引用本文： 王星辰, 王婷, 王新宇, 李溪, 劉燦, 孔慶霞. 同時存在GNAS基因雜合錯義突變和HIVEP2基因新生突變的假性甲狀旁腺功能減退癥共患癲癇一例. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 170-173. doi: 10.7507/2096-0247.202112008 復制
假性甲狀旁腺功能減退癥（Pseudohypoparathyroidism，PHP）是甲狀旁腺功能減退癥的一種少見類型，是一種罕見的、遺傳性疾病，由甲狀旁腺激素（Hypoparathyroidism，PTH）抵抗引起，導致低鈣血癥、高磷血癥和甲狀旁腺激素水平升高[1]。不同形式的PHP是由編碼G蛋白α亞基的GNAS基因發生突變引起的[2]。通常，PHP被分為1A （PHP1A）、1B （PHP1B）、1C （PHP1C）、 PHP 2和假性假甲狀旁腺功能減退（Pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP）。PHP 1a型和1c型患者表現出Albright遺傳性骨營養不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）特征及除甲狀旁腺激素外的其他激素抵抗， 由于Gs α mRNA和蛋白水平的降低，PHP1A患者在各種細胞類型（紅細胞、成纖維細胞和血小板）的細胞膜中有部分Gs α活性缺乏。這種缺陷在PHP1C患者中是不存在的，這使得區分這兩種假甲狀旁腺功能減退變異成為可能；1B型假甲狀旁腺功能減退癥，其特征是腎臟對甲狀旁腺激素的抵抗，并無其他內分泌或身體異常[3]。PHP1B患者表現出PTH、TSH和降鈣素抵抗，且大多在GNAS位點表現出表觀遺傳異常[4-5]，PHP2發病機制似乎與維生素D缺乏癥有關，因為補充鈣和維生素D可以使甲狀旁腺素給藥后的磷反應正常化[6-7]，但是該亞型真正的遺傳缺陷尚不清楚。PPHP與PHP-Ia密切相關,具有典型的AHO特征，并且無任何激素抵抗，一般是由遺傳自父方的GNAS的外顯子雜合失活突變引起[8]。
在此，報道一例伴有GNAS雜合錯義基因突變與HIVEP基因新生突變的甲狀旁腺功能減低癥共患癲癇及智能減退患者的臨床特征和基因突變特點分析，以期加深臨床醫生對該類疾病的認識，為臨床診療提供一定參考。
病例介紹 患者 男，18歲。因“發作性四肢抽搐15年余”收入濟寧醫學院附屬醫院治療。患者3歲開始發作性四肢抽搐、意識不清，咬牙，數分鐘緩解，在外院診治，規律服用丙戊酸鈉緩釋片250 mg，每日三次，10余天發作一次，常自言自語，智力逐漸減退。其父母體健，無陽性家族史， 患者在母親懷孕8個月時分娩，出生時體重極低（具體不詳），出生時無明確缺氧病史，Apgar評分未知。
體格檢查：T36.5℃ ，P105次/分，R20次/min，Bp133/78 mmHg。患者神志清，精神差，言語不清，智力減退。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙眼球各方向運動充分，雙鼻唇溝對稱，伸舌居中，吞水實驗陰性。未查見Kernig征，Brudzinshi征和Babinski征。四肢肌力5級、肌張力正常，腱反射正常。
影像學檢查：17歲時，頭部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：顱內多發對稱性鈣化灶、左側腦回高密度影（圖1）。18 歲時，頭部磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）平掃及彌散加權成像+癲癇特殊序列示：顱內多發缺血變性灶、左側海馬較對側萎縮可考慮 、雙側上頜竇及蝶竇炎透明間腔形成。正電子發射計算機斷層顯像（Positron emission tomography，PET）示：雙側額葉近中線處代謝減低，左側顯著；雙側顳葉代謝減低，左側顯著；左側海馬較對側萎縮，無異常代謝減低；雙側丘腦、雙側基底節區、雙側皮髓質交界區多發對稱性鈣化灶以及透明間腔擴大（圖2）。
