癲癇的主要癥狀負擔即癲癇發作的臨床表現。癲癇癥狀學產生的神經機制，尤其是復雜行為的神經機制，仍知之甚少。在將癲癇視為網絡而非局灶性障礙的框架中，我們可以將癥狀學視為由一組相互關聯的結構動態產生的，這些結構之間按一定規律相互作用，而不僅是簡單的解剖定位，從而產生相應的臨床表現。這需要我們如何看待致癇區的范式轉變，包括從術前評估的角度。癥狀學是一個關鍵的數據來源，盡管它在研究中的應用面臨著重大的方法學挑戰，包括觀察者的偏倚和癥狀學歸類的差異。更好地理解癥狀學分類和病理生理學相關性與癲癇分類系統有關。神經機制以及不同癥狀學模式的解剖相關知識的進步有助于提高癲癇網絡的知識，并可能有助于治療創新。
引用本文： AileenMcGonigal, FabriceBartolomei, PatrickChauvel, 姚晨 王圓慶 ?黎思嫻 ?蔡曉東 譯, 胡湘蜀 審. 論癲癇癥狀學. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 174-183. doi: 10.7507/2096-0247.202112006 復制
法語單詞“sémiologie”（源于希臘語semeion，意為符號）從18世紀起最初被用作醫學中的一個通用術語，以表達與疾病有關的癥狀和體征，并在整個19世紀被歐洲其他地方的醫學著作采用。這個詞已經在國際上以英語形式使用，尤其是在癲癇的上下文中，意思是癲癇發作過程中產生的癥狀和體征的模式。
很顯然，癲癇發作是通過有形的癥狀學表現出來的，癲癇的主要特征是：“疾病只由其產生的癥狀來揭示”，癲癇的內科和外科治療的成敗取決于其抑制癲癇臨床表現的能力。癲癇發作癥狀學是古代癲癇研究的原始數據來源：早在公元前2000年就有對不同模式的描述，包括運動體征及其身體定位和側向、意識改變、體感特征和自主神經改變，并試圖假設這些現象的起源。從19世紀末到20世紀，在完善癲癇的腦基礎知識的過程中，許多研究者理解了癥狀學分析的價值：著名的里程碑包括John Hughlings-Jackson的工作（癲癇癥狀學與包括尸檢研究在內的神經解剖學發現的相關性），Wilder Penfield（術中皮層刺激觸發的體征研究）、Henri Gastaut［癥狀學分類和與頭皮腦電圖的相關性（EEG）］和Jean Bancaud，與Jean Talairach合作［立體腦電圖（SEEG）記錄的癲癇發作的解剖-電臨床相關性］。Henri Gastaut的工作值得特別提及，除其他許多貢獻外，他對癥狀學特征和臨床相關性的詳細觀察和精確定義促成了1960年代中期首次提出的癲癇分類。Gastaut對特定癥狀亞型的強調一直是國際抗癲癇聯盟（ILAE）癲癇分類的重要組成部分。
盡管癲癇發作癥狀學是癲癇的具體表現，是癲癇診斷、分類和定位的關鍵因素，但它似乎是理解癲癇發作組織的一個難以捉摸且具有挑戰性的切入點，特別是在癥狀學和腦電圖之間的相關性不明顯的情況下。在癲癇發作中，臨床癥狀的分組和演變可以觀察到一致性：癥狀學的表達不是隨意發生的，而是遵循一個與癲癇發作期腦電擴布對應腦區的序列，癥狀學元素的組織被比作“有意義的句子中的詞”。我們也可以認為癥狀學代表了一種特定的行為結構，有其自身的時空動態特征。另一方面，盡管癥狀學元素與大腦癲癇樣電活動有明顯聯系，但其如何準確地映射到大腦動力學，對于許多癲癇發作模式來說仍是一個謎。
本文試圖概述我們目前對癥狀學作為癲癇發作數據源的理解，重點是局灶性癲癇，尤其是神經相關性。下面將從三個方面討論癥狀學的意義：① 術前評估的應用；② 癲癇分類系統中的應用；③ 神經科學進展的應用。
1 癥狀學和癲癇分類系統
癥狀學是癲癇分類系統的核心特征。Henri Gastaut提出的癲癇分類是隨后ILAE分類方案的前身，基于現象學方法，包括“起源部位、過度神經元放電的擴散程度以及隨后的臨床癥狀學”。 因此，從癲癇發作一開始，臨床表現和EEG就被一起分析，并被認為是聯系在一起的，實際上Gastaut認為是“不可分割的”，他有效地提出了一種多尺度框架，暗示了潛在的病理生理機制。他的分類強調了在預后和治療方面對個別患者進行精確診斷的重要性，以及從臨床研究角度比較國際數據的必要性。他強調了皮質和中線皮質下結構在解剖連接系統中可能的相互作用，包括癲癇發作的組織和癥狀產生。事實上，他更傾向使用“部分”而非“局灶性”癲癇這一術語，以強調參與的神經系統可能在整個三維腦空間的某個部分，而不是腦結構中某一個局限的點、甚至更小的范圍。
另一方面，Luders及其同事評論說，當術前評估需要闡明癲癇發作起始、擴散和臨床表現時，由Gastaut工作直接發展而來的ILAE癲癇分類并不適用。術前評估流程的目的在于，在實際工作中確定和篩選出癲癇手術候選者，Luders及其團隊提議一套新的癥狀學分類，以探討已被感知到的現有ILAE分類體系中的局限性。即使ILAE的發作分類系統至今仍在不斷修訂，但如何在同一個發作分類框架內完美表達癥狀學信息，在癲癇病學界仍有激烈的爭論。
2 神經網絡與致癇灶：與癥狀學分析的相關性
2.1 致癇網絡的概念
在思考癥狀學及其與大腦組織的關系時，癲癇網絡基礎的概念完全不同于致癇灶模型。
臨床醫生已經逐漸接受有大量證據支持癲癇是一種網絡性疾病；這一想法已有幾十年歷史，從20世紀70年代起，人們就開始使用數學模型和動物模型正式探索癲癇。在臨床背景下，Susan Spencer及其合作者根據20世紀80年代和90年代對深部電極記錄和硬膜下網狀電極的觀察，強調了癲癇網絡的概念，認為這是“一組功能和解剖學上相互聯系、雙側半球表達的，皮質和皮質下大腦結構和區域，其中任一部分的活動都會影響其余部分的活動。”Spencer將癥狀學輸出與這個神經網絡組織聯系起來，指出“網絡作為一個整體用于解釋癲癇發作相關的臨床和電生理現象”。
