癲癇是腦部神經元過度異常放電導致的臨床綜合征，生殖內分泌功能紊亂是癲癇患者的常見疾病，對患者婚姻生育造成不良影響，目前尚未見到癲癇誘發患者生殖內分泌功能紊亂病因的總結報道。癲癇導致的神經內分泌功能障礙、抗癲癇藥物引起的不良反應以及癲癇共患病的不良影響皆可導致患者生殖內分泌功能紊亂。本綜述對目前已有的關于上述影響因素的研究結論進行總結，并提出了對預防癲癇所致的生殖內分泌功能紊亂的見解。
引用本文： 包婉瑩, 方壯霖, 朱慧莉, 段亦霏, 陳蕾. 癲癇所致生殖內分泌功能障礙的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 236-250. doi: 10.7507/2096-0247.202112001 復制
癲癇是一種常見的慢性中樞神經系統紊亂性疾病，是以腦神經元過度異常放電導致的反復性、發作性和短暫性的以中樞神經系統功能失常為特征的臨床綜合征。目前全球有超過6 900萬的癲癇患者，其致殘率和致死率極高，已被世界衛生組織列為重點防治的五大神經精神疾病之一[1-2]。癲癇患者生殖內分泌功能紊亂相關疾病的發生率遠高于健康人群，其中性功能障礙的發病率大約增加了5倍[3-7]，嚴重影響患者婚育能力，因而癲癇與生殖內分泌功能障礙的關系愈發引起關注。本文將對癲癇引起患者生殖內分泌功能紊亂的機制進行綜述。
1 癲癇引起患者生殖功能障礙
癲癇患者大腦皮層異常放電可刺激下丘腦-垂體-性腺軸（Hypothalamic pituitary gonadal axis，HPG軸）功能，造成癲癇患者激素水平異常[5, 8]。對于女性癲癇患者，癲癇引起的生殖功能障礙相關疾病主要包括：① 多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）：PCOS在一般育齡期女性中的發病為約為4%～7%，在癲癇女性患者中發病率為10.5%～26%，其發病率顯著高于普通人群[7]。癲癇患者下丘腦促性腺激素釋放激素發生節律異常、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雄激素分泌增加，導致卵泡膜細胞增生、卵泡成熟障礙以及發育中卵泡閉鎖等癥狀，引發PCOS[6]；② 閉經：Herzog等[5]研究發現癲癇患者閉經患病率為12-20%，而普通人群只有1.5%。HPG軸功能異常導致患者血清睪酮水平低、性腺功能減退，進而表現為雌激素水平降低，以及腺垂體對促性腺激素釋放激素刺激的反應減弱，因LH分泌減少引發閉經；③ 月經紊亂：多項研究結果表明，癲癇患者易出現月經紊亂的癥狀，尤以顳葉癲癇為甚，且癲癇發作越頻繁者，月經紊亂的發生率越高，但目前還不清楚發生該癥狀的具體原因[9]；④ 卵巢早衰或是卵巢功能低下：HPG軸功能異常導致卵巢神經介導的營養作用改變或原發性的性腺萎縮，引起卵巢分泌的性激素水平低下，子宮內膜不發生周期性變化而導致閉經[10]。對于男性癲癇患者，癲癇會導致患者游離睪酮、硫酸脫氫表雄酮和雄烯二酮水平降低，血清性激素結合球蛋白、雌二醇和催乳素水平增高，引發生殖功能障礙[11-12]。其中活性睪酮降低可能使抗癲癇藥物對癲癇發作的有效性降低，并引起生殖功能障礙相關疾病，主要包括精液量低、精子存活率低以及異常精子數量增加[13]。
