Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(Severe myoclonic epilepsy，SMEI)，DS在1978年首次以明確的臨床和電生理學定義為“癲癇綜合征”，2001年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）將其正式更名為DS，是一種罕見的兒童早發頑固性癲癇性腦病，平均發病率為1∶20 000，約占癲癇患兒的1.4%^[1]。與多形性發作活動、認知能力下降、運動和行為異常有關^[2]。近年來，研究顯示DS主要由SCN1A基因雜合性功能缺失突變引起^[3]，該基因的多個位點均可導致DS，其發育異常、癲癇發作以及不明原因的突然死亡均可產生。現報道一例SCN1A基因突變新發位點導致DS的臨床診治及進展過程，為DS的臨床診治及預后提供一定的參考價值。

病例介紹 　患兒　女，8月齡19天。于2020年5月23日出現第1次抽搐，為熱時抽搐，表現為呼之不應、雙眼向右凝視、口唇青紫、口吐泡沫，右側上下肢僵直、抖動，抽搐約10min緩解，緩解后測體溫38.0℃，并伴有嘔吐，就診于濟寧醫學院附屬醫院“病毒性腦炎”給予抗感染、解痙、降顱壓等治療，住院期間未再出現抽搐，行腦電圖（EEG）及頭部磁共振成像（MRI）檢查未見異常。10月齡7天出現第2次抽搐，為發熱13 h后抽搐，表現大致同前，住院期間完善頭部MRI+癲癇特殊序列：① 頭部MRI平掃+癲癇特殊序列未見明顯異常；② 雙側額顳部腦外間隙及前縱裂池略增寬，未加用抗癲癇藥物治療。11月齡19天出現第1次無熱抽搐，完善癲癇基因檢測，診斷為“癲癇：Dravet綜合征”，加用“奧卡西平、苯巴比妥”抗癲癇治療，目前口服“丙戊酸鈉口服液、左乙拉西坦、托吡酯”聯合抗癲癇治療中，有間斷抽搐，抽搐多與發熱相關，及時退熱可控制，偶有無熱抽搐。該報道已獲得醫院倫理委員會審核批準及患兒監護人知情同意。

個人史：患兒系G3P2，胎齡36周早產兒，剖宮產出生，出生體重3.1 kg，出生史無異常。生后母乳喂養，4月齡會抬頭，6月齡會坐，11月齡會叫“爸爸、媽媽、爺爺、奶奶”，目前1歲3月齡，會爬、可扶站，不會走，只會叫“奶奶、媽媽”。

家族史：父母體健，有1個哥哥（20歲、體健），家族中均無類似發病史。

體格檢查：意識清，精神反應可，營養中等。呼吸平穩。面容及頭顱無畸形，無眼球震顫，聽力正常。瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。內科查體未見異常。四肢肌力、肌張力未見異常，病理征均未引出。

實驗室檢查:血常規、肝功、腎功、心肌酶、血糖、乳酸和血氨值均在正常范圍。11月齡21天濟寧醫學院附屬醫院行長程視頻EEG，表現為清醒安靜閉目時后頭部5～6 Hz低中波幅θ節律，夾雜較多低波幅快活動，左右基本對稱；睡眠期可見頂尖波、紡錘波，左右基本對稱。

基因檢測：為進一步明確癲癇病因，于2020年8月26日對患兒及其父母行癲癇相關基因篩查（圖1），結果回示：SCN1A基因外顯子區域發現一處雜合突變點: c.5081_5082del導致核苷酸改變（新生變異，致病，變異尚未見文獻報道)。患兒父母均未發現該變異。

圖1 患者的分子遺傳學檢驗報告

SCN1A基因：c5081_5082del（新生變異，致病）

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討論 　廣泛的臨床數據表明，驚厥發作是DS最常見的類型，常在生后第一年開始出現全身性或單側性肌陣攣發作，通常由發熱引起，后來演變成頻繁、長期的癲癇發作，年齡常介于1～4歲之間^[4]。在首次癲癇發作后，行為障礙和認知能力往往呈進行性下降且持續時間較長。嬰兒期持續性高熱發作頻繁，數年后可能出現大量肌陣攣、失神、復雜性癲癇發作和全身性強直陣攣發作。肌陣攣狀態常發生在兒童期，最嚴重的情況是伴有高熱的癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）繼發急性腦病，缺血性病變和精神運動障礙，主要發生在生后前五年內，但生后一年進展為危及生命的SE發生頻率可高達80%，往往預后不良^[5]。成年后，發作以睡眠為主的全身性強直陣攣性癲癇居多，非癲癇表現隨年齡增長而出現，包括智力障礙、共濟失調和蹲步等^[6]。通常，早期癲癇發作EEG記錄顯示為一般性和/或局灶性尖峰波異常，發作期EEG的特征包括廣泛性、局灶性和多灶性異常，并在多達40%的病例中表現出明顯的光敏性，發作間期EEG大多正常。且頭部MRI在發作時一般是正常的^[7]。