圖1
患者CT平掃
圖2
患者PET成像
視頻腦電圖：清醒腦電圖有癲癇波：① 全導陣發同步發放少量中高幅棘慢波，多棘慢波；② 雙側額極、額、中央區、前顳極、額中線、中央中線陣發同步或非同步出現較多中高幅棘慢波，多棘慢波，有時可波及到雙側中顳區，以雙側前頭部導聯為著。睡眠期腦電圖有癲癇波，同清醒時期癲癇波描述。該結果支持癲癇的診斷（圖3）。
圖3
患者視頻腦電圖
實驗室檢查：血鈣2.01 mmol/L，血磷1. 85 mmol/L；血清總25（OH）維生素D 38.96 ng/mL。
韋氏成人智力測驗報告：被試者言語智力中度缺損、操作智力重度缺損、總智力重度缺損。
基因篩查：GNAS基因發生錯義突變c.166.167delinsAT（編碼序列第166堿基到167堿基缺失AT）導致56號氨基酸由Ala變為Met，并發現其母親有相同的變異，父親該基因正常。進一步進行蛋白質預測，發現其編碼的G蛋白α亞基三級結構發生改變（圖4）；同時，患者HIVEP2基因發生錯義突變c2264C>T（編碼區第2264位堿基由C變為T） 導致162號氨基酸由Thr變為Met（圖5），進行蛋白質預測發現由其編碼的轉錄因子并沒有發生明顯改變。
圖4
患者 GNAS 基因發生錯義突變
圖5
患者 HIVEP2 基因發生錯義突變
討論 PHP的共同特征是對甲狀旁腺激素的抵抗，導致低鈣血癥和高磷血癥[4]。不同形式的PHP是由編碼α亞基的GNAS外顯子的突變引起的[2]。本患者存在PTH抵抗，生化指標顯示低血鈣、高血磷，同時，基因測序顯示患者存在GNAS的基因突變，臨床診斷符合PHP。
GNAS復合體位點編碼刺激G蛋白（Gsα） α亞基，Gsα是一種普遍存在的信號蛋白，通過第二信使環磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）的生成，介導多種激素、神經遞質和旁分泌/自分泌因子的作用。當甲狀旁腺素與其受體結合時，Gsα激活腺苷酸環化酶（Adenylate cyclase，AC），腺苷酸環化酶促進cAMP的生成，從而在靶組織中產生對甲狀旁腺素的反應[5]。GNAS的遺傳或表觀遺傳突變，即編碼鳥嘌呤核苷酸結合刺激蛋白（Gs） α亞基（Gsα）的印跡基因及其剪接變異[7]，會導致 Gsα的表達減少和/或功能降低，這是假性甲狀旁腺功能減退的主要原因。患者及其母親的GNAS基因出現了一個錯義突變，c.166.167delinsAT（編碼序列第166堿基到167堿基缺失AT）導致56號氨基酸由Ala變為Met，蛋白質預測發現，該基因突變導致其編碼的G蛋白（Gsα） α亞基三級結構發生改變，可能導致了 Gsα功能降低，最終導致信號轉導失敗，使靶組織無法對甲狀旁腺激素做出反應[5]，導致患者出現假性甲狀旁腺功能減退癥。其母親存在GNAS基因雜合突變，卻無PHP的表現，推測其可能受到表觀遺傳學的影響。在該患者中發現的GNAS基因突變有助于擴大基因突變譜和表型譜，并為遺傳咨詢提供證據。
癲癇在PHP中很常見，患者癲癇發作的原因是多因素的。原因包括PHP的直接和間接影響，以及維生素D缺乏。大量研究表明，基底神經節（Basal ganglia，BG）在癲癇的傳播和調制中起著重要的作用。有些人認為，BG是一種癲癇發作的傳播途徑，可以抑制腦電圖特征和癲癇發作的行為表達，另一些人則認為，BG電路可以遠程抑制癲癇發作[9]，BG鈣化可能破壞抑制回路導致癲癇發作。甲狀旁腺功能減退引起的鈣代謝紊亂可導致基底節區鈣化，從而導致癲癇發作。γ -氨基丁酸（γ -Aminobutyric acid，GABA）是一種重要的抑制性神經遞質，可減少大腦中的神經元興奮，受細胞外鈣離子濃度的影響。