同時，癲癇導致患者性功能障礙的問題也非常突出。據美國報道，有43%癲癇患者有性功能障礙，且22%表現為性欲障礙，14%表現為性喚起障礙，7%為性交痛。中國調查研究表明，大約有2/3的女性和1/3的男性癲癇患者都存在性喚起困難和性欲缺乏的問題[7]，北方的癲癇患病率為1.33%，年發病率為18.69/10萬。總結既往報道，女性癲癇患者性功能障礙更多表現為性焦慮、性功能減退、性喚起不足、性高潮滿意度不足、陰道潤滑不足、性交困難以及陰道肌肉痙攣等，而男性癲癇患者性功能障礙更多地表現為早晨陰莖自發膨脹、性欲減退、性表現不佳、勃起功能障礙、性高潮障礙以及早泄[12-16]。究其根本，從目前來看，癲癇發作引起的性功能障礙的原因可能包括以下三種機制：① 癲癇發作后短暫的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的升高[17]；② 癲癇發作誘發暫時性垂體激素高峰，卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH)、LH和催乳素（prolactin，PRL）上升，PRL抑制GnRH致孕激素水平下降、孕激素轉化為雌激素的水平降低[18]。雌激素水平降低通過抑制兒茶酚胺類神經遞質釋放，降低動脈血流且加大了動脈粥樣硬化風險，使性反應無法正常維持。對于女性癲癇患者，雌激素水平降低可導致陰道壁變薄、陰道pH上升、較干燥而易感染，最終引起陰道干澀、性交痛[7]；③ 睪酮且對于維持男性、女性性欲和性功能方面都起重要作用，癲癇所致的PRL升高可直接導致睪酮水平降低，并且雌激素代謝產生的睪酮也會降低，從而引起癲癇患者性功能障礙[9]。
2 抗癲癇藥物引起患者生殖內分泌功能障礙
對于女性癲癇患者，抗癲癇藥物（Antiepileptic drugs，AEDs）可直接作用于HPG軸，并誘導各種生殖激素或性激素代謝改變以及其結合蛋白的變化，導致患者生殖內分泌功能異常[15]。服用AEDs的癲癇婦女不孕率（單藥治療為31.8%，雙藥聯合治療為40.7%）明顯高于非癲癇婦女（7.1%）[7]。此外，對于男性癲癇患者來說，除了上述AEDs導致的HPG軸功能紊亂外，AEDs還能夠對性腺產生直接毒性，導致精子數量和運動能力降低，異常精子數量增加，睪丸體積下降[13, 19]。也能夠通過影響血管硬化機制，造成勃起功能障礙[20-21]。
目前常用的AEDs有20余種，分為肝酶誘導性和非肝酶誘導性藥物，肝酶誘導性藥物有如：苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、布瓦西坦、乙琥胺、吡侖帕奈、普里米酮、卡巴咪嗪、醋酸艾司利卡西平等，非肝酶誘導性的有 ：加巴噴丁、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氧異安定、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺等。此外，也可以根據研制時間分為傳統和新型AEDs，總的來說，傳統AEDs的不良反應相對較多，其中肝酶誘導性藥物不良反應更加嚴重。
據報道，肝酶誘導型AEDs物對男性癲癇患者來說，往往是通過刺激芳香化酶和肝細胞色素P450酶，增加生物活性睪酮的分解，同時降低FSH、LH的血清濃度水平來致使男性患者精子成熟障礙和功能異常，引起睪丸萎縮以及性功能下降[22]。而對于女性癲癇患者來說，肝酶誘導型AEDs物可增加睪酮向雌激素的轉化，可能使血清雌激素超過正常水平，雌激素對LH的分泌可產生負反饋調節作用，因此雌激素升高導致LH分泌抑制，引起促性腺激素分泌不足、性功能減退[23]。對于女性癲癇患者，肝酶誘導型AEDs物還可導致睪酮-雌二醇結合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）合成增強，雌二醇（Estradiol，E2）的生物活性降低，E2/SHBG比率降低，長期使用此類藥物會導致月經失調[24]。