DS引發的癲癇發作通常對標準抗癲癇藥物具有抗藥性，需要進行多藥治療。盡管癲癇發作是DS報告中最常見的癥狀，但也會影響患者的認知和行為功能，患者常出現精神運動遲緩，行為障礙等。DS患者在出生后的第1年發育往往是正常的，但很快會達到停滯狀態，并且從第二年起出現認知、行為和運動障礙，大多數患者最終都患有智力障礙。一些癲癇持續狀態的發作甚至會危及生命，并可能在癲癇發作中突然死亡^[8]。在一項包含9例3～12歲DS患兒的研究中，癲癇發作發生在6～12周內，伴有雙側強直陣攣性癲癇或痙攣，所有的孩子都有嚴重的發育障礙，表現為不能說話和行走，9例患兒中有7例需要做胃吻合術。所有患者在2～20月齡時出現多動性運動障礙，其特征為肌張力障礙和動作性運動障礙，并伴有明顯的口腔運動障礙^[9]。

除了癲癇發作和壽命縮短外，DS患者在注意力、情感和認知功能方面也表現出延遲。這些發育遲緩表現為類似自閉癥的社交退縮和強迫行為。此外，還存在認知障礙，包括感覺、運動和記憶功能缺陷。DS癲癇發作大多為生后即發病，但在一項小鼠模型的研究，DS的特征行為表型表現在成年小鼠，且在青春期表現出各種行為障礙，如焦慮、恐懼表達、聽覺驚嚇反應遲鈍、社會認知和空間記憶受損等。更接近于DS患者中觀察到的注意力、情感和認知延遲發作^[10]。

DS主要由編碼1型神經元電壓門控鈉（Na+）通道亞基的SCN1A基因雜合性功能缺失突變引起^[3]。其特征是正常的早期發育、嬰幼期對溫度敏感的癲癇發作，進展為難治性癲癇、發育遲緩、自閉癥以及不明原因的突然死亡。Claes等^[11]2001年首次報道了SCN1A基因突變導致DS的病例。Marini等^[12]指出SCN1A突變約占所有DS病例的80%。引起DS的SCN1A突變范圍非常廣，已知包括錯義突變，移碼突變，剪接位點突變以及總體重排，其中90%的突變是從頭出現的，而錯義突變僅占5%～10%^[13]。約20%～30%的SCN1A沒有可識別的突變。

SCN1A編碼鈉通道的a1亞基，位于染色體2q24上。a-亞基包括4個同源區域，每個區域具有6個跨膜片段（S1-S6）。其中，S4為電壓區，S5、S6和它們之間的環是門區域。SCN1A蛋白編碼區，尤其是門區的突變會導致鈉通道的通透性和電導率變化，從而導致細胞興奮性增加和神經元放電，從而導致癲癇發作。

Dravet綜合征大多數患者攜帶SCN1A基因突變，盡管大多數突變是從頭開始的，但已發現某些突變是在家族病例中遺傳的。SCN1A突變僅影響一個基因的復制，通常導致鈉通道功能缺陷或喪失，引起致病性的大腦興奮。Nav1.1通道數量減少會損害神經元的活動和功能。研究表明，SCN1A突變導致了Nav1.1動作電位期間的神經元膜的快速去極化。通過免疫組織化學分析已發現Nav1.1主要在抑制性中樞神經元中表達，表明該鈉通道在神經元群體中具有重要功能。因此，皮質中樞神經元中SCN1A的選擇性失活足以引起神經系統缺陷^[14]。因此“神經元間假說”是目前最被接受的DS的病理生理機制^[15]。