鈣離子濃度的降低使含有GABA的突觸囊泡被釋放的可能性降低，從而解除了突觸后電位的抑制，神經元興奮性增加，導致癲癇發作[10]。 PHP導致G蛋白功能障礙，而G蛋白可以改變腎臟的鈣吸收，使鈣離子濃度降低，使GABA能抑制作用減弱，導致癲癇發作。此外，部分抗癲癇藥物，尤其是苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平，會誘導肝微粒體酶將25-羥維生素D轉化為非活性代謝物，導致維生素D水平降低[11]，進一步加劇低鈣血癥，導致癲癇。該患者生化指標示低血鈣，影像學示雙側基底節區鈣化。這兩個因素可致患者癲癇發作。
人類免疫缺陷病毒I型增強子結合蛋白2（Human immunodeficiency virus type i enhancer binding protein 2，HIVEP2），也稱為MIBP1， ZAS2、ZNF40B、MBP-2和Schnurri-2是一種與智力殘疾和發育遲緩相關的基因，該基因編碼一個調節多種神經發育途徑的大型轉錄因子，且被推測通過參與生長抑素受體途徑導致疾病，而生長抑素受體途徑與智力殘疾相關[12-13]。該患者的HIVEP2基因存在一個錯義突變，c2264C>T（編碼區第2 264位堿基由C變為T） 導致162號氨基酸由Thr變為Met，其父母的HIVEP基因不含上述突變，因此本例患者觀察到的變異被認為是De Novo突變。對其進行蛋白預測發現，該突變并未導致其編碼的轉錄因子結構發生明顯改變，因此該突變可能對患者病情影響不大。患者的智能減退可能是由于假性甲狀旁腺功能減低使患者腦內對神經遞質出現抵抗，從而導致智力減退的發生。
癲癇在神經病學中并不少見，但癲癇伴低鈣血癥和高磷血癥及智能減退時應注意是否存在甲狀旁腺功能減退癥，并進行基因篩查明確引起患者發病的真正原因。
綜上，本研究報道了一例PHP共患癲癇及智能減退患者的臨床和遺傳特征。患者出現的臨床癥狀是由GNAS基因突變引起，同時存在的HIVEP2基因突變可能對患者病情影響不大。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
假性甲狀旁腺功能減退癥（Pseudohypoparathyroidism，PHP）是甲狀旁腺功能減退癥的一種少見類型，是一種罕見的、遺傳性疾病，由甲狀旁腺激素（Hypoparathyroidism，PTH）抵抗引起，導致低鈣血癥、高磷血癥和甲狀旁腺激素水平升高[1]。不同形式的PHP是由編碼G蛋白α亞基的GNAS基因發生突變引起的[2]。通常，PHP被分為1A （PHP1A）、1B （PHP1B）、1C （PHP1C）、 PHP 2和假性假甲狀旁腺功能減退（Pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP）。PHP 1a型和1c型患者表現出Albright遺傳性骨營養不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）特征及除甲狀旁腺激素外的其他激素抵抗， 由于Gs α mRNA和蛋白水平的降低，PHP1A患者在各種細胞類型（紅細胞、成纖維細胞和血小板）的細胞膜中有部分Gs α活性缺乏。這種缺陷在PHP1C患者中是不存在的，這使得區分這兩種假甲狀旁腺功能減退變異成為可能；1B型假甲狀旁腺功能減退癥，其特征是腎臟對甲狀旁腺激素的抵抗，并無其他內分泌或身體異常[3]。PHP1B患者表現出PTH、TSH和降鈣素抵抗，且大多在GNAS位點表現出表觀遺傳異常[4-5]，PHP2發病機制似乎與維生素D缺乏癥有關，因為補充鈣和維生素D可以使甲狀旁腺素給藥后的磷反應正常化[6-7]，但是該亞型真正的遺傳缺陷尚不清楚。PPHP與PHP-Ia密切相關,具有典型的AHO特征，并且無任何激素抵抗，一般是由遺傳自父方的GNAS的外顯子雜合失活突變引起[8]。
