作用機制。
綜上，HCN1基因突變相關癲癇大多于嬰兒期起病，癲癇發作形式復雜多樣，且致病變異類型以新發錯義突變為主。因此，對于臨床上原因不明的早發性癲癇患兒，應盡早通過基因組測序技術如全基因組測序或外顯子測序技術進行家系分析，尋找癲癇的可能致病基因位點，有助于理解癲癇潛在的病理生理機制，從而為明確病因診斷、指導治療和預后評估等提供重要的依據。