此外，最近20年來的研究證實，致癇性SCN1A突變的最初病理機制是NaV1.1的功能喪失，導致某些類型的γ-氨基丁酸（GABA）的興奮性降低，因此，GABA能損傷是DS的另一種致病機制^[16]。既往研究已經揭示，在大腦皮層中Nav1.1主要表達在GABA能間神經元中，SCN1A突變導致間神經元功能障礙、突觸抑制減少、超興奮和癲癇。Nav1.1缺失優先影響GABA能抑制性間神經元功能，從而導致GABA能抑制間神經元抑制，導致神經元過度興奮。這解釋了在皮層神經元中癲癇、小腦的共濟失調，在基底神經節和運動神經元中的蹲伏步態，在下丘腦中的熱失調和睡眠障礙，以及所有這些結構的功能障礙導致的精神運動延遲^[17]。

此外，DS涉及的其它基因還包括PCDH19、GABRA1、STXBP1、CHD2、SCN1B、SCN2A，以及罕見的KCNA2、HCN1和GABRG2^[8]。據報道，在某些情況下可能存在其他遺傳易感性因素與SCN1A突變協同作用，導致DS患者的各種臨床表型。已被證明的包括SCN2A、KCNQ2和SCN8A在內的基因修飾劑會對DS產生影響^[18]。

盡管DS是研究癲癇遺傳學的模型，并且SCN1A可以說是癲癇中研究最廣泛的基因，但仍有許多尚不明確的問題。目前，僅在70%～80%的受檢病例中發現了SCN1A的變異或缺失，絕大部分患者沒有明確原因。此外，并非所有與SCN1A相關的癲癇都是DS，在家族性高熱驚厥（FS），全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEFS +），以及嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作（EIMFS）、家族性偏癱型偏頭痛（FHM）中也發現了該變體作為非癲癇性的表型^[19]。

本病例患兒基因結果顯示DS診斷明確，且為新發致病突變位點。在8月齡時首次以發熱相關的癲癇發作起病，發作類型為全面性強直陣攣發作，無明顯誘發因素，后發作類型逐漸增多，包括肌陣攣發作和部分性發作，無熱驚厥和有熱驚厥均存在，給予3種抗癲癇藥物治療仍有癲癇發作。目前患兒已表現出語言、運動發育落后，尚未表現出明顯的情感、認知及行為障礙。目前，仍有新的致病變體不斷報告。在最近的研究中表明，最嚴重的DS病例是由新生突變引起的。因此，對于DS新發突變位點的報道仍有意義。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。

Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(Severe myoclonic epilepsy，SMEI)，DS在1978年首次以明確的臨床和電生理學定義為“癲癇綜合征”，2001年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）將其正式更名為DS，是一種罕見的兒童早發頑固性癲癇性腦病，平均發病率為1∶20 000，約占癲癇患兒的1.4%^[1]。與多形性發作活動、認知能力下降、運動和行為異常有關^[2]。近年來，研究顯示DS主要由SCN1A基因雜合性功能缺失突變引起^[3]，該基因的多個位點均可導致DS，其發育異常、癲癇發作以及不明原因的突然死亡均可產生。現報道一例SCN1A基因突變新發位點導致DS的臨床診治及進展過程，為DS的臨床診治及預后提供一定的參考價值。

病例介紹 　患兒　女，8月齡19天。于2020年5月23日出現第1次抽搐，為熱時抽搐，表現為呼之不應、雙眼向右凝視、口唇青紫、口吐泡沫，右側上下肢僵直、抖動，抽搐約10min緩解，緩解后測體溫38.0℃，并伴有嘔吐，就診于濟寧醫學院附屬醫院“病毒性腦炎”給予抗感染、解痙、降顱壓等治療，住院期間未再出現抽搐，行腦電圖（EEG）及頭部磁共振成像（MRI）檢查未見異常。10月齡7天出現第2次抽搐，為發熱13 h后抽搐，表現大致同前，住院期間完善頭部MRI+癲癇特殊序列：① 頭部MRI平掃+癲癇特殊序列未見明顯異常；② 雙側額顳部腦外間隙及前縱裂池略增寬，未加用抗癲癇藥物治療。11月齡19天出現第1次無熱抽搐，完善癲癇基因檢測，診斷為“癲癇：Dravet綜合征”，加用“奧卡西平、苯巴比妥”抗癲癇治療，目前口服“丙戊酸鈉口服液、左乙拉西坦、托吡酯”聯合抗癲癇治療中，有間斷抽搐，抽搐多與發熱相關，及時退熱可控制，偶有無熱抽搐。該報道已獲得醫院倫理委員會審核批準及患兒監護人知情同意。

