引用本文： 張靜雯, 張宇昕, 李旭鋒, 梁明娟, 王春, 郭予雄, 陳志紅, 翟瓊香. 應用吡侖帕奈對小兒難治性癲癇添加治療的臨床研究. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 232-235. doi: 10.7507/2096-0247.202112007 復制
癲癇是兒童神經系統最常見疾病，根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）估計，全球約有5 000萬癲癇患者。我國流行病學調查顯示我國癲癇患病率為3.6‰～7.0‰[1] 。多數癲癇患者經過正規的治療，發作可得到良好的控制或緩解，但仍有20%～30%的癲癇患者經過長期的藥物治療后效果欠佳，仍反復出現癲癇發作，成為藥物難治性癲癇。因此，繼續尋找有效、安全的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）非常必要。
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是第三代新型ASMs物，主要作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoniaxazolipropionic acid，AMPA）型谷氨酸受體，是一種高度選擇的非競爭性的受體拮抗劑[2]，可選擇性抑制AMPA 誘導的Ca2+ 增加，減少神經元的過度興奮，進而發揮抗癲癇作用。吡侖帕奈2019年在我國獲批上市，適用于成人和12歲及以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的加用治療。而在國外有獲批用于4歲以上部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的單藥或加用治療。目前我國兒童難治性癲癇中應用吡侖帕奈添加治療的有效性和安全性研究較少。因此，本文旨在研究吡侖帕奈添加治療兒童難治性癲癇的療效及不良反應，以期為該藥在我國兒童難治性癲癇的使用中提供臨床經驗。
1 資料與方法
1.1 一般資料
研究納入了2020年1月—2021年2月在廣東省人民醫院小兒癲癇專科門診及住院確診為難治性癲癇的患兒45例，其中男27例、女18例，入組最小年齡1歲6月齡、最大19歲，平均年齡（7.64±3.72）歲，發病年齡1.5月齡～3歲3月齡，平均發病年齡（2.05±3.31）歲。已向所有患者監護人告知詳情，并簽署添加吡侖帕奈治療知情同意書。該研究獲得廣東省人民醫院醫學倫理委員會審核批準。
1.2 納入標準
診斷標準參照2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）對藥物難治性癲癇的定義[3]：根據癲癇發作類型，合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的ASMs單藥或聯合使用后，患者無發作持續時間未達到治療前最長發作間隔的3倍或1年（取決于兩者之間何者更長）。癲癇發作類型的分類根據2017年ILAE對癲癇及癲癇綜合征的分類標準進行診斷與分型[4]：全面性發作18例、局灶性發作22例、局灶性兼全面性發作5例。添加吡侖帕奈治療前所有患兒均聯合使用2種或2種以上ASMs，其中19例聯合使用2種抗癲癇藥ASMs、15例聯合使用3種ASMs、9例聯合使用4種ASMs、2例聯合使用5種ASMs。
1.3 吡侖帕奈用藥方法
采用前瞻性研究對45例難治性癲癇患兒使用吡侖帕奈添加治療自身對照方法，原ASMs用藥方案不變，添加吡侖帕奈治療。吡侖帕奈由Eisai Europe Limited公司生產，國內聯系企業為衛材（中國）藥業有限公司，進口藥品注冊證號：H20190053。所有患兒口服吡侖帕奈，起始劑量為：0.04 mg/（kg·d）（最大起始量不超過 2 mg/d），每兩周增加0.04 mg/（kg·d）(最大維持量不超過 6 mg/d）。
1.4 觀察內容