大多數非酶誘導的AEDs物能改變GABA能神經傳遞，并影響促性腺激素的分泌。動物研究結果顯示，GABA對性功能具有實質性和區域特異性的影響[25-26]。非酶誘導的AEDs物可通過抑制腦內GABA轉氨酶使GABA 濃度增加，高濃度GABA反饋性的抑制LH 和FSH 釋放；且GABA 能神經元可以直接調節去甲腎上腺素水平，激活HPT軸負反饋調節，從而降低LH 和FSH 血清水平[27]，通過導致男性精子成熟障礙和功能異常引起睪丸萎縮以及性功能下降。
本文查閱了從1999年至今關于AEDs物對患者生殖內分泌功能影響的研究，最常見的研究類型為橫斷面研究，并且其基礎指標多考查游離睪酮、總睪酮、性激素結合球蛋白、黃體生成素、卵泡刺激素、硫酸脫氫表雄酮、雄激素指數、雄烯二酮、催乳素、雌二醇等，所有研究中觀察丙戊酸鈉這一藥物對患者生殖內分泌功能影響報道最多，其次是苯妥英鈉、卡馬西平，不同AEDs物對患者生殖內分泌功能影響總結于表1和表2。
表1
抗癲癇藥物導致患者生殖內分泌功能障礙
表2
抗癲癇藥物對癲癇患者性激素指標影響情況
丙戊酸鈉對于男性癲癇患者生殖功能的影響主要包括以下幾點：① 使LH和FSH水平下降，從而影響精子生成和間質纖維化，導致睪丸萎縮[28]，使性欲減退、難以維持性功能；② 對生精小管產生毒性作用，直接破壞生精小管的上皮組織[29]；③ 直接造成精子 DNA 的損傷，并改變其基因轉導信號[30]；④ 引起膀胱括約肌抑制和受體改變，導致逆行射精[4]。對于女性癲癇患者，丙戊酸鈉可引起5-羥色胺傳遞增加[31]、GABA傳遞增強以及N-甲基-D-天冬氨酸受體阻滯，導致促性腺激素分泌改變[15]。丙戊酸鈉還可能通過影響女性機體酶系統，提升機體類固醇激素分解代謝，使得機體雌二醇水平下降，引發PCOS[32]、血清睪酮濃度高（高雄激素血癥）和月經紊亂。
卡馬西平對于男性癲癇患者生殖功能的影響也包括了幾點：① 使睪酮水平下降，精子數量下降，畸形精子增多[33]；② 降低生長激素肽的濃度，生長激素肽存在劑量依賴性的抑制睪丸睪酮分泌，調節體內間質細胞增殖，并調節睪丸生理功能，如類固醇生成、間質細胞增殖和腎小管功能[33]。對于女性癲癇患者則是包括：① 作用于間質細胞，誘導細胞色素P450-單加氧酶系統的抑制劑[34]，以及影響膽固醇合成孕烯醇酮的遠端步驟來改變類固醇的產生[35]，會降低生物活性的類固醇水平，例如11-KT會減少[35]，導致胎兒畸形；②卡馬西平在胎兒體內可以生成有較強活性的環氧化合物的物質對胚胎發育造成不利影響[34]；③ 體內雌二醇濃度顯著降低[36]。
苯妥英鈉對于男性癲癇患者生殖功能的影響主要包括以下幾點：① 降低FSH水平，影響生精上皮，從而使精子數量減少，精液體積和活力降低[37]；② 通過降低T3水平，患者體內的FSH和LH水平也受影響，青年期受影響會導致睪丸體積縮小和精子生成減少，在新生兒期的T3下降會導致不成熟間質細胞數量增加，支持細胞成熟延遲。前向運動精子減少，正常形態精子率降低[37]。對于女性癲癇患者，苯妥英鈉也可以造成以下幾點影響：① 干擾葉酸代謝，從而能致使胎兒出生帶有唇鄂裂等畸形[38]；② 升高皮質醇和兒茶酚胺濃度，導致繼發缺氧，最終出現胎兒的畸形[39]；③ 干擾類固醇代謝，導致6β-羥基皮質醇代謝增加，減少17-類固醇的代謝[38]；④ 較大劑量的苯妥英鈉可以通過阻斷大腦視前內側區的通路來促使排卵激素釋放[40]；⑤ 抑制促性腺激素，抑制第一次排卵，也削弱了雌激素對子宮增殖的促進作用[41]；⑥ 升高血漿性激素結合球蛋白水平[37]。降低T3的水平，會影響性激素分泌水平及性腺功能，進而造成月經紊亂、卵巢功能減退、排卵異常、不孕，死胎幾率增加等[37]。