個人史：患兒系G3P2，胎齡36周早產兒，剖宮產出生，出生體重3.1 kg，出生史無異常。生后母乳喂養，4月齡會抬頭，6月齡會坐，11月齡會叫“爸爸、媽媽、爺爺、奶奶”，目前1歲3月齡，會爬、可扶站，不會走，只會叫“奶奶、媽媽”。

家族史：父母體健，有1個哥哥（20歲、體健），家族中均無類似發病史。

體格檢查：意識清，精神反應可，營養中等。呼吸平穩。面容及頭顱無畸形，無眼球震顫，聽力正常。瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。內科查體未見異常。四肢肌力、肌張力未見異常，病理征均未引出。

實驗室檢查:血常規、肝功、腎功、心肌酶、血糖、乳酸和血氨值均在正常范圍。11月齡21天濟寧醫學院附屬醫院行長程視頻EEG，表現為清醒安靜閉目時后頭部5～6 Hz低中波幅θ節律，夾雜較多低波幅快活動，左右基本對稱；睡眠期可見頂尖波、紡錘波，左右基本對稱。

基因檢測：為進一步明確癲癇病因，于2020年8月26日對患兒及其父母行癲癇相關基因篩查（圖1），結果回示：SCN1A基因外顯子區域發現一處雜合突變點: c.5081_5082del導致核苷酸改變（新生變異，致病，變異尚未見文獻報道)。患兒父母均未發現該變異。

圖1 患者的分子遺傳學檢驗報告

SCN1A基因：c5081_5082del（新生變異，致病）

圖選項

下載全尺寸圖像

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討論 　廣泛的臨床數據表明，驚厥發作是DS最常見的類型，常在生后第一年開始出現全身性或單側性肌陣攣發作，通常由發熱引起，后來演變成頻繁、長期的癲癇發作，年齡常介于1～4歲之間^[4]。在首次癲癇發作后，行為障礙和認知能力往往呈進行性下降且持續時間較長。嬰兒期持續性高熱發作頻繁，數年后可能出現大量肌陣攣、失神、復雜性癲癇發作和全身性強直陣攣發作。肌陣攣狀態常發生在兒童期，最嚴重的情況是伴有高熱的癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）繼發急性腦病，缺血性病變和精神運動障礙，主要發生在生后前五年內，但生后一年進展為危及生命的SE發生頻率可高達80%，往往預后不良^[5]。成年后，發作以睡眠為主的全身性強直陣攣性癲癇居多，非癲癇表現隨年齡增長而出現，包括智力障礙、共濟失調和蹲步等^[6]。通常，早期癲癇發作EEG記錄顯示為一般性和/或局灶性尖峰波異常，發作期EEG的特征包括廣泛性、局灶性和多灶性異常，并在多達40%的病例中表現出明顯的光敏性，發作間期EEG大多正常。且頭部MRI在發作時一般是正常的^[7]。

DS引發的癲癇發作通常對標準抗癲癇藥物具有抗藥性，需要進行多藥治療。盡管癲癇發作是DS報告中最常見的癥狀，但也會影響患者的認知和行為功能，患者常出現精神運動遲緩，行為障礙等。DS患者在出生后的第1年發育往往是正常的，但很快會達到停滯狀態，并且從第二年起出現認知、行為和運動障礙，大多數患者最終都患有智力障礙。一些癲癇持續狀態的發作甚至會危及生命，并可能在癲癇發作中突然死亡^[8]。在一項包含9例3～12歲DS患兒的研究中，癲癇發作發生在6～12周內，伴有雙側強直陣攣性癲癇或痙攣，所有的孩子都有嚴重的發育障礙，表現為不能說話和行走，9例患兒中有7例需要做胃吻合術。所有患者在2～20月齡時出現多動性運動障礙，其特征為肌張力障礙和動作性運動障礙，并伴有明顯的口腔運動障礙^[9]。

除了癲癇發作和壽命縮短外，DS患者在注意力、情感和認知功能方面也表現出延遲。這些發育遲緩表現為類似自閉癥的社交退縮和強迫行為。此外，還存在認知障礙，包括感覺、運動和記憶功能缺陷。DS癲癇發作大多為生后即發病，但在一項小鼠模型的研究，DS的特征行為表型表現在成年小鼠，且在青春期表現出各種行為障礙，如焦慮、恐懼表達、聽覺驚嚇反應遲鈍、社會認知和空間記憶受損等。更接近于DS患者中觀察到的注意力、情感和認知延遲發作^[10]。