研究過程中詳細記錄性別、年齡、神經系統檢查，家族史，實驗室檢查，觀察記錄患兒的發作形式、頻率及不良反應。本研究的患兒添加使用吡侖帕奈前及治療6個月后均行24 h視頻腦電圖監測，每3個月查血常規，肝腎功能，體液免疫。患兒視頻腦電圖由同一位專業腦電圖醫師進行判讀，對比添加吡侖帕奈治療前后的腦電圖癲癇樣放電變化情況。以添加吡侖帕奈治療前的平均發作頻率作為比較發作頻率改變的基線。將治療后發作頻率的改變分為以下4類[5]：① 控制：發作減少100%（觀察期間無發作）；② 顯效：發作減少75%～99%；③ 有效：發作減少50%～74%；④ 無效：發作減少<50%或加重。總有效率=（控制+顯效+有效）/總數×100%。
1.5 統計學方法
統計學處理對患兒的結果分析采用SPSS 22.0統計進行統計分析，治療前后發作頻率及腦電圖改變使用χ2檢驗，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 療效
45例難治性癲癇患兒經使用吡侖帕奈治療后，有7例（7/45，15.56%）患兒臨床發作完全控制、3例（3/45，6.67%）顯效、23例（23/45，51.11%）有效，總有效率達到73.33%；12例患兒（12/45，26.67%）無效，其中3例（3/45，6.67%）加重。在添加吡侖帕奈治療有效的33例患兒中，14例患兒添加前使用2種ASMs、10例患兒添加前使用3種ASMs、7例患兒添加前使用4種ASMs、2例患兒添加前使用5種ASMs。45例難治性癲癇患兒中，明確診斷癲癇綜合征的有7例，其中有5例為SCN1A突變的Dravet綜合征患兒、1例為Lennox-Gastaut綜合征患兒、1例為嬰兒痙攣癥患兒。此外，有2例為腦炎后繼發難治性癲癇患兒。此9例在添加吡侖帕奈治療后，臨床發作均減少50%以上，其中1例Dravet綜合征患兒及1例腦炎后繼發難治性癲癇患兒經使用吡侖帕奈添加治療后臨床發作得到控制，6個月內無發作。
在治療無效12例患兒中有3例加重、2例表現為發作次數更頻繁、1例表現為發作時間延長（表1）。在12例添加治療無效的患兒中，有5例患兒添加前使用2種ASMs、4例患兒添加前使用3種ASMs、3例患兒添加前使用4種ASMs。在經治療后28例患兒腦電圖癲癇樣放電減少，腦電圖有改善（表2）。
表1
添加治療后療效比較
Table1.
Comparison of Efficacy before and after treatment
表2
添加治療后腦電圖結果與發作頻率的相關性
Table2.
Correlation of the EEG and seizure frequency after treatment
2.2 不良反應
共有 10 例患者（22.22%） 經歷了至少 1 次不良事件（圖1）， 其中最常見的是易怒或攻擊性行為（4/45，8.89%，其中2例同時出現頭暈），其次是頭暈或暈倒（3/45，6.67%）、精神差、發困（2/45，4.44%）、食欲差（2/45，4.44%）、體重增加（1/45，2.22%）。2例患兒加量過程中出現頭暈或暈倒，藥量與頭暈或暈倒的嚴重程度成正比，后因頭暈或暈倒的不良反應而停藥，其他患兒不良反應發生情況均可耐受，未接受干預處理。所有患兒在觀察期間監測血常規及肝功能均未見異常，所有患兒均未發生嚴重不良事件。所有觀察到的不良反應在停藥或服藥一段時間后減輕或消失。
圖1
不良反應的發生情況
Figure1.
The occurrence of adverse reactions
3 討論
吡侖帕奈是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首個作用于 AMPA 受體的第三代ASMs物，目前主要用于部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的單藥或添加治療。多項研究表明，無論是局灶性癲癇發作，還是在全面性癲癇發作，抑或是一些癲癇綜合征，吡侖帕奈都具有較好的治療效果[6-10]。本研究中，有5例Dravet綜合征患兒、1例Lennox-Gastaut綜合征患兒和1例嬰兒痙攣癥患兒在添加吡侖帕奈治療后均能有效控制臨床發作，其中1例Dravet綜合征患兒添加治療后臨床發作得到控制，正說明了吡侖帕奈在部分癲癇綜合征中亦有較好的療效。有研究提出吡侖帕奈抑制癲癇發作的原因可能不僅可通過選擇性抑制突觸后膜 AMPA 受體活性，還可抑制 AMPA 受體誘導產生的細胞內鈣離子水平升高，使其興奮性降低，從而達到有效地抑制癲癇發生的作用[11]。