然而，在此之前的許多年，Jean Bancaud已經開始研究癲癇網絡組織的概念及其通過特定癥狀學模式的表達，他從20世紀60年代初開始與Jean Talairach及其同事進行觀察，并使用SEEG進行術前癲癇評估。Bancaud和Talairach觀察到，癲癇發作活動可以在遠隔（但連接的）結構中同時或幾乎同時記錄到，并且癲癇發作的起始區可能或多或少地與大腦病變分離（如果存在）。該框架源自SEEG觀察，區分了病變區（發作間期慢活動）、刺激區（發作間期棘波）和致癇區（癲癇發作的起始結構），它們相互關聯，并可能在不同程度上重疊。SEEG方法的一個關鍵概念是“解剖-電-臨床相關性”，該方法學比較癥狀學演變過程中不同解剖結構受累的電信號特點，不僅包括發作起始區的癲癇樣電活動，還包括早期擴散區的電活動。隨著數字EEG的出現，允許對不同解剖結構不同時間中的SEEG信號進行數學量化分析。尤其是從20世紀90年代后期開始，SEEG研究采用新穎的非線性信號分析，允許在癲癇發作的發生和傳播中正式證明特定的神經網絡。值得注意的是，在使用致癇性腦生物標記物研究潛在的病理生理過程的基礎上，提出了更加具體的“致癇網絡”概念，而不是“癲癇網絡”。不同發作類型和癥狀學模式的SEEG研究強調了癲癇發作組織的時間維度和空間維度同樣重要，前者涉及到不同結構中信號之間的放電頻率、滯后和同步性（參見原文鏈接表1），后者為解剖學（參見原文鏈接表2）。這些研究，尤其是其中利用信號分析方法進行癲癇發作臨床演變相關的研究，提出了一些可能的癥狀學產生機制。
2.2 癥狀產生區的概念
與法國 SEEG 學派標志性的致癇網絡觀點相反，Luders 等以及其他研究團隊隨后使用不同的研究方法開發了將癥狀學與顱內EEG數據相關聯的領域，使用 硬膜下柵狀電極和/或顳葉內側深部電極。Luders等闡述了一個“區域”系統，其中包括癥狀學表現與大腦致癇組織間聯系的表述方式。然而，值得注意的是，“區域”模式的起源可追溯到Bancaud年代，他在幾十年前就提出了這個新穎的框架。Luders將癥狀產生區定義為“當被癲癇樣放電激活時，產生發作癥狀的皮層區域”；將致癲區定義為“實際必須切除的最小皮層區域，以獲得患者癲癇無發作”。這些結構受到直接皮層電刺激研究數據及其臨床相關性，和癲癇手術后無發作病例研究的強烈影響。因此，這種方法傾向于采用癲癇的“局灶性”模型，盡管該模型能夠識別癲癇發作起始的多變空間以及致癇區和癥狀產生區之間的解剖分離。在這個框架中，參與癲癇發作的結構和參與癥狀產生的結構之間的關系基本上被概念化為發生在空間內的線性和機械過程，除了推斷局部功能解剖相關性外，癥狀產生區模型并未試圖解決病理生理機制問題。
Luders 對致癇區的局灶性定義與 SEEG 學派提出的定義之間的根本區別在于，后者認為癲癇發作起始結構處于一組復雜的相互連接的大腦結構之中，因而癥狀學產生涉及到更為復雜的機制，Luders等也認可這一觀點。局灶性癲癇與網絡性癲癇模型中的這些差異，可直接歸因于記錄方法的選擇和相應的致癇區與癥狀學的解釋。
2.3 用于研究癥狀學神經相關性的網絡或致癇灶模型？
在臨床實踐中，致癇網絡模型和致癇灶模型之間存在著某種矛盾和模糊的關系，兩者可能代表現實的不同方面（可能類似于光的波和粒子理論的共存）。盡管癲癇網絡在概念上和科學上具有吸引力，“致癇灶”的概念似乎是合乎邏輯的、直觀的，甚至是作為臨床醫生必要的工作模式。在許多情況下，局灶性癲癇模型似乎與所觀察到的局灶性外科切除術的成功相吻合，19世紀出現了最早的癲癇外科切除術，并隨著顳葉內側癲癇的高手術成功率而得到加強，癲癇外科得以廣泛發展。事實上，有人評論說，在癲癇外科框架中，“考慮網絡似乎不切實際，因為切除最終是局部的。”然而，如果要在理解和治療癲癇方面取得進展，澄清這種模糊性就變得愈發重要。由于癲癇術前評估中遇到越來越多的復雜的顳葉外癲癇病例，并且有相當比例的“局灶性”藥物難治性癲癇患者無法通過手術治愈，因此對致癇網絡的認識亟待深入。
在思考如何分析癲癇癥狀學的神經相關性時，最佳的概念框架和方法論是什么？復雜癥狀學模式（例如，手勢運動行為、意識改變、情緒特征等）的起源不能直接歸因于局限于有限體積皮層的電改變：根據定義，這些癥狀學的出現需要激活致癇網絡內更大范圍的皮層，即使這樣的過程仍然可能由有限體積的皮層內產生的放電觸發。如果不考慮皮質-皮質下回路機制參與，似乎不可能通過“癥狀產生區”模型充分解釋這種臨床表現的神經相關性；因此，基于致癇網絡的分析似乎更適合于研究這些疾病。
3 作為動態數據源的發作癥狀學
每次癲癇發作的癥狀學表達代表了大腦（放電）、身體（陣發性身體和/或精神癥狀和體征）和環境（發作期間特定時間、環境以及與人和/或物體的相互作用的影響）之間的一組復雜交互作用。這種多層次、動態的交互作用給癥狀學分析的方法學帶來了巨大挑戰，可能會喚起認知神經科學中提出的“化身”的概念。每次癲癇發作都是新發事件，容易受到患者狀態和環境條件的影響，但隨著發作的不斷重復，同一患者和不同患者之間的癥狀表達存在某種核心穩定性（后者是癲癇發作分類系統的基礎）。這種可復制的“編舞”有助于現象學研究，表明神經回路的特定結構每次都會發揮作用，進而通過神經可塑性強化了癲癇發作的重復性，即使其可變性程度與系統的動態性質相關。癥狀學并非從一個孤立的結構中產生的，而是源自明確關聯的系統，并受到系統的限制，經過癲癇反復發作，該系統中逐漸形成病理生理活動并具有可重復性。
癲癇被認為是一種腦網絡障礙時，癲癇發作就被視為一個動態系統的表現，癲癇癥狀學反映了一個在不同尺度上運行的動態過程，以認知和行為領域內的空間和時間維度變化為特征（參見原文鏈接圖1）。因此，試圖理解癲癇發作期大腦電活動和癥狀學之間的關系必須考慮多維度信息：即行為特征、癲癇放電的解剖分布和腦電活動隨時間變化的特點（例如放電頻率和結構之間的同步性）。理想情況下，對癥狀學的神經相關性進行科學研究需要一種方法，允許對記錄的自發性癲癇癥狀學與伴隨的神經活動時空評估進行有意義的比較，采用癥狀學特征的適當分類和對癲癇發作期放電的起始和擴散的最佳測量方法。在這種情況下，最大的挑戰不僅包括大腦采樣和網絡分析問題，還包括如何最佳地觀察、描述和量化癥狀學特征。
4 關于癥狀學的神經相關性，SEEG 能告訴我們什么？