在此，報道一例伴有GNAS雜合錯義基因突變與HIVEP基因新生突變的甲狀旁腺功能減低癥共患癲癇及智能減退患者的臨床特征和基因突變特點分析，以期加深臨床醫生對該類疾病的認識，為臨床診療提供一定參考。
病例介紹 患者 男，18歲。因“發作性四肢抽搐15年余”收入濟寧醫學院附屬醫院治療。患者3歲開始發作性四肢抽搐、意識不清，咬牙，數分鐘緩解，在外院診治，規律服用丙戊酸鈉緩釋片250 mg，每日三次，10余天發作一次，常自言自語，智力逐漸減退。其父母體健，無陽性家族史， 患者在母親懷孕8個月時分娩，出生時體重極低（具體不詳），出生時無明確缺氧病史，Apgar評分未知。
體格檢查：T36.5℃ ，P105次/分，R20次/min，Bp133/78 mmHg。患者神志清，精神差，言語不清，智力減退。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙眼球各方向運動充分，雙鼻唇溝對稱，伸舌居中，吞水實驗陰性。未查見Kernig征，Brudzinshi征和Babinski征。四肢肌力5級、肌張力正常，腱反射正常。
影像學檢查：17歲時，頭部計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）示：顱內多發對稱性鈣化灶、左側腦回高密度影（圖1）。18 歲時，頭部磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）平掃及彌散加權成像+癲癇特殊序列示：顱內多發缺血變性灶、左側海馬較對側萎縮可考慮 、雙側上頜竇及蝶竇炎透明間腔形成。正電子發射計算機斷層顯像（Positron emission tomography，PET）示：雙側額葉近中線處代謝減低，左側顯著；雙側顳葉代謝減低，左側顯著；左側海馬較對側萎縮，無異常代謝減低；雙側丘腦、雙側基底節區、雙側皮髓質交界區多發對稱性鈣化灶以及透明間腔擴大（圖2）。
圖1
患者CT平掃
圖2
患者PET成像
視頻腦電圖：清醒腦電圖有癲癇波：① 全導陣發同步發放少量中高幅棘慢波，多棘慢波；② 雙側額極、額、中央區、前顳極、額中線、中央中線陣發同步或非同步出現較多中高幅棘慢波，多棘慢波，有時可波及到雙側中顳區，以雙側前頭部導聯為著。睡眠期腦電圖有癲癇波，同清醒時期癲癇波描述。該結果支持癲癇的診斷（圖3）。
圖3
患者視頻腦電圖
實驗室檢查：血鈣2.01 mmol/L，血磷1. 85 mmol/L；血清總25（OH）維生素D 38.96 ng/mL。
韋氏成人智力測驗報告：被試者言語智力中度缺損、操作智力重度缺損、總智力重度缺損。
基因篩查：GNAS基因發生錯義突變c.166.167delinsAT（編碼序列第166堿基到167堿基缺失AT）導致56號氨基酸由Ala變為Met，并發現其母親有相同的變異，父親該基因正常。進一步進行蛋白質預測，發現其編碼的G蛋白α亞基三級結構發生改變（圖4）；同時，患者HIVEP2基因發生錯義突變c2264C>T（編碼區第2264位堿基由C變為T） 導致162號氨基酸由Thr變為Met（圖5），進行蛋白質預測發現由其編碼的轉錄因子并沒有發生明顯改變。
圖4
患者 GNAS 基因發生錯義突變
圖5
患者 HIVEP2 基因發生錯義突變
討論 PHP的共同特征是對甲狀旁腺激素的抵抗，導致低鈣血癥和高磷血癥[4]。不同形式的PHP是由編碼α亞基的GNAS外顯子的突變引起的[2]。本患者存在PTH抵抗，生化指標顯示低血鈣、高血磷，同時，基因測序顯示患者存在GNAS的基因突變，臨床診斷符合PHP。