國外一些研究表明，吡侖帕奈的治療有效率在17.3%～67.9%[6,12-15]，治療后無癲癇發作比例為4.8%～17.7%[14,15]。因吡侖帕奈在中國上市較國外晚，目前國內關于吡侖帕奈用于治療難治性癲癇的研究較少。國內有研究對34例難治性癲癇添加吡侖帕奈治療進行了研究，其治療有效率為37.5%～53.8%，治療后無癲癇發作比例為25%[16]。本研究中45例難治性癲癇患兒中吡侖帕奈添加治療的有效率為73.33%，稍高于國外及上訴國內研究，而治療后無癲癇發作比例為15.56%，同國外研究比例一致，低于國內的研究[16]。表明吡侖帕奈添加治療難治性癲癇能有效減少臨床發作。
國內研究對國外報道吡侖帕奈在治療難治性癲癇患兒時發生的常見不良反應進行了統計，有嗜睡（15.3%～24.6%）、頭暈（15.5%～20.4%）、易怒或攻擊性行為（2.8%～22.7%）、體重增加（13.6%）、共濟失調（3.9%～9.3%）、食欲下降（6.1%）、惡心（2.5%）等，尤以前三項多見，且發現頭暈、嗜睡和攻擊性行為也是最常導致吡侖帕奈停藥或減慢滴定的重要原因[16]。本研究中，10例患兒（22.22%） 經歷了至少 1 次不良反應， 其中最多見的是易怒或攻擊性行為（4/45，8.89%），其次是頭暈或暈倒（3/45，6.67%）、精神差、發困（2/45，4.44%）、食欲差（2/45，4.44%）、體重增加（1/45，2.22%）。本研究中所有不良反應既往研究均有報道，不同的是國外最常見的為嗜睡和頭暈，本研究最常見的為易怒或攻擊性行為。有研究報道青少年群體以攻擊性行為多見[17]。但本研究中，出現易怒或攻擊性行為的患兒年齡在6～10歲，與報道存在一定差異。本研究中還發現，有2例頭暈或暈倒的患兒其不良反應的程度同吡侖帕奈的添加劑量成正比，且最終因頭暈或暈倒難以忍受而停藥，與國外報道一致。本研究中對患兒添加吡侖帕奈治療后的血常規及肝腎功能也進行了檢測，在觀察期間所有患兒的血常規及肝腎功能均未見明顯異常。總體而言，吡侖帕奈的不良反應發生率普遍較低，且不良反應嚴重程度不劇，長期用藥的安全性及耐受性良好。
綜上，吡侖帕奈添加治療難治性癲癇具有良好的有效性和安全性。但難治性癲癇患兒在病因及個體差異上可能存在較大差異，個性化地調整ASMs物治療方案方能為難治性癲癇患兒提供更精準治療。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是兒童神經系統最常見疾病，根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）估計，全球約有5 000萬癲癇患者。我國流行病學調查顯示我國癲癇患病率為3.6‰～7.0‰[1] 。多數癲癇患者經過正規的治療，發作可得到良好的控制或緩解，但仍有20%～30%的癲癇患者經過長期的藥物治療后效果欠佳，仍反復出現癲癇發作，成為藥物難治性癲癇。因此，繼續尋找有效、安全的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）非常必要。
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是第三代新型ASMs物，主要作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoniaxazolipropionic acid，AMPA）型谷氨酸受體，是一種高度選擇的非競爭性的受體拮抗劑[2]，可選擇性抑制AMPA 誘導的Ca2+ 增加，減少神經元的過度興奮，進而發揮抗癲癇作用。吡侖帕奈2019年在我國獲批上市，適用于成人和12歲及以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的加用治療。而在國外有獲批用于4歲以上部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的單藥或加用治療。目前我國兒童難治性癲癇中應用吡侖帕奈添加治療的有效性和安全性研究較少。因此，本文旨在研究吡侖帕奈添加治療兒童難治性癲癇的療效及不良反應，以期為該藥在我國兒童難治性癲癇的使用中提供臨床經驗。
1 資料與方法
1.1 一般資料