立體定向腦電圖（或SEEG）為多腦區采樣，包括大腦內側和外側結構，甚至包括皮層下結構，提供了癥狀學神經相關性的重要數據。這些數據是采用其他具備毫秒級時間分辨率的顱內記錄技術無法實現的。在整個癲癇發作過程中，參照腦電信號的時間順序變化對癥狀學進行逐一的詳細分析（解剖電臨床相關性），這一直是 SEEG堅持的方法學基礎，也是本文接下來討論的 SEEG 數據基礎。因此，這里特別強調局灶性癲癇發作過程中的癥狀學，因為 SEEG 數據主要來自難治性局灶性癲癇患者的術前評估。SEEG植入和癥狀學分析之間存在雙向關系：一方面，在患者個體層面，癥狀學既為植入策略提供重要信息，又是SEEG臨床解釋的重要組成部分；另一方面，隨著SEEG病例數積累和時間推移，通過研究不同患者間可識別的相似電臨床模式，我們將獲得癥狀學的神經相關性知識。理想情況下，這兩方面的認知是相互促進的，更好地識別癥狀學模式及其相關性有利于改進未來的SEEG植入策略。需要提醒的是，該方法學存在采樣受限的局限性，可能會丟失未覆蓋電極區域（包括皮質和皮質下）的重要信息。另一個重要問題是 SEEG 方法學高度依賴致癇區假設，錯誤的假設導致植入策略錯誤，若關鍵腦結構未覆蓋電極將出現誤判或無效結果。
隨著知識和技術能力的發展，無論是在單個團隊內還是在更廣泛的癲癇學界，植入策略隨著時間推移而不斷調整以避免發生錯誤。舉一個典型例子：目前已經證明島葉在各種癲癇發作類型中的作用，電刺激的定位特征，并且最近更大系列的研究總結了島葉癲癇不同亞區的電臨床關系及其相關的結構聯系。但在SEEG使用的最初幾十年中，部分因為血管限制的原因，電極往往不覆蓋島葉，對島葉知之甚少。隨著不同島葉亞區的電臨床特征的揭示，血管成像技術的改進，植入策略發生了變化，因而關于島葉癲癇新的電臨床數據得以不斷充實。隨著探索適應癥和技術進步，每個病例植入的平均電極數量普遍趨于增加。
應用SEEG研究癥狀學模式及其相關性，遵循以下兩種主要方法：① 將具有相似癥狀學或共同癥狀學特征的患者分組，觀察癲癇發作的大腦結構相關性，包括放電的時間特征（參見原文鏈接表1）；② 將具有相似解剖結構的致癇區 (EZ) 或特定大腦系統引起的癲癇發作的患者分組，并觀察臨床相關性（參見原文鏈接表2）。對于特殊癥狀，個案報告也值得關注。
綜上所述，這些研究有兩個主要目標：提高解剖學相關知識（對未來患者有直接的臨床意義）；以及闡明癥狀產生背后可能的神經機制（這提高了對癲癇的神經科學理解）。后一個目標得益于信號分析研究（參見原文鏈接表2），尤其是采用網絡連通度來評估相連結構間信號的相互依賴性（參見參考文獻23）。本文主要關注自發性癲癇發作的數據，但從包括信號分析在內的SEEG刺激研究中也能收集到關于癥狀學可能機制的有用信息。
4.1 關于皮層定位的癥狀學層級
發作癥狀學表現初級癥狀者（如軀體感覺、視覺或聽覺先兆或局灶性陣攣抽搐），致癇區通常具有高度的皮層特異性，即原始皮層。這種情況下，慣常發作的癥狀學通常也可通過局部直接皮層電刺激誘發重現，這也是早期癲癇手術選擇的病例類型。在局灶性原始運動皮層癲癇發作中，原始運動發作類型取決于發作期放電頻率和解剖部位。還有一些更復雜的來自非原始皮層的癥狀也具有高度的解剖部位特異性（例如，似曾相識涉及顳葉內側結構網絡，尤其是內嗅皮層），亦可通過皮層電刺激再現。在額葉，刺激扣帶回皮層的不同區域會產生復雜的運動行為和情緒信號（尤其是發笑）。
另一方面，大多數癥狀學模式更復雜，例如手勢或過度運動、情緒變化和/或意識改變，致癇區往往涉及聯合皮層，傳播網絡更為廣泛，癲癇動力學更為復雜。并且皮層下機制在多種形式的局灶性癲癇發作的癥狀學中也發揮了作用。盡管皮層下結構的采樣機會遠低于皮層結構，但對其感興趣度的不斷增加，在臨床工作中，來自丘腦、殼核和尾狀核等皮層下結構的顱內腦電圖數據也越來越多。例如，SEEG對癲癇發作期同步性的研究證實了丘腦受累程度和意識改變程度之間的聯系（參見原文鏈接表1）。根據癲癇發作的皮層定位和皮層-皮層下連接，最近的研究強調了基底節在嚴格的拓撲結構框架內的潛在作用。
當前大腦功能的概念基于這樣一個原則，即大腦的每個部分都有一組不同的功能，并且不同區域的功能取決于它的連接。原始皮層和單一模式皮層之間的連接稀疏，而多模式皮層和跨模式皮層之間的連接緊密，分布式信息得以區域綁定。根據單一模式皮層和多模式皮層之間的這種區別，可以假設癥狀學的空間層級結構與致癇區的皮層屬性相關，其中越是原始的癥狀學，越是皮層定位特異性高，涉及單一模式皮層；而越是復雜的癥狀學，越是缺乏皮層定位特異性（例如，過度運動的行為），參與皮層更為廣泛（例如，意識改變）并涉及更高層次、多模式或跨模式皮層及其皮層和皮層下連接的動態效應。
如何證明這些更復雜的癥狀學和其神經相關性的空間層級關系呢？這將需要足夠數量的病例，在發作起始區和癥狀學出現時刻（早期擴散區）的腦區具備充分的電極覆蓋和合理的癥狀學分類。事實上，這種方法總是受到臨床因素限制，患者個體化SEEG植入的電極數量最少化是基于臨床需要進行的，在同一患者和不同患者之間的空間采樣也受到限制；此外，復雜的癥狀學是異質性的，獲得足夠的數據存在困難。然而，即使沒有信號分析，SEEG數據也顯示了額葉癲癇中癥狀學分組和共同參與的大腦結構之間存在相關性，并發現癥狀學的行為特征，特別是運動行為，根據行為的復雜性，致癇區沿著頭端向尾端過渡的規律分布，這與當前對額葉功能和解剖層次的認知一致。類似的研究觀察證實了即使在癥狀學模式復雜且大腦采樣有限的情況下，仍然能夠進行癥狀學分析，因為即使大范圍的皮層和皮層下網絡已經參與，癥狀學表達似乎與發作早期癲癇樣電活動受累的皮層密切相關。另一方面，若單獨分析發作起始區而不結合早期擴散涉及的解剖結構，那么致癇區與癥狀學亞組間就缺乏相關性，至少在額葉癲癇發作中是這樣。
4.2 癥狀產生的假定機制
癲癇發作期電活動如何與大腦網絡相互作用以產生癥狀學呢？癲癇發作可能對相關腦區及其連接結構產生異常的抑制和激活效應。試圖解開癲癇放電如何決定癥狀學的可能機制是困難的，尤其在于大腦復雜的生理功能的神經機制尚未完全理解，例如運動行為、情緒和意識。通過觀察其他神經系統疾病，如運動障礙和異睡癥，可能有助于闡明這個問題。例如，刻板動作（異常重復行為）在解剖學和神經生物學基礎方面的特征逐漸澄清，涉及處理學習序列的皮質紋狀體回路。許多癲癇發作出現重復運動（事實上，整個癲癇疾病和癥狀學都可被視為在長時間內通過不斷重復得以加強），因此刻板動作模型可能成為研究癲癇相關機制的有趣模型。
4.2.1 SEEG分析是如何提供癥狀學產生機制的信息呢？