3 癲癇共患病引起患者生殖內分泌功能障礙
癲癇患者比普通人群有更高的共患病率，由于共患病是造成患者生活質量下降的重要因素而引起廣泛關注。癲癇共患病中焦慮、抑郁、高血壓、偏頭痛、糖尿病患病率較高[51], 且上述疾病本身和治療疾病的藥物都對癲癇患者生殖內分泌功能造成不良影響[21, 52]。癲癇可引發抑郁和焦慮等負面情緒，精神疾病患者發病期間由于緊張、狂躁、焦慮、抑郁等情緒處于應激狀態，可出現功能性下丘腦抑制性腺激素分泌，從而引發閉經和性欲降低[53]，抗精神病藥通過作用于下丘腦-結節漏斗系統多巴胺D2受體，使催乳素脫抑制過量釋放，引起女性癲癇患者出現高泌乳素血癥，催乳素濃度與月經異常風險之間存在趨勢相關性[54]。神經系統疾病共患病中偏頭痛尤其突出，因為癲癇導致的皮質過度興奮性可能引發偏頭痛[55]。癲癇共患病的軀體疾病中，高血壓患病率高達12%[30]。除此之外，癲癇患者患糖尿病概率比健康人群更高[56]，可能與兩種疾病患者都存在抗谷氨酸脫羧酶抗體有關。本文查閱了從2002年至今關于癲癇共患病對患者生殖內分泌功能影響的研究，最常見的研究類型為橫斷面研究，并且其基礎指標多考查睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素、催乳素、雌二醇、孕酮等，所有研究中觀察精神疾病和抗精神疾病藥物對患者生殖內分泌功能影響報道最多，不同共患病和抗共患病藥物對患者生殖內分泌功能影響總結于表3和表4。
表3
癲癇共患病及藥物導致人生殖內分泌功能障礙
表4
癲癇共患病及藥物對癲癇患者性激素指標影響情況
4 總結與展望
目前研究結果表明，癲癇與患者出現生殖內分泌功能障礙關系密切，主要原因包括癲癇導致的神經內分泌功能障礙、AEDs引起的不良反應以及由癲癇引發的共患病的不良影響，且不同因素對男性和女性癲癇患者的影響存在差異。目前關于癲癇共患病對患者生殖內分泌功能影響的研究較少，需要進一步的研究試驗，以明確不良影響和具體機制。未來在癲癇疾病的治療過程中，可以通過合理使用藥物、預防共患病等方式降低癲癇對患者生育能力的影響。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一種常見的慢性中樞神經系統紊亂性疾病，是以腦神經元過度異常放電導致的反復性、發作性和短暫性的以中樞神經系統功能失常為特征的臨床綜合征。目前全球有超過6 900萬的癲癇患者，其致殘率和致死率極高，已被世界衛生組織列為重點防治的五大神經精神疾病之一[1-2]。癲癇患者生殖內分泌功能紊亂相關疾病的發生率遠高于健康人群，其中性功能障礙的發病率大約增加了5倍[3-7]，嚴重影響患者婚育能力，因而癲癇與生殖內分泌功能障礙的關系愈發引起關注。本文將對癲癇引起患者生殖內分泌功能紊亂的機制進行綜述。
1 癲癇引起患者生殖功能障礙
癲癇患者大腦皮層異常放電可刺激下丘腦-垂體-性腺軸（Hypothalamic pituitary gonadal axis，HPG軸）功能，造成癲癇患者激素水平異常[5, 8]。對于女性癲癇患者，癲癇引起的生殖功能障礙相關疾病主要包括：① 多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）：PCOS在一般育齡期女性中的發病為約為4%～7%，在癲癇女性患者中發病率為10.5%～26%，其發病率顯著高于普通人群[7]。癲癇患者下丘腦促性腺激素釋放激素發生節律異常、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雄激素分泌增加，導致卵泡膜細胞增生、卵泡成熟障礙以及發育中卵泡閉鎖等癥狀，引發PCOS[6]；② 閉經：Herzog等[5]研究發現癲癇患者閉經患病率為12-20%，而普通人群只有1.5%。