研究納入了2020年1月—2021年2月在廣東省人民醫院小兒癲癇專科門診及住院確診為難治性癲癇的患兒45例，其中男27例、女18例，入組最小年齡1歲6月齡、最大19歲，平均年齡（7.64±3.72）歲，發病年齡1.5月齡～3歲3月齡，平均發病年齡（2.05±3.31）歲。已向所有患者監護人告知詳情，并簽署添加吡侖帕奈治療知情同意書。該研究獲得廣東省人民醫院醫學倫理委員會審核批準。
1.2 納入標準
診斷標準參照2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）對藥物難治性癲癇的定義[3]：根據癲癇發作類型，合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的ASMs單藥或聯合使用后，患者無發作持續時間未達到治療前最長發作間隔的3倍或1年（取決于兩者之間何者更長）。癲癇發作類型的分類根據2017年ILAE對癲癇及癲癇綜合征的分類標準進行診斷與分型[4]：全面性發作18例、局灶性發作22例、局灶性兼全面性發作5例。添加吡侖帕奈治療前所有患兒均聯合使用2種或2種以上ASMs，其中19例聯合使用2種抗癲癇藥ASMs、15例聯合使用3種ASMs、9例聯合使用4種ASMs、2例聯合使用5種ASMs。
1.3 吡侖帕奈用藥方法
采用前瞻性研究對45例難治性癲癇患兒使用吡侖帕奈添加治療自身對照方法，原ASMs用藥方案不變，添加吡侖帕奈治療。吡侖帕奈由Eisai Europe Limited公司生產，國內聯系企業為衛材（中國）藥業有限公司，進口藥品注冊證號：H20190053。所有患兒口服吡侖帕奈，起始劑量為：0.04 mg/（kg·d）（最大起始量不超過 2 mg/d），每兩周增加0.04 mg/（kg·d）(最大維持量不超過 6 mg/d）。
1.4 觀察內容
研究過程中詳細記錄性別、年齡、神經系統檢查，家族史，實驗室檢查，觀察記錄患兒的發作形式、頻率及不良反應。本研究的患兒添加使用吡侖帕奈前及治療6個月后均行24 h視頻腦電圖監測，每3個月查血常規，肝腎功能，體液免疫。患兒視頻腦電圖由同一位專業腦電圖醫師進行判讀，對比添加吡侖帕奈治療前后的腦電圖癲癇樣放電變化情況。以添加吡侖帕奈治療前的平均發作頻率作為比較發作頻率改變的基線。將治療后發作頻率的改變分為以下4類[5]：① 控制：發作減少100%（觀察期間無發作）；② 顯效：發作減少75%～99%；③ 有效：發作減少50%～74%；④ 無效：發作減少<50%或加重。總有效率=（控制+顯效+有效）/總數×100%。
1.5 統計學方法
統計學處理對患兒的結果分析采用SPSS 22.0統計進行統計分析，治療前后發作頻率及腦電圖改變使用χ2檢驗，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 療效
45例難治性癲癇患兒經使用吡侖帕奈治療后，有7例（7/45，15.56%）患兒臨床發作完全控制、3例（3/45，6.67%）顯效、23例（23/45，51.11%）有效，總有效率達到73.33%；12例患兒（12/45，26.67%）無效，其中3例（3/45，6.67%）加重。在添加吡侖帕奈治療有效的33例患兒中，14例患兒添加前使用2種ASMs、10例患兒添加前使用3種ASMs、7例患兒添加前使用4種ASMs、2例患兒添加前使用5種ASMs。45例難治性癲癇患兒中，明確診斷癲癇綜合征的有7例，其中有5例為SCN1A突變的Dravet綜合征患兒、1例為Lennox-Gastaut綜合征患兒、1例為嬰兒痙攣癥患兒。此外，有2例為腦炎后繼發難治性癲癇患兒。此9例在添加吡侖帕奈治療后，臨床發作均減少50%以上，其中1例Dravet綜合征患兒及1例腦炎后繼發難治性癲癇患兒經使用吡侖帕奈添加治療后臨床發作得到控制，6個月內無發作。
在治療無效12例患兒中有3例加重、2例表現為發作次數更頻繁、1例表現為發作時間延長（表1）。在12例添加治療無效的患兒中，有5例患兒添加前使用2種ASMs、4例患兒添加前使用3種ASMs、3例患兒添加前使用4種ASMs。在經治療后28例患兒腦電圖癲癇樣放電減少，腦電圖有改善（表2）。
表1
添加治療后療效比較
Table1.
Comparison of Efficacy before and after treatment
表2
添加治療后腦電圖結果與發作頻率的相關性
Table2.