主要通過線性分析，包括癲癇樣電活動的時間特征和空間特征（結構結構）的信號處理。即能分析致癇網絡的定位和如何致癇機制。
4.2.2 幾種機制
除了起源于單一模式皮層的癥狀學最簡單以外，多數癥狀學的產生機制是多種多樣的，并且尚未闡明。但目前已經通過大量的病例分析，總結了一些常見的癥狀學模式（參見原文鏈接表1）。
① 整合機制是早期提出的癥狀學產生機制之一，即連接結構之間在特定（生理范圍）頻率下的功能耦合，激活下游特定的解剖功能網絡，從而產生一組特定的癥狀學。關于夢境、發作期嗡嗡聲和口部消化道自動癥的神經相關性的 SEEG研究提出了這種機制，這些癥狀學產生過程中共同參與的解剖結構，表現出發作期癲癇樣電活動以特定頻帶共振的特點。
② 在意識改變的癲癇發作中，皮層與丘腦同步化強弱程度似乎與意識改變程度相關，不同腦葉的癲癇發作，過度同步化都與更加嚴重的意識障礙相關。
③ 在伴有情緒特征（恐懼/防御行為的爆發性起始）的過度運動行為發作中，臨床癥狀出現時，前額葉皮層和杏仁核之間突然出現短暫的去耦聯現象。這種功能連接的中斷可能會導致情緒調節的中斷，從而導致行為改變的釋放。
④ 最后，在節律性運動的發作中，頻帶之間的耦合可能是神經結構作為振蕩器（節律模式發生器）的臨時裝置的反映。例如，分析前額葉癲癇發作時節律性身體搖擺階段，發現致癇區和擴散區的γ頻段癲癇樣電活動與δ頻段的搖擺動作（使用視頻分析量化）之間存在耦合滯后現象。
最后兩種機制與 Tassinari 提出的“產生節律性運動并表達物種特有的先天情感”的中央模式發生器理論匹配并加以完善。通常認為這種中央模式發生器是皮層下的，可能是某些形式的癲癇和異睡癥的常見機制。然而，SEEG的數據表明，這并不是通過非特異性自上而下的抑制喪失效應發揮作用，而是取決于皮層活動和皮層下回路間以拓撲定位方式的相互作用。這意味著，即使癥狀學明顯與特定皮層-皮層下網絡的皮層下成分密切相關，同時也可能檢測到皮層性的電生理活動，例如，發作期搖擺行為和情緒表達，以及防御行為和發作期攻擊。
另外SEEG皮層電刺激研究也提供間接證據，即特定復雜運動伴或不伴情緒表達的癥狀學，主要在皮層下回路中編碼。在成串電刺激后極短的潛伏期內觸發了復雜的癥狀學。尤其在額葉發作中，電刺激誘發的慣常發作癥狀學發生在皮層放電出現之前，而與觀察到的同一患者自發發作的時間過程相反。
5 研究癥狀學的方法學挑戰
如果要在研究癥狀學的神經相關性方面取得進展，就必須考慮方法學問題（參見原文鏈接表3）。由于各種原因，癥狀學作為數據源很復雜且難以處理。當然，臨床實踐中的大多數癥狀學信息都以敘述形式出現，眾所周知，與記錄的癲癇發作相比，容易出現錯誤。當處理記錄的癲癇發作時，對數據質量需考慮到多種因素，包括技術條件、充分的發作期檢查、和觀察者專家個體識別關鍵癥狀學成分或模式的能力，特別是涉及復雜運動行為的發作類型。
一個主要的方法學挑戰涉及癥狀學特征的描述和解釋，尤其是類別的選擇。這對于準確描述和病例系列間的比較有重要意義。在某些情況下，諸如“過度運動”和“自動癥”之類的術語可能很有用，但盡管已被正式定義，但由于其含義不夠精確和一致，可能被證明是無用的甚至是誤導性的。一個問題是將某個單一的癥狀學特征與整個癲癇發作的描述混為一談，例如術語“過度運動發作”：雖然當前ILAE分類中存在這類發作，但它與任何已知的定位、病因或病理生理學無相關性。理想情況下，一個有用的癥狀學類別應該在臨床上有幫助，具有良好的觀察者間和觀察者內部的可靠性，并且應該指的是一個連貫的模式或一組體征，其發生機制可能具備病理生理學基礎。隨著知識進步，臨床研究方法和未來分類體系需整合癥狀學特征。
6 未來研究方向
癥狀學及其神經相關性的進一步研究具有很大潛力。 癲癇是研究大腦-行為關系的一種最佳模型，并提供了成熟的通過同步視頻腦電圖或 SEEG 記錄大腦電活動的癥狀學分析方法；這不同于非癇性發作障礙和更普遍的精神障礙。電臨床數據可與其他資源相互補充，包括發作期和/或發作間期的功能成像研究。使用功能成像的一個優點是它的全腦成像方法，它可以與其他數據互補使用，例如，更好地理解基底節和其他皮質下結構在癲癇以及可能在癥狀學產生中的作用。事實上，“發作間期癥狀學”（如精神病學和認知癥狀）可能是一個有趣的研究方向，其神經相關性可能被證明與致癇區甚至發作期癥狀學有關。使用顱內數據來研究認知和情緒的皮層相關性的定位方法也有助于深入了解大腦高級功能的神經相關性。
對于癥狀學分析的未來進展，利用視頻分析量化癥狀學的技術進步值得期待，例如面部表情和身體/肢體運動。這些方法需要專家監督和/或特定的技術能力，尚未得到廣泛應用，但如果證明有效，則可能會變得更加可用。改進當前癲癇發作期自主神經活動記錄的使用（如心電圖分析、呼吸、皮膚電反應），若使用可穿戴設備，也可提供信息。建模方法很有前景，因為它們有潛力克服空間采樣問題；此類模型將受益納入癥狀學數據，但目前的方法尚未包括這些數據，因為需要將復雜的行為數據充分簡化和量化。
分析更大的病例系列對于證明不同癥狀學亞型及其大腦相關性之間的差異方面更有說服力，這點很重要，要記住，迄今為止SEEG文獻中的大多數癥狀學系列報道了約20~50例受試者，通常更少。除了鼓勵多中心臨床研究外，未來的方向是使用更大規模的國際數據庫以適用于多尺度方法。要做到這一點，需要解決各種實際問題，包括如何保護患者的隱私。此外，分析大量視頻數據是一項繁重的工作，若可靠性提升的話，最好采用一些自動化的方法進行補充。
7 不斷發展的概念和治療意義
當前癥狀學概念的演變是闡明癥狀學的神經相關機制取得進展的一個重要因素。如前所述，癲癇的網絡模型似乎比局灶性模型更適合理解致癇區的電活動與癥狀學間的關系。因為從網絡理論的角度思考癲癇代表了一種范式轉變，因此需要重新考慮如何使用當前的術語。例如，許多臨床醫生在術前評估中使用的術語“癥狀產生區”，即Luders及其合作者定義的“當被癲癇樣放電激活時，產生發作期癥狀的皮層區域”，事實證明它與癲癇和癥狀學的網絡模型不兼容。
從前面討論的數據來看，這似乎不精確，因為發作期癲癇樣放電的空間特征和時間特征都會影響癥狀學；皮層和皮層下結構均可能影響癥狀學。此外，對于某些癥狀學特征（如意識改變），其機制不是皮層網絡被激活，而是受抑制或功能障礙。