HPG軸功能異常導致患者血清睪酮水平低、性腺功能減退，進而表現為雌激素水平降低，以及腺垂體對促性腺激素釋放激素刺激的反應減弱，因LH分泌減少引發閉經；③ 月經紊亂：多項研究結果表明，癲癇患者易出現月經紊亂的癥狀，尤以顳葉癲癇為甚，且癲癇發作越頻繁者，月經紊亂的發生率越高，但目前還不清楚發生該癥狀的具體原因[9]；④ 卵巢早衰或是卵巢功能低下：HPG軸功能異常導致卵巢神經介導的營養作用改變或原發性的性腺萎縮，引起卵巢分泌的性激素水平低下，子宮內膜不發生周期性變化而導致閉經[10]。對于男性癲癇患者，癲癇會導致患者游離睪酮、硫酸脫氫表雄酮和雄烯二酮水平降低，血清性激素結合球蛋白、雌二醇和催乳素水平增高，引發生殖功能障礙[11-12]。其中活性睪酮降低可能使抗癲癇藥物對癲癇發作的有效性降低，并引起生殖功能障礙相關疾病，主要包括精液量低、精子存活率低以及異常精子數量增加[13]。
同時，癲癇導致患者性功能障礙的問題也非常突出。據美國報道，有43%癲癇患者有性功能障礙，且22%表現為性欲障礙，14%表現為性喚起障礙，7%為性交痛。中國調查研究表明，大約有2/3的女性和1/3的男性癲癇患者都存在性喚起困難和性欲缺乏的問題[7]，北方的癲癇患病率為1.33%，年發病率為18.69/10萬。總結既往報道，女性癲癇患者性功能障礙更多表現為性焦慮、性功能減退、性喚起不足、性高潮滿意度不足、陰道潤滑不足、性交困難以及陰道肌肉痙攣等，而男性癲癇患者性功能障礙更多地表現為早晨陰莖自發膨脹、性欲減退、性表現不佳、勃起功能障礙、性高潮障礙以及早泄[12-16]。究其根本，從目前來看，癲癇發作引起的性功能障礙的原因可能包括以下三種機制：① 癲癇發作后短暫的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的升高[17]；② 癲癇發作誘發暫時性垂體激素高峰，卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH)、LH和催乳素（prolactin，PRL）上升，PRL抑制GnRH致孕激素水平下降、孕激素轉化為雌激素的水平降低[18]。雌激素水平降低通過抑制兒茶酚胺類神經遞質釋放，降低動脈血流且加大了動脈粥樣硬化風險，使性反應無法正常維持。對于女性癲癇患者，雌激素水平降低可導致陰道壁變薄、陰道pH上升、較干燥而易感染，最終引起陰道干澀、性交痛[7]；③ 睪酮且對于維持男性、女性性欲和性功能方面都起重要作用，癲癇所致的PRL升高可直接導致睪酮水平降低，并且雌激素代謝產生的睪酮也會降低，從而引起癲癇患者性功能障礙[9]。
2 抗癲癇藥物引起患者生殖內分泌功能障礙
對于女性癲癇患者，抗癲癇藥物（Antiepileptic drugs，AEDs）可直接作用于HPG軸，并誘導各種生殖激素或性激素代謝改變以及其結合蛋白的變化，導致患者生殖內分泌功能異常[15]。服用AEDs的癲癇婦女不孕率（單藥治療為31.8%，雙藥聯合治療為40.7%）明顯高于非癲癇婦女（7.1%）[7]。此外，對于男性癲癇患者來說，除了上述AEDs導致的HPG軸功能紊亂外，AEDs還能夠對性腺產生直接毒性，導致精子數量和運動能力降低，異常精子數量增加，睪丸體積下降[13, 19]。也能夠通過影響血管硬化機制，造成勃起功能障礙[20-21]。