DS主要由編碼1型神經元電壓門控鈉（Na+）通道亞基的SCN1A基因雜合性功能缺失突變引起^[3]。其特征是正常的早期發育、嬰幼期對溫度敏感的癲癇發作，進展為難治性癲癇、發育遲緩、自閉癥以及不明原因的突然死亡。Claes等^[11]2001年首次報道了SCN1A基因突變導致DS的病例。Marini等^[12]指出SCN1A突變約占所有DS病例的80%。引起DS的SCN1A突變范圍非常廣，已知包括錯義突變，移碼突變，剪接位點突變以及總體重排，其中90%的突變是從頭出現的，而錯義突變僅占5%～10%^[13]。約20%～30%的SCN1A沒有可識別的突變。

SCN1A編碼鈉通道的a1亞基，位于染色體2q24上。a-亞基包括4個同源區域，每個區域具有6個跨膜片段（S1-S6）。其中，S4為電壓區，S5、S6和它們之間的環是門區域。SCN1A蛋白編碼區，尤其是門區的突變會導致鈉通道的通透性和電導率變化，從而導致細胞興奮性增加和神經元放電，從而導致癲癇發作。

Dravet綜合征大多數患者攜帶SCN1A基因突變，盡管大多數突變是從頭開始的，但已發現某些突變是在家族病例中遺傳的。SCN1A突變僅影響一個基因的復制，通常導致鈉通道功能缺陷或喪失，引起致病性的大腦興奮。Nav1.1通道數量減少會損害神經元的活動和功能。研究表明，SCN1A突變導致了Nav1.1動作電位期間的神經元膜的快速去極化。通過免疫組織化學分析已發現Nav1.1主要在抑制性中樞神經元中表達，表明該鈉通道在神經元群體中具有重要功能。因此，皮質中樞神經元中SCN1A的選擇性失活足以引起神經系統缺陷^[14]。因此“神經元間假說”是目前最被接受的DS的病理生理機制^[15]。

此外，最近20年來的研究證實，致癇性SCN1A突變的最初病理機制是NaV1.1的功能喪失，導致某些類型的γ-氨基丁酸（GABA）的興奮性降低，因此，GABA能損傷是DS的另一種致病機制^[16]。既往研究已經揭示，在大腦皮層中Nav1.1主要表達在GABA能間神經元中，SCN1A突變導致間神經元功能障礙、突觸抑制減少、超興奮和癲癇。Nav1.1缺失優先影響GABA能抑制性間神經元功能，從而導致GABA能抑制間神經元抑制，導致神經元過度興奮。這解釋了在皮層神經元中癲癇、小腦的共濟失調，在基底神經節和運動神經元中的蹲伏步態，在下丘腦中的熱失調和睡眠障礙，以及所有這些結構的功能障礙導致的精神運動延遲^[17]。

此外，DS涉及的其它基因還包括PCDH19、GABRA1、STXBP1、CHD2、SCN1B、SCN2A，以及罕見的KCNA2、HCN1和GABRG2^[8]。據報道，在某些情況下可能存在其他遺傳易感性因素與SCN1A突變協同作用，導致DS患者的各種臨床表型。已被證明的包括SCN2A、KCNQ2和SCN8A在內的基因修飾劑會對DS產生影響^[18]。

盡管DS是研究癲癇遺傳學的模型，并且SCN1A可以說是癲癇中研究最廣泛的基因，但仍有許多尚不明確的問題。目前，僅在70%～80%的受檢病例中發現了SCN1A的變異或缺失，絕大部分患者沒有明確原因。此外，并非所有與SCN1A相關的癲癇都是DS，在家族性高熱驚厥（FS），全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEFS +），以及嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作（EIMFS）、家族性偏癱型偏頭痛（FHM）中也發現了該變體作為非癲癇性的表型^[19]。

本病例患兒基因結果顯示DS診斷明確，且為新發致病突變位點。在8月齡時首次以發熱相關的癲癇發作起病，發作類型為全面性強直陣攣發作，無明顯誘發因素，后發作類型逐漸增多，包括肌陣攣發作和部分性發作，無熱驚厥和有熱驚厥均存在，給予3種抗癲癇藥物治療仍有癲癇發作。目前患兒已表現出語言、運動發育落后，尚未表現出明顯的情感、認知及行為障礙。目前，仍有新的致病變體不斷報告。在最近的研究中表明，最嚴重的DS病例是由新生突變引起的。因此，對于DS新發突變位點的報道仍有意義。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。