癥狀學可以教給我們遠多于目前所知的關于癲癇和大腦的知識。采用行為數據來推動研究，并提高對大腦-行為關系的理解可能對于更廣泛地實現神經科學進步至關重要。更好地認識癥狀學本質的重要性可能有助于推進治療策略，尤其是從神經外科的角度來看：將個體患者的癲癇發作理解為從功能失調的大腦網絡中出現的事件，可以實現旨在“使癲癇發作網絡離線”的多模式個性化治療計劃，例如，在具備指征情況下，通過切除術或激光治療對網絡中關鍵節點進行物理破壞。未來的治療方法，在某些情況下甚至可能直接由癥狀學驅動，針對特定的致殘癥狀，如意識改變。
法語單詞“sémiologie”（源于希臘語semeion，意為符號）從18世紀起最初被用作醫學中的一個通用術語，以表達與疾病有關的癥狀和體征，并在整個19世紀被歐洲其他地方的醫學著作采用。這個詞已經在國際上以英語形式使用，尤其是在癲癇的上下文中，意思是癲癇發作過程中產生的癥狀和體征的模式。
很顯然，癲癇發作是通過有形的癥狀學表現出來的，癲癇的主要特征是：“疾病只由其產生的癥狀來揭示”，癲癇的內科和外科治療的成敗取決于其抑制癲癇臨床表現的能力。癲癇發作癥狀學是古代癲癇研究的原始數據來源：早在公元前2000年就有對不同模式的描述，包括運動體征及其身體定位和側向、意識改變、體感特征和自主神經改變，并試圖假設這些現象的起源。從19世紀末到20世紀，在完善癲癇的腦基礎知識的過程中，許多研究者理解了癥狀學分析的價值：著名的里程碑包括John Hughlings-Jackson的工作（癲癇癥狀學與包括尸檢研究在內的神經解剖學發現的相關性），Wilder Penfield（術中皮層刺激觸發的體征研究）、Henri Gastaut［癥狀學分類和與頭皮腦電圖的相關性（EEG）］和Jean Bancaud，與Jean Talairach合作［立體腦電圖（SEEG）記錄的癲癇發作的解剖-電臨床相關性］。Henri Gastaut的工作值得特別提及，除其他許多貢獻外，他對癥狀學特征和臨床相關性的詳細觀察和精確定義促成了1960年代中期首次提出的癲癇分類。Gastaut對特定癥狀亞型的強調一直是國際抗癲癇聯盟（ILAE）癲癇分類的重要組成部分。
盡管癲癇發作癥狀學是癲癇的具體表現，是癲癇診斷、分類和定位的關鍵因素，但它似乎是理解癲癇發作組織的一個難以捉摸且具有挑戰性的切入點，特別是在癥狀學和腦電圖之間的相關性不明顯的情況下。在癲癇發作中，臨床癥狀的分組和演變可以觀察到一致性：癥狀學的表達不是隨意發生的，而是遵循一個與癲癇發作期腦電擴布對應腦區的序列，癥狀學元素的組織被比作“有意義的句子中的詞”。我們也可以認為癥狀學代表了一種特定的行為結構，有其自身的時空動態特征。另一方面，盡管癥狀學元素與大腦癲癇樣電活動有明顯聯系，但其如何準確地映射到大腦動力學，對于許多癲癇發作模式來說仍是一個謎。
本文試圖概述我們目前對癥狀學作為癲癇發作數據源的理解，重點是局灶性癲癇，尤其是神經相關性。下面將從三個方面討論癥狀學的意義：① 術前評估的應用；② 癲癇分類系統中的應用；③ 神經科學進展的應用。
1 癥狀學和癲癇分類系統
癥狀學是癲癇分類系統的核心特征。Henri Gastaut提出的癲癇分類是隨后ILAE分類方案的前身，基于現象學方法，包括“起源部位、過度神經元放電的擴散程度以及隨后的臨床癥狀學”。 因此，從癲癇發作一開始，臨床表現和EEG就被一起分析，并被認為是聯系在一起的，實際上Gastaut認為是“不可分割的”，他有效地提出了一種多尺度框架，暗示了潛在的病理生理機制。他的分類強調了在預后和治療方面對個別患者進行精確診斷的重要性，以及從臨床研究角度比較國際數據的必要性。他強調了皮質和中線皮質下結構在解剖連接系統中可能的相互作用，包括癲癇發作的組織和癥狀產生。事實上，他更傾向使用“部分”而非“局灶性”癲癇這一術語，以強調參與的神經系統可能在整個三維腦空間的某個部分，而不是腦結構中某一個局限的點、甚至更小的范圍。
另一方面，Luders及其同事評論說，當術前評估需要闡明癲癇發作起始、擴散和臨床表現時，由Gastaut工作直接發展而來的ILAE癲癇分類并不適用。術前評估流程的目的在于，在實際工作中確定和篩選出癲癇手術候選者，Luders及其團隊提議一套新的癥狀學分類，以探討已被感知到的現有ILAE分類體系中的局限性。即使ILAE的發作分類系統至今仍在不斷修訂，但如何在同一個發作分類框架內完美表達癥狀學信息，在癲癇病學界仍有激烈的爭論。
2 神經網絡與致癇灶：與癥狀學分析的相關性
2.1 致癇網絡的概念
在思考癥狀學及其與大腦組織的關系時，癲癇網絡基礎的概念完全不同于致癇灶模型。
臨床醫生已經逐漸接受有大量證據支持癲癇是一種網絡性疾病；這一想法已有幾十年歷史，從20世紀70年代起，人們就開始使用數學模型和動物模型正式探索癲癇。在臨床背景下，Susan Spencer及其合作者根據20世紀80年代和90年代對深部電極記錄和硬膜下網狀電極的觀察，強調了癲癇網絡的概念，認為這是“一組功能和解剖學上相互聯系、雙側半球表達的，皮質和皮質下大腦結構和區域，其中任一部分的活動都會影響其余部分的活動。”Spencer將癥狀學輸出與這個神經網絡組織聯系起來，指出“網絡作為一個整體用于解釋癲癇發作相關的臨床和電生理現象”。
然而，在此之前的許多年，Jean Bancaud已經開始研究癲癇網絡組織的概念及其通過特定癥狀學模式的表達，他從20世紀60年代初開始與Jean Talairach及其同事進行觀察，并使用SEEG進行術前癲癇評估。Bancaud和Talairach觀察到，癲癇發作活動可以在遠隔（但連接的）結構中同時或幾乎同時記錄到，并且癲癇發作的起始區可能或多或少地與大腦病變分離（如果存在）。該框架源自SEEG觀察，區分了病變區（發作間期慢活動）、刺激區（發作間期棘波）和致癇區（癲癇發作的起始結構），它們相互關聯，并可能在不同程度上重疊。SEEG方法的一個關鍵概念是“解剖-電-臨床相關性”，該方法學比較癥狀學演變過程中不同解剖結構受累的電信號特點，不僅包括發作起始區的癲癇樣電活動，還包括早期擴散區的電活動。隨著數字EEG的出現，允許對不同解剖結構不同時間中的SEEG信號進行數學量化分析。尤其是從20世紀90年代后期開始，SEEG研究采用新穎的非線性信號分析，允許在癲癇發作的發生和傳播中正式證明特定的神經網絡。值得注意的是，在使用致癇性腦生物標記物研究潛在的病理生理過程的基礎上，提出了更加具體的“致癇網絡”概念，而不是“癲癇網絡”。不同發作類型和癥狀學模式的SEEG研究強調了癲癇發作組織的時間維度和空間維度同樣重要，前者涉及到不同結構中信號之間的放電頻率、滯后和同步性（參見原文鏈接表1），后者為解剖學（參見原文鏈接表2）。這些研究，尤其是其中利用信號分析方法進行癲癇發作臨床演變相關的研究，提出了一些可能的癥狀學產生機制。