目前常用的AEDs有20余種，分為肝酶誘導性和非肝酶誘導性藥物，肝酶誘導性藥物有如：苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、布瓦西坦、乙琥胺、吡侖帕奈、普里米酮、卡巴咪嗪、醋酸艾司利卡西平等，非肝酶誘導性的有 ：加巴噴丁、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氧異安定、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺等。此外，也可以根據研制時間分為傳統和新型AEDs，總的來說，傳統AEDs的不良反應相對較多，其中肝酶誘導性藥物不良反應更加嚴重。
據報道，肝酶誘導型AEDs物對男性癲癇患者來說，往往是通過刺激芳香化酶和肝細胞色素P450酶，增加生物活性睪酮的分解，同時降低FSH、LH的血清濃度水平來致使男性患者精子成熟障礙和功能異常，引起睪丸萎縮以及性功能下降[22]。而對于女性癲癇患者來說，肝酶誘導型AEDs物可增加睪酮向雌激素的轉化，可能使血清雌激素超過正常水平，雌激素對LH的分泌可產生負反饋調節作用，因此雌激素升高導致LH分泌抑制，引起促性腺激素分泌不足、性功能減退[23]。對于女性癲癇患者，肝酶誘導型AEDs物還可導致睪酮-雌二醇結合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）合成增強，雌二醇（Estradiol，E2）的生物活性降低，E2/SHBG比率降低，長期使用此類藥物會導致月經失調[24]。
大多數非酶誘導的AEDs物能改變GABA能神經傳遞，并影響促性腺激素的分泌。動物研究結果顯示，GABA對性功能具有實質性和區域特異性的影響[25-26]。非酶誘導的AEDs物可通過抑制腦內GABA轉氨酶使GABA 濃度增加，高濃度GABA反饋性的抑制LH 和FSH 釋放；且GABA 能神經元可以直接調節去甲腎上腺素水平，激活HPT軸負反饋調節，從而降低LH 和FSH 血清水平[27]，通過導致男性精子成熟障礙和功能異常引起睪丸萎縮以及性功能下降。
本文查閱了從1999年至今關于AEDs物對患者生殖內分泌功能影響的研究，最常見的研究類型為橫斷面研究，并且其基礎指標多考查游離睪酮、總睪酮、性激素結合球蛋白、黃體生成素、卵泡刺激素、硫酸脫氫表雄酮、雄激素指數、雄烯二酮、催乳素、雌二醇等，所有研究中觀察丙戊酸鈉這一藥物對患者生殖內分泌功能影響報道最多，其次是苯妥英鈉、卡馬西平，不同AEDs物對患者生殖內分泌功能影響總結于表1和表2。
表1
抗癲癇藥物導致患者生殖內分泌功能障礙
表2
抗癲癇藥物對癲癇患者性激素指標影響情況
丙戊酸鈉對于男性癲癇患者生殖功能的影響主要包括以下幾點：① 使LH和FSH水平下降，從而影響精子生成和間質纖維化，導致睪丸萎縮[28]，使性欲減退、難以維持性功能；② 對生精小管產生毒性作用，直接破壞生精小管的上皮組織[29]；③ 直接造成精子 DNA 的損傷，并改變其基因轉導信號[30]；④ 引起膀胱括約肌抑制和受體改變，導致逆行射精[4]。對于女性癲癇患者，丙戊酸鈉可引起5-羥色胺傳遞增加[31]、GABA傳遞增強以及N-甲基-D-天冬氨酸受體阻滯，導致促性腺激素分泌改變[15]。丙戊酸鈉還可能通過影響女性機體酶系統，提升機體類固醇激素分解代謝，使得機體雌二醇水平下降，引發PCOS[32]、血清睪酮濃度高（高雄激素血癥）和月經紊亂。
卡馬西平對于男性癲癇患者生殖功能的影響也包括了幾點：① 使睪酮水平下降，精子數量下降，畸形精子增多[33]；② 降低生長激素肽的濃度，生長激素肽存在劑量依賴性的抑制睪丸睪酮分泌，調節體內間質細胞增殖，并調節睪丸生理功能，如類固醇生成、間質細胞增殖和腎小管功能[33]。對于女性癲癇患者則是包括：① 作用于間質細胞，誘導細胞色素P450-單加氧酶系統的抑制劑[34]，以及影響膽固醇合成孕烯醇酮的遠端步驟來改變類固醇的產生[35]，會降低生物活性的類固醇水平，例如11-KT會減少[35]，導致胎兒畸形；②卡馬西平在胎兒體內可以生成有較強活性的環氧化合物的物質對胚胎發育造成不利影響[34]；③ 體內雌二醇濃度顯著降低[36]。