GNAS復合體位點編碼刺激G蛋白（Gsα） α亞基，Gsα是一種普遍存在的信號蛋白，通過第二信使環磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）的生成，介導多種激素、神經遞質和旁分泌/自分泌因子的作用。當甲狀旁腺素與其受體結合時，Gsα激活腺苷酸環化酶（Adenylate cyclase，AC），腺苷酸環化酶促進cAMP的生成，從而在靶組織中產生對甲狀旁腺素的反應[5]。GNAS的遺傳或表觀遺傳突變，即編碼鳥嘌呤核苷酸結合刺激蛋白（Gs） α亞基（Gsα）的印跡基因及其剪接變異[7]，會導致 Gsα的表達減少和/或功能降低，這是假性甲狀旁腺功能減退的主要原因。患者及其母親的GNAS基因出現了一個錯義突變，c.166.167delinsAT（編碼序列第166堿基到167堿基缺失AT）導致56號氨基酸由Ala變為Met，蛋白質預測發現，該基因突變導致其編碼的G蛋白（Gsα） α亞基三級結構發生改變，可能導致了 Gsα功能降低，最終導致信號轉導失敗，使靶組織無法對甲狀旁腺激素做出反應[5]，導致患者出現假性甲狀旁腺功能減退癥。其母親存在GNAS基因雜合突變，卻無PHP的表現，推測其可能受到表觀遺傳學的影響。在該患者中發現的GNAS基因突變有助于擴大基因突變譜和表型譜，并為遺傳咨詢提供證據。
癲癇在PHP中很常見，患者癲癇發作的原因是多因素的。原因包括PHP的直接和間接影響，以及維生素D缺乏。大量研究表明，基底神經節（Basal ganglia，BG）在癲癇的傳播和調制中起著重要的作用。有些人認為，BG是一種癲癇發作的傳播途徑，可以抑制腦電圖特征和癲癇發作的行為表達，另一些人則認為，BG電路可以遠程抑制癲癇發作[9]，BG鈣化可能破壞抑制回路導致癲癇發作。甲狀旁腺功能減退引起的鈣代謝紊亂可導致基底節區鈣化，從而導致癲癇發作。γ -氨基丁酸（γ -Aminobutyric acid，GABA）是一種重要的抑制性神經遞質，可減少大腦中的神經元興奮，受細胞外鈣離子濃度的影響。鈣離子濃度的降低使含有GABA的突觸囊泡被釋放的可能性降低，從而解除了突觸后電位的抑制，神經元興奮性增加，導致癲癇發作[10]。 PHP導致G蛋白功能障礙，而G蛋白可以改變腎臟的鈣吸收，使鈣離子濃度降低，使GABA能抑制作用減弱，導致癲癇發作。此外，部分抗癲癇藥物，尤其是苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平，會誘導肝微粒體酶將25-羥維生素D轉化為非活性代謝物，導致維生素D水平降低[11]，進一步加劇低鈣血癥，導致癲癇。該患者生化指標示低血鈣，影像學示雙側基底節區鈣化。這兩個因素可致患者癲癇發作。
人類免疫缺陷病毒I型增強子結合蛋白2（Human immunodeficiency virus type i enhancer binding protein 2，HIVEP2），也稱為MIBP1， ZAS2、ZNF40B、MBP-2和Schnurri-2是一種與智力殘疾和發育遲緩相關的基因，該基因編碼一個調節多種神經發育途徑的大型轉錄因子，且被推測通過參與生長抑素受體途徑導致疾病，而生長抑素受體途徑與智力殘疾相關[12-13]。該患者的HIVEP2基因存在一個錯義突變，c2264C>T（編碼區第2 264位堿基由C變為T） 導致162號氨基酸由Thr變為Met，其父母的HIVEP基因不含上述突變，因此本例患者觀察到的變異被認為是De Novo突變。對其進行蛋白預測發現，該突變并未導致其編碼的轉錄因子結構發生明顯改變，因此該突變可能對患者病情影響不大。患者的智能減退可能是由于假性甲狀旁腺功能減低使患者腦內對神經遞質出現抵抗，從而導致智力減退的發生。
癲癇在神經病學中并不少見，但癲癇伴低鈣血癥和高磷血癥及智能減退時應注意是否存在甲狀旁腺功能減退癥，并進行基因篩查明確引起患者發病的真正原因。
綜上，本研究報道了一例PHP共患癲癇及智能減退患者的臨床和遺傳特征。患者出現的臨床癥狀是由GNAS基因突變引起，同時存在的HIVEP2基因突變可能對患者病情影響不大。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