2.2 癥狀產生區的概念
與法國 SEEG 學派標志性的致癇網絡觀點相反，Luders 等以及其他研究團隊隨后使用不同的研究方法開發了將癥狀學與顱內EEG數據相關聯的領域，使用 硬膜下柵狀電極和/或顳葉內側深部電極。Luders等闡述了一個“區域”系統，其中包括癥狀學表現與大腦致癇組織間聯系的表述方式。然而，值得注意的是，“區域”模式的起源可追溯到Bancaud年代，他在幾十年前就提出了這個新穎的框架。Luders將癥狀產生區定義為“當被癲癇樣放電激活時，產生發作癥狀的皮層區域”；將致癲區定義為“實際必須切除的最小皮層區域，以獲得患者癲癇無發作”。這些結構受到直接皮層電刺激研究數據及其臨床相關性，和癲癇手術后無發作病例研究的強烈影響。因此，這種方法傾向于采用癲癇的“局灶性”模型，盡管該模型能夠識別癲癇發作起始的多變空間以及致癇區和癥狀產生區之間的解剖分離。在這個框架中，參與癲癇發作的結構和參與癥狀產生的結構之間的關系基本上被概念化為發生在空間內的線性和機械過程，除了推斷局部功能解剖相關性外，癥狀產生區模型并未試圖解決病理生理機制問題。
Luders 對致癇區的局灶性定義與 SEEG 學派提出的定義之間的根本區別在于，后者認為癲癇發作起始結構處于一組復雜的相互連接的大腦結構之中，因而癥狀學產生涉及到更為復雜的機制，Luders等也認可這一觀點。局灶性癲癇與網絡性癲癇模型中的這些差異，可直接歸因于記錄方法的選擇和相應的致癇區與癥狀學的解釋。
2.3 用于研究癥狀學神經相關性的網絡或致癇灶模型？
在臨床實踐中，致癇網絡模型和致癇灶模型之間存在著某種矛盾和模糊的關系，兩者可能代表現實的不同方面（可能類似于光的波和粒子理論的共存）。盡管癲癇網絡在概念上和科學上具有吸引力，“致癇灶”的概念似乎是合乎邏輯的、直觀的，甚至是作為臨床醫生必要的工作模式。在許多情況下，局灶性癲癇模型似乎與所觀察到的局灶性外科切除術的成功相吻合，19世紀出現了最早的癲癇外科切除術，并隨著顳葉內側癲癇的高手術成功率而得到加強，癲癇外科得以廣泛發展。事實上，有人評論說，在癲癇外科框架中，“考慮網絡似乎不切實際，因為切除最終是局部的。”然而，如果要在理解和治療癲癇方面取得進展，澄清這種模糊性就變得愈發重要。由于癲癇術前評估中遇到越來越多的復雜的顳葉外癲癇病例，并且有相當比例的“局灶性”藥物難治性癲癇患者無法通過手術治愈，因此對致癇網絡的認識亟待深入。
在思考如何分析癲癇癥狀學的神經相關性時，最佳的概念框架和方法論是什么？復雜癥狀學模式（例如，手勢運動行為、意識改變、情緒特征等）的起源不能直接歸因于局限于有限體積皮層的電改變：根據定義，這些癥狀學的出現需要激活致癇網絡內更大范圍的皮層，即使這樣的過程仍然可能由有限體積的皮層內產生的放電觸發。如果不考慮皮質-皮質下回路機制參與，似乎不可能通過“癥狀產生區”模型充分解釋這種臨床表現的神經相關性；因此，基于致癇網絡的分析似乎更適合于研究這些疾病。
3 作為動態數據源的發作癥狀學
每次癲癇發作的癥狀學表達代表了大腦（放電）、身體（陣發性身體和/或精神癥狀和體征）和環境（發作期間特定時間、環境以及與人和/或物體的相互作用的影響）之間的一組復雜交互作用。這種多層次、動態的交互作用給癥狀學分析的方法學帶來了巨大挑戰，可能會喚起認知神經科學中提出的“化身”的概念。每次癲癇發作都是新發事件，容易受到患者狀態和環境條件的影響，但隨著發作的不斷重復，同一患者和不同患者之間的癥狀表達存在某種核心穩定性（后者是癲癇發作分類系統的基礎）。這種可復制的“編舞”有助于現象學研究，表明神經回路的特定結構每次都會發揮作用，進而通過神經可塑性強化了癲癇發作的重復性，即使其可變性程度與系統的動態性質相關。癥狀學并非從一個孤立的結構中產生的，而是源自明確關聯的系統，并受到系統的限制，經過癲癇反復發作，該系統中逐漸形成病理生理活動并具有可重復性。
癲癇被認為是一種腦網絡障礙時，癲癇發作就被視為一個動態系統的表現，癲癇癥狀學反映了一個在不同尺度上運行的動態過程，以認知和行為領域內的空間和時間維度變化為特征（參見原文鏈接圖1）。因此，試圖理解癲癇發作期大腦電活動和癥狀學之間的關系必須考慮多維度信息：即行為特征、癲癇放電的解剖分布和腦電活動隨時間變化的特點（例如放電頻率和結構之間的同步性）。理想情況下，對癥狀學的神經相關性進行科學研究需要一種方法，允許對記錄的自發性癲癇癥狀學與伴隨的神經活動時空評估進行有意義的比較，采用癥狀學特征的適當分類和對癲癇發作期放電的起始和擴散的最佳測量方法。在這種情況下，最大的挑戰不僅包括大腦采樣和網絡分析問題，還包括如何最佳地觀察、描述和量化癥狀學特征。
4 關于癥狀學的神經相關性，SEEG 能告訴我們什么？
立體定向腦電圖（或SEEG）為多腦區采樣，包括大腦內側和外側結構，甚至包括皮層下結構，提供了癥狀學神經相關性的重要數據。這些數據是采用其他具備毫秒級時間分辨率的顱內記錄技術無法實現的。在整個癲癇發作過程中，參照腦電信號的時間順序變化對癥狀學進行逐一的詳細分析（解剖電臨床相關性），這一直是 SEEG堅持的方法學基礎，也是本文接下來討論的 SEEG 數據基礎。因此，這里特別強調局灶性癲癇發作過程中的癥狀學，因為 SEEG 數據主要來自難治性局灶性癲癇患者的術前評估。SEEG植入和癥狀學分析之間存在雙向關系：一方面，在患者個體層面，癥狀學既為植入策略提供重要信息，又是SEEG臨床解釋的重要組成部分；另一方面，隨著SEEG病例數積累和時間推移，通過研究不同患者間可識別的相似電臨床模式，我們將獲得癥狀學的神經相關性知識。理想情況下，這兩方面的認知是相互促進的，更好地識別癥狀學模式及其相關性有利于改進未來的SEEG植入策略。需要提醒的是，該方法學存在采樣受限的局限性，可能會丟失未覆蓋電極區域（包括皮質和皮質下）的重要信息。另一個重要問題是 SEEG 方法學高度依賴致癇區假設，錯誤的假設導致植入策略錯誤，若關鍵腦結構未覆蓋電極將出現誤判或無效結果。