苯妥英鈉對于男性癲癇患者生殖功能的影響主要包括以下幾點：① 降低FSH水平，影響生精上皮，從而使精子數量減少，精液體積和活力降低[37]；② 通過降低T3水平，患者體內的FSH和LH水平也受影響，青年期受影響會導致睪丸體積縮小和精子生成減少，在新生兒期的T3下降會導致不成熟間質細胞數量增加，支持細胞成熟延遲。前向運動精子減少，正常形態精子率降低[37]。對于女性癲癇患者，苯妥英鈉也可以造成以下幾點影響：① 干擾葉酸代謝，從而能致使胎兒出生帶有唇鄂裂等畸形[38]；② 升高皮質醇和兒茶酚胺濃度，導致繼發缺氧，最終出現胎兒的畸形[39]；③ 干擾類固醇代謝，導致6β-羥基皮質醇代謝增加，減少17-類固醇的代謝[38]；④ 較大劑量的苯妥英鈉可以通過阻斷大腦視前內側區的通路來促使排卵激素釋放[40]；⑤ 抑制促性腺激素，抑制第一次排卵，也削弱了雌激素對子宮增殖的促進作用[41]；⑥ 升高血漿性激素結合球蛋白水平[37]。降低T3的水平，會影響性激素分泌水平及性腺功能，進而造成月經紊亂、卵巢功能減退、排卵異常、不孕，死胎幾率增加等[37]。
3 癲癇共患病引起患者生殖內分泌功能障礙
癲癇患者比普通人群有更高的共患病率，由于共患病是造成患者生活質量下降的重要因素而引起廣泛關注。癲癇共患病中焦慮、抑郁、高血壓、偏頭痛、糖尿病患病率較高[51], 且上述疾病本身和治療疾病的藥物都對癲癇患者生殖內分泌功能造成不良影響[21, 52]。癲癇可引發抑郁和焦慮等負面情緒，精神疾病患者發病期間由于緊張、狂躁、焦慮、抑郁等情緒處于應激狀態，可出現功能性下丘腦抑制性腺激素分泌，從而引發閉經和性欲降低[53]，抗精神病藥通過作用于下丘腦-結節漏斗系統多巴胺D2受體，使催乳素脫抑制過量釋放，引起女性癲癇患者出現高泌乳素血癥，催乳素濃度與月經異常風險之間存在趨勢相關性[54]。神經系統疾病共患病中偏頭痛尤其突出，因為癲癇導致的皮質過度興奮性可能引發偏頭痛[55]。癲癇共患病的軀體疾病中，高血壓患病率高達12%[30]。除此之外，癲癇患者患糖尿病概率比健康人群更高[56]，可能與兩種疾病患者都存在抗谷氨酸脫羧酶抗體有關。本文查閱了從2002年至今關于癲癇共患病對患者生殖內分泌功能影響的研究，最常見的研究類型為橫斷面研究，并且其基礎指標多考查睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素、催乳素、雌二醇、孕酮等，所有研究中觀察精神疾病和抗精神疾病藥物對患者生殖內分泌功能影響報道最多，不同共患病和抗共患病藥物對患者生殖內分泌功能影響總結于表3和表4。
表3
癲癇共患病及藥物導致人生殖內分泌功能障礙
表4
癲癇共患病及藥物對癲癇患者性激素指標影響情況
4 總結與展望
目前研究結果表明，癲癇與患者出現生殖內分泌功能障礙關系密切，主要原因包括癲癇導致的神經內分泌功能障礙、AEDs引起的不良反應以及由癲癇引發的共患病的不良影響，且不同因素對男性和女性癲癇患者的影響存在差異。目前關于癲癇共患病對患者生殖內分泌功能影響的研究較少，需要進一步的研究試驗，以明確不良影響和具體機制。未來在癲癇疾病的治療過程中，可以通過合理使用藥物、預防共患病等方式降低癲癇對患者生育能力的影響。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