Correlation of the EEG and seizure frequency after treatment
2.2 不良反應
共有 10 例患者（22.22%） 經歷了至少 1 次不良事件（圖1）， 其中最常見的是易怒或攻擊性行為（4/45，8.89%，其中2例同時出現頭暈），其次是頭暈或暈倒（3/45，6.67%）、精神差、發困（2/45，4.44%）、食欲差（2/45，4.44%）、體重增加（1/45，2.22%）。2例患兒加量過程中出現頭暈或暈倒，藥量與頭暈或暈倒的嚴重程度成正比，后因頭暈或暈倒的不良反應而停藥，其他患兒不良反應發生情況均可耐受，未接受干預處理。所有患兒在觀察期間監測血常規及肝功能均未見異常，所有患兒均未發生嚴重不良事件。所有觀察到的不良反應在停藥或服藥一段時間后減輕或消失。
圖1
不良反應的發生情況
Figure1.
The occurrence of adverse reactions
3 討論
吡侖帕奈是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首個作用于 AMPA 受體的第三代ASMs物，目前主要用于部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的單藥或添加治療。多項研究表明，無論是局灶性癲癇發作，還是在全面性癲癇發作，抑或是一些癲癇綜合征，吡侖帕奈都具有較好的治療效果[6-10]。本研究中，有5例Dravet綜合征患兒、1例Lennox-Gastaut綜合征患兒和1例嬰兒痙攣癥患兒在添加吡侖帕奈治療后均能有效控制臨床發作，其中1例Dravet綜合征患兒添加治療后臨床發作得到控制，正說明了吡侖帕奈在部分癲癇綜合征中亦有較好的療效。有研究提出吡侖帕奈抑制癲癇發作的原因可能不僅可通過選擇性抑制突觸后膜 AMPA 受體活性，還可抑制 AMPA 受體誘導產生的細胞內鈣離子水平升高，使其興奮性降低，從而達到有效地抑制癲癇發生的作用[11]。
國外一些研究表明，吡侖帕奈的治療有效率在17.3%～67.9%[6,12-15]，治療后無癲癇發作比例為4.8%～17.7%[14,15]。因吡侖帕奈在中國上市較國外晚，目前國內關于吡侖帕奈用于治療難治性癲癇的研究較少。國內有研究對34例難治性癲癇添加吡侖帕奈治療進行了研究，其治療有效率為37.5%～53.8%，治療后無癲癇發作比例為25%[16]。本研究中45例難治性癲癇患兒中吡侖帕奈添加治療的有效率為73.33%，稍高于國外及上訴國內研究，而治療后無癲癇發作比例為15.56%，同國外研究比例一致，低于國內的研究[16]。表明吡侖帕奈添加治療難治性癲癇能有效減少臨床發作。
國內研究對國外報道吡侖帕奈在治療難治性癲癇患兒時發生的常見不良反應進行了統計，有嗜睡（15.3%～24.6%）、頭暈（15.5%～20.4%）、易怒或攻擊性行為（2.8%～22.7%）、體重增加（13.6%）、共濟失調（3.9%～9.3%）、食欲下降（6.1%）、惡心（2.5%）等，尤以前三項多見，且發現頭暈、嗜睡和攻擊性行為也是最常導致吡侖帕奈停藥或減慢滴定的重要原因[16]。本研究中，10例患兒（22.22%） 經歷了至少 1 次不良反應， 其中最多見的是易怒或攻擊性行為（4/45，8.89%），其次是頭暈或暈倒（3/45，6.67%）、精神差、發困（2/45，4.44%）、食欲差（2/45，4.44%）、體重增加（1/45，2.22%）。本研究中所有不良反應既往研究均有報道，不同的是國外最常見的為嗜睡和頭暈，本研究最常見的為易怒或攻擊性行為。有研究報道青少年群體以攻擊性行為多見[17]。但本研究中，出現易怒或攻擊性行為的患兒年齡在6～10歲，與報道存在一定差異。本研究中還發現，有2例頭暈或暈倒的患兒其不良反應的程度同吡侖帕奈的添加劑量成正比，且最終因頭暈或暈倒難以忍受而停藥，與國外報道一致。本研究中對患兒添加吡侖帕奈治療后的血常規及肝腎功能也進行了檢測，在觀察期間所有患兒的血常規及肝腎功能均未見明顯異常。總體而言，吡侖帕奈的不良反應發生率普遍較低，且不良反應嚴重程度不劇，長期用藥的安全性及耐受性良好。
綜上，吡侖帕奈添加治療難治性癲癇具有良好的有效性和安全性。但難治性癲癇患兒在病因及個體差異上可能存在較大差異，個性化地調整ASMs物治療方案方能為難治性癲癇患兒提供更精準治療。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