隨著知識和技術能力的發展，無論是在單個團隊內還是在更廣泛的癲癇學界，植入策略隨著時間推移而不斷調整以避免發生錯誤。舉一個典型例子：目前已經證明島葉在各種癲癇發作類型中的作用，電刺激的定位特征，并且最近更大系列的研究總結了島葉癲癇不同亞區的電臨床關系及其相關的結構聯系。但在SEEG使用的最初幾十年中，部分因為血管限制的原因，電極往往不覆蓋島葉，對島葉知之甚少。隨著不同島葉亞區的電臨床特征的揭示，血管成像技術的改進，植入策略發生了變化，因而關于島葉癲癇新的電臨床數據得以不斷充實。隨著探索適應癥和技術進步，每個病例植入的平均電極數量普遍趨于增加。
應用SEEG研究癥狀學模式及其相關性，遵循以下兩種主要方法：① 將具有相似癥狀學或共同癥狀學特征的患者分組，觀察癲癇發作的大腦結構相關性，包括放電的時間特征（參見原文鏈接表1）；② 將具有相似解剖結構的致癇區 (EZ) 或特定大腦系統引起的癲癇發作的患者分組，并觀察臨床相關性（參見原文鏈接表2）。對于特殊癥狀，個案報告也值得關注。
綜上所述，這些研究有兩個主要目標：提高解剖學相關知識（對未來患者有直接的臨床意義）；以及闡明癥狀產生背后可能的神經機制（這提高了對癲癇的神經科學理解）。后一個目標得益于信號分析研究（參見原文鏈接表2），尤其是采用網絡連通度來評估相連結構間信號的相互依賴性（參見參考文獻23）。本文主要關注自發性癲癇發作的數據，但從包括信號分析在內的SEEG刺激研究中也能收集到關于癥狀學可能機制的有用信息。
4.1 關于皮層定位的癥狀學層級
發作癥狀學表現初級癥狀者（如軀體感覺、視覺或聽覺先兆或局灶性陣攣抽搐），致癇區通常具有高度的皮層特異性，即原始皮層。這種情況下，慣常發作的癥狀學通常也可通過局部直接皮層電刺激誘發重現，這也是早期癲癇手術選擇的病例類型。在局灶性原始運動皮層癲癇發作中，原始運動發作類型取決于發作期放電頻率和解剖部位。還有一些更復雜的來自非原始皮層的癥狀也具有高度的解剖部位特異性（例如，似曾相識涉及顳葉內側結構網絡，尤其是內嗅皮層），亦可通過皮層電刺激再現。在額葉，刺激扣帶回皮層的不同區域會產生復雜的運動行為和情緒信號（尤其是發笑）。
另一方面，大多數癥狀學模式更復雜，例如手勢或過度運動、情緒變化和/或意識改變，致癇區往往涉及聯合皮層，傳播網絡更為廣泛，癲癇動力學更為復雜。并且皮層下機制在多種形式的局灶性癲癇發作的癥狀學中也發揮了作用。盡管皮層下結構的采樣機會遠低于皮層結構，但對其感興趣度的不斷增加，在臨床工作中，來自丘腦、殼核和尾狀核等皮層下結構的顱內腦電圖數據也越來越多。例如，SEEG對癲癇發作期同步性的研究證實了丘腦受累程度和意識改變程度之間的聯系（參見原文鏈接表1）。根據癲癇發作的皮層定位和皮層-皮層下連接，最近的研究強調了基底節在嚴格的拓撲結構框架內的潛在作用。
當前大腦功能的概念基于這樣一個原則，即大腦的每個部分都有一組不同的功能，并且不同區域的功能取決于它的連接。原始皮層和單一模式皮層之間的連接稀疏，而多模式皮層和跨模式皮層之間的連接緊密，分布式信息得以區域綁定。根據單一模式皮層和多模式皮層之間的這種區別，可以假設癥狀學的空間層級結構與致癇區的皮層屬性相關，其中越是原始的癥狀學，越是皮層定位特異性高，涉及單一模式皮層；而越是復雜的癥狀學，越是缺乏皮層定位特異性（例如，過度運動的行為），參與皮層更為廣泛（例如，意識改變）并涉及更高層次、多模式或跨模式皮層及其皮層和皮層下連接的動態效應。
如何證明這些更復雜的癥狀學和其神經相關性的空間層級關系呢？這將需要足夠數量的病例，在發作起始區和癥狀學出現時刻（早期擴散區）的腦區具備充分的電極覆蓋和合理的癥狀學分類。事實上，這種方法總是受到臨床因素限制，患者個體化SEEG植入的電極數量最少化是基于臨床需要進行的，在同一患者和不同患者之間的空間采樣也受到限制；此外，復雜的癥狀學是異質性的，獲得足夠的數據存在困難。然而，即使沒有信號分析，SEEG數據也顯示了額葉癲癇中癥狀學分組和共同參與的大腦結構之間存在相關性，并發現癥狀學的行為特征，特別是運動行為，根據行為的復雜性，致癇區沿著頭端向尾端過渡的規律分布，這與當前對額葉功能和解剖層次的認知一致。類似的研究觀察證實了即使在癥狀學模式復雜且大腦采樣有限的情況下，仍然能夠進行癥狀學分析，因為即使大范圍的皮層和皮層下網絡已經參與，癥狀學表達似乎與發作早期癲癇樣電活動受累的皮層密切相關。另一方面，若單獨分析發作起始區而不結合早期擴散涉及的解剖結構，那么致癇區與癥狀學亞組間就缺乏相關性，至少在額葉癲癇發作中是這樣。
4.2 癥狀產生的假定機制
癲癇發作期電活動如何與大腦網絡相互作用以產生癥狀學呢？癲癇發作可能對相關腦區及其連接結構產生異常的抑制和激活效應。試圖解開癲癇放電如何決定癥狀學的可能機制是困難的，尤其在于大腦復雜的生理功能的神經機制尚未完全理解，例如運動行為、情緒和意識。通過觀察其他神經系統疾病，如運動障礙和異睡癥，可能有助于闡明這個問題。例如，刻板動作（異常重復行為）在解剖學和神經生物學基礎方面的特征逐漸澄清，涉及處理學習序列的皮質紋狀體回路。許多癲癇發作出現重復運動（事實上，整個癲癇疾病和癥狀學都可被視為在長時間內通過不斷重復得以加強），因此刻板動作模型可能成為研究癲癇相關機制的有趣模型。
4.2.1 SEEG分析是如何提供癥狀學產生機制的信息呢？
主要通過線性分析，包括癲癇樣電活動的時間特征和空間特征（結構結構）的信號處理。即能分析致癇網絡的定位和如何致癇機制。
4.2.2 幾種機制
除了起源于單一模式皮層的癥狀學最簡單以外，多數癥狀學的產生機制是多種多樣的，并且尚未闡明。但目前已經通過大量的病例分析，總結了一些常見的癥狀學模式（參見原文鏈接表1）。
① 整合機制是早期提出的癥狀學產生機制之一，即連接結構之間在特定（生理范圍）頻率下的功能耦合，激活下游特定的解剖功能網絡，從而產生一組特定的癥狀學。關于夢境、發作期嗡嗡聲和口部消化道自動癥的神經相關性的 SEEG研究提出了這種機制，這些癥狀學產生過程中共同參與的解剖結構，表現出發作期癲癇樣電活動以特定頻帶共振的特點。
② 在意識改變的癲癇發作中，皮層與丘腦同步化強弱程度似乎與意識改變程度相關，不同腦葉的癲癇發作，過度同步化都與更加嚴重的意識障礙相關。
③ 在伴有情緒特征（恐懼/防御行為的爆發性起始）的過度運動行為發作中，臨床癥狀出現時，前額葉皮層和杏仁核之間突然出現短暫的去耦聯現象。這種功能連接的中斷可能會導致情緒調節的中斷，從而導致行為改變的釋放。
④ 最后，在節律性運動的發作中，頻帶之間的耦合可能是神經結構作為振蕩器（節律模式發生器）的臨時裝置的反映。例如，分析前額葉癲癇發作時節律性身體搖擺階段，發現致癇區和擴散區的γ頻段癲癇樣電活動與δ頻段的搖擺動作（使用視頻分析量化）之間存在耦合滯后現象。
最后兩種機制與 Tassinari 提出的“產生節律性運動并表達物種特有的先天情感”的中央模式發生器理論匹配并加以完善。通常認為這種中央模式發生器是皮層下的，可能是某些形式的癲癇和異睡癥的常見機制。然而，SEEG的數據表明，這并不是通過非特異性自上而下的抑制喪失效應發揮作用，而是取決于皮層活動和皮層下回路間以拓撲定位方式的相互作用。這意味著，即使癥狀學明顯與特定皮層-皮層下網絡的皮層下成分密切相關，同時也可能檢測到皮層性的電生理活動，例如，發作期搖擺行為和情緒表達，以及防御行為和發作期攻擊。
另外SEEG皮層電刺激研究也提供間接證據，即特定復雜運動伴或不伴情緒表達的癥狀學，主要在皮層下回路中編碼。在成串電刺激后極短的潛伏期內觸發了復雜的癥狀學。尤其在額葉發作中，電刺激誘發的慣常發作癥狀學發生在皮層放電出現之前，而與觀察到的同一患者自發發作的時間過程相反。
5 研究癥狀學的方法學挑戰
如果要在研究癥狀學的神經相關性方面取得進展，就必須考慮方法學問題（參見原文鏈接表3）。由于各種原因，癥狀學作為數據源很復雜且難以處理。當然，臨床實踐中的大多數癥狀學信息都以敘述形式出現，眾所周知，與記錄的癲癇發作相比，容易出現錯誤。當處理記錄的癲癇發作時，對數據質量需考慮到多種因素，包括技術條件、充分的發作期檢查、和觀察者專家個體識別關鍵癥狀學成分或模式的能力，特別是涉及復雜運動行為的發作類型。
一個主要的方法學挑戰涉及癥狀學特征的描述和解釋，尤其是類別的選擇。這對于準確描述和病例系列間的比較有重要意義。在某些情況下，諸如“過度運動”和“自動癥”之類的術語可能很有用，但盡管已被正式定義，但由于其含義不夠精確和一致，可能被證明是無用的甚至是誤導性的。一個問題是將某個單一的癥狀學特征與整個癲癇發作的描述混為一談，例如術語“過度運動發作”：雖然當前ILAE分類中存在這類發作，但它與任何已知的定位、病因或病理生理學無相關性。理想情況下，一個有用的癥狀學類別應該在臨床上有幫助，具有良好的觀察者間和觀察者內部的可靠性，并且應該指的是一個連貫的模式或一組體征，其發生機制可能具備病理生理學基礎。隨著知識進步，臨床研究方法和未來分類體系需整合癥狀學特征。
6 未來研究方向
癥狀學及其神經相關性的進一步研究具有很大潛力。 癲癇是研究大腦-行為關系的一種最佳模型，并提供了成熟的通過同步視頻腦電圖或 SEEG 記錄大腦電活動的癥狀學分析方法；這不同于非癇性發作障礙和更普遍的精神障礙。電臨床數據可與其他資源相互補充，包括發作期和/或發作間期的功能成像研究。使用功能成像的一個優點是它的全腦成像方法，它可以與其他數據互補使用，例如，更好地理解基底節和其他皮質下結構在癲癇以及可能在癥狀學產生中的作用。事實上，“發作間期癥狀學”（如精神病學和認知癥狀）可能是一個有趣的研究方向，其神經相關性可能被證明與致癇區甚至發作期癥狀學有關。使用顱內數據來研究認知和情緒的皮層相關性的定位方法也有助于深入了解大腦高級功能的神經相關性。
對于癥狀學分析的未來進展，利用視頻分析量化癥狀學的技術進步值得期待，例如面部表情和身體/肢體運動。這些方法需要專家監督和/或特定的技術能力，尚未得到廣泛應用，但如果證明有效，則可能會變得更加可用。改進當前癲癇發作期自主神經活動記錄的使用（如心電圖分析、呼吸、皮膚電反應），若使用可穿戴設備，也可提供信息。建模方法很有前景，因為它們有潛力克服空間采樣問題；此類模型將受益納入癥狀學數據，但目前的方法尚未包括這些數據，因為需要將復雜的行為數據充分簡化和量化。
分析更大的病例系列對于證明不同癥狀學亞型及其大腦相關性之間的差異方面更有說服力，這點很重要，要記住，迄今為止SEEG文獻中的大多數癥狀學系列報道了約20~50例受試者，通常更少。除了鼓勵多中心臨床研究外，未來的方向是使用更大規模的國際數據庫以適用于多尺度方法。要做到這一點，需要解決各種實際問題，包括如何保護患者的隱私。此外，分析大量視頻數據是一項繁重的工作，若可靠性提升的話，最好采用一些自動化的方法進行補充。
7 不斷發展的概念和治療意義
當前癥狀學概念的演變是闡明癥狀學的神經相關機制取得進展的一個重要因素。如前所述，癲癇的網絡模型似乎比局灶性模型更適合理解致癇區的電活動與癥狀學間的關系。因為從網絡理論的角度思考癲癇代表了一種范式轉變，因此需要重新考慮如何使用當前的術語。例如，許多臨床醫生在術前評估中使用的術語“癥狀產生區”，即Luders及其合作者定義的“當被癲癇樣放電激活時，產生發作期癥狀的皮層區域”，事實證明它與癲癇和癥狀學的網絡模型不兼容。
從前面討論的數據來看，這似乎不精確，因為發作期癲癇樣放電的空間特征和時間特征都會影響癥狀學；皮層和皮層下結構均可能影響癥狀學。此外，對于某些癥狀學特征（如意識改變），其機制不是皮層網絡被激活，而是受抑制或功能障礙。
癥狀學可以教給我們遠多于目前所知的關于癲癇和大腦的知識。采用行為數據來推動研究，并提高對大腦-行為關系的理解可能對于更廣泛地實現神經科學進步至關重要。更好地認識癥狀學本質的重要性可能有助于推進治療策略，尤其是從神經外科的角度來看：將個體患者的癲癇發作理解為從功能失調的大腦網絡中出現的事件，可以實現旨在“使癲癇發作網絡離線”的多模式個性化治療計劃，例如，在具備指征情況下，通過切除術或激光治療對網絡中關鍵節點進行物理破壞。未來的治療方法，在某些情況下甚至可能直接由癥狀學驅動，針對特定的致殘癥狀，如意識